细胞衰老死亡和癌变张文举

细胞的衰老衰老：机体在退化时期生理功能下降和紊乱的综合表现，是不可逆的生命过程；3种类型的衰老：生理性衰老病理性衰老心理性衰老1本文档共49页；当前第1页；编辑于星期二\5点38分细胞的寿限细胞具有一定的寿命；Hayflick界限：动物体细胞在体外可传代的次数，与物种的寿命有关；细胞的分裂能力与个体的年龄有关。体外培养的胚胎成纤维细胞传代50次后开始衰退和死亡；成年组织的成纤维细胞培养15-30代便开始死亡；患早老症的儿童身上的成纤维细胞只能传代2-10次年轻衰老2本文档共49页；当前第2页；编辑于星期二\5点38分不同细胞的寿限3本文档共49页；当前第3页；编辑于星期二\5点38分细胞衰老的特征细胞内水分减少色素沉积细胞质膜变化，流动性降低线粒体变化，数量减少，DNA突变细胞核变化，核膜内折，端粒缩短细胞骨架变化，结构和成分发生变化蛋白质合成的变化，速率、准确性降低一些特异性蛋白合成加速，包括一些胞外基质蛋白4本文档共49页；当前第4页；编辑于星期二\5点38分细胞衰老的理论总体来说分为两大类基因程序衰老理论衰老的基因程序理论端粒假说线粒体损伤论损伤积累衰老理论衰老的损伤积累理论衰老的自由基理论5本文档共49页；当前第5页；编辑于星期二\5点38分衰老的基因程序理论认为衰老是遗传上的程序性过程；受特定的基因控制证据支持：Hayflick界限实验大马哈鱼的生命周期人类的早老症，少数基因影响和控制整个衰老的过程6本文档共49页；当前第6页；编辑于星期二\5点38分“不老女婴”基因变异导致身体关闭成长功能，美国马里兰州有一个永不长大的“不老女婴”——布鲁克·格林伯格，2013年10月辞世，享年20岁。她的外表看起来像是一名1岁大女婴，她身高只有76厘米，体重不到10公斤。7本文档共49页；当前第7页；编辑于星期二\5点38分损伤积累理论修复和维持总是少于无限存活的需求而出现损伤积累；细胞成分的磨损和撕裂、或者合成错误的方式出现错误成灾理论细胞里的功能性大分子在合成过程中会有某种原因出现差错，当变异的大分子积累到一定程度时，出现“错误成灾”，引起机体的衰老。8本文档共49页；当前第8页；编辑于星期二\5点38分细胞衰老的端粒假说染色体端粒由250-1500个高度保守的TTAGGG重复序列组成，由端粒酶合成；端粒有逐年缩短的迹象成纤维细胞每年缩短14-18bp外周血淋巴细胞每年33bpDNA每复制一次，端粒就缩短一段肿瘤细胞的端粒较长且稳定细胞衰老端粒假说：由于端粒的缩短，染色体两端的基因有可能缺失，造成染色体畸变；缩短到一定程度时，诱发Hayflick界限，细胞不再分裂；少数细胞由于端粒酶被激活，端粒获得修复，成为“永生化”细胞9本文档共49页；当前第9页；编辑于星期二\5点38分自由基理论自由基在机体代谢的过程中产生的，一类高度活化的分子，对细胞和组织有害；活性强的：氧自由基.O2超氧自由基.OH羟自由基H2O210本文档共49页；当前第10页；编辑于星期二\5点38分自由基对生物大分子的损伤通过掠夺式的反应伤害生物大分子与核酸分子中的碱基发生加成反应；加成到膜脂中，引起脂质过氧化，并产生新的自由基损伤线粒体，致能量代谢障碍；微粒体损伤，抑制蛋白质合成；溶酶体损伤，膜透性改变，机体损伤更大攻击肽链上的脯氨酸残基氧化损伤细胞骨架蛋白11本文档共49页；当前第11页；编辑于星期二\5点38分衰老的自由基学说1955年，美国科学家Harman提出；实验：改变小鼠的饲料成分减少可以提高自由基水平的化合物，如Cu离子、不饱和键的化合物；加入抗氧化剂，2-巯基乙胺，α-生育酚（维生素E）结果：添加抗氧化剂可以提高小鼠、大鼠、果蝇、线虫的寿命12本文档共49页；当前第12页；编辑于星期二\5点38分自由基学说的核心内容衰老由自由基对细胞成分的有害进攻导致；起作用的主要是氧自由基；维持体内适当水平的抗氧化剂和自由基清除剂水平可以延长寿命和推迟衰老13本文档共49页；当前第13页；编辑于星期二\5点38分自由基清除系统酶促反应谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）超氧化物歧化酶（SOD）过氧化物酶（PXP）过氧化氢酶（CAT）非酶促反应，抗氧化剂谷胱甘肽，维生素C，β-胡萝卜素，维生素E，半胱氨酸，硒化物，巯基乙醇14本文档共49页；当前第14页；编辑于星期二\5点38分细胞死亡细胞生命现象不可逆的停止坏死由外部的化学、物理或生物因素的侵袭而造成的细胞崩溃裂解；程序性死亡细胞在一定的生理或病理条件下按照自身的程序结束其生存。多细胞生物个体死亡时，并非机体的所有细胞立即停止生命活动，不能简单以心脏停止跳动为标准，而应以脑神经是否死亡来判断。15本文档共49页；当前第15页；编辑于星期二\5点38分多细胞有机体中细胞数量质量的控制多细胞通过信号调节细胞的数量和质量；信号控制细胞的数量成视网膜细胞瘤蛋白（RBprotein）生长因子控制细胞的增值16本文档共49页；当前第16页；编辑于星期二\5点38分CDK抑制蛋白控制细胞增殖的质量细胞DNA容易受各种理化因素的影响造成损伤，细胞如何检测这些损伤？如果DNA复制过程中发生损伤，细胞周期就会被阻止在S期CDK抑制蛋白抑制CDK的装配或者活性如p53在DNA损伤时被诱导，进一步激活CDK抑制蛋白p21的转录和表达，抑制S期的CDK复合物17本文档共49页；当前第17页；编辑于星期二\5点38分程序性细胞死亡及其特性程序性细胞死亡（PCD）也叫细胞凋亡（apoptosis）由基因控制的细胞自主的有序性死亡，涉及一系列基因的激活表达及调控凋亡的细胞散在正常组织细胞中，不引发炎症反应，不遗留疤痕，死亡细胞的碎片被巨噬细胞清除；18本文档共49页；当前第18页；编辑于星期二\5点38分细胞坏死与细胞凋亡在形态学、生化代谢、分子机制、结局及意义上有根本的区别坏死：被动完全裂解，引发炎症反应凋亡：主动在基因的控制下不完全裂解19本文档共49页；当前第19页；编辑于星期二\5点38分PCD细胞的特征特征细胞变圆，染色质凝聚、分块，胞质皱缩核DNA在核小体连接处断裂成核小体片段（200bp的倍数）——DNAladder20本文档共49页；当前第20页；编辑于星期二\5点38分坏死与凋亡的区别21本文档共49页；当前第21页；编辑于星期二\5点38分程序性细胞死亡的机理PCD是基因调控的结果研究模型：秀丽新小杆线虫（2002NobelPrize）细胞数目固定，胚胎发育期间，1090个体细胞，在发育过程中有131个细胞凋亡，成熟的线虫有959个体细胞核约1000-2000个性细胞；线虫的成虫分雌雄同体和雄性两种性别身体透明，6对染色体，约3000个基因Sulston绘制线虫细胞凋亡图谱22本文档共49页；当前第22页；编辑于星期二\5点38分调控PCD的基因15个基因，作用分为四组第一组：决定死亡的基因ces-1,ces-2第二组：执行死亡的基因ced-3,4,9、egl-1Ced-3,4的突变体中，本该凋亡的131个细胞均存活Ced-9可抵消ced3,4的作用，为“存活因子”关键的死亡杀手是ced3，与半胱氨酸蛋白酶家族同源第三组：死亡细胞被吞噬相关基因ced-1,2,5,6,7,10,11第四组：死亡细胞在吞噬体中被降解的基因nuc-1,与DNA裂解有关23本文档共49页；当前第23页；编辑于星期二\5点38分动物细胞中酶解级联系统介导PCD所有的动物细胞具有一套类似的程序调控细胞的凋亡；一个自杀型蛋白酶家族的介导，在刺激信号作用下通过自我切割而激活，激活的酶又可激活家族中其他的成员，引起蛋白质酶解的级联反应；靶蛋白包括一些与凋亡相关的关键蛋白，如核纤层蛋白24本文档共49页；当前第24页；编辑于星期二\5点38分天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶Caspase家族成员较多，每一组对应于不同的激活信号，人类中10种caspaseCaspase3,6,7,8在FAS/TNF介导的凋亡中起作用；Caspase9,3参与线粒体Apaf-I，细胞色素c介导的凋亡中起作用Caspase富含半胱氨酸，在靶蛋白的特异性天冬氨酸残基部位进行切割；在细胞中，非活性的caspase以酶原存在，在信号刺激下将多余肽链切除，转变成活性caspase25本文档共49页；当前第25页；编辑于星期二\5点38分Caspase的靶蛋白被caspase切割的靶标蛋白激酶与细胞黏着相关核纤层蛋白核被摸浓缩细胞结构蛋白细胞结构改变与DNA修复相关的酶类DNA合成错误，致凋亡Caspase激活的DNase抑制蛋白激活DNAase26本文档共49页；当前第26页；编辑于星期二\5点38分细胞外信号对凋亡的激发自杀死亡途径的信号来自于相邻细胞“死亡因子”——死亡的正控制“存活因子”——一些生长因子典型的死亡因子——TNF（肿瘤坏死因子）死亡受体：TNFR1，与TNF结合后，招募了许多胞质蛋白，FADD、TRADD，caspase-8前体等，最终激活caspase-827本文档共49页；当前第27页；编辑于星期二\5点38分细胞内信号对凋亡的激发引发凋亡的细胞内源信号DNA损伤，胞质Ca2+浓度过高，极度氧胁迫（产生大量自由基）一些死亡正控制信号细胞色素c，凋亡蛋白酶激活因子Apaf负控制信号BCL-2等线粒体诱导的凋亡途径细胞色素c的泄漏28本文档共49页；当前第28页；编辑于星期二\5点38分细胞程序性死亡的意义通过对细胞死亡的正负调控维持机体的细胞总数形态建成29本文档共49页；当前第29页；编辑于星期二\5点38分癌症机体的组织和生长需要维持一定的秩序，每个细胞都必须规范其行为，其分裂或是停止分裂必须受到精确的调控；一个以自我为中心的细胞不受控制地增值且可以存活，将对机体造成巨大的伤害；30本文档共49页；当前第30页；编辑于星期二\5点38分癌的类群癌组织的外表面和内表面生长的癌，肺癌等瘤源于中胚层的支持结构的癌，如骨，肌肉组织等淋巴瘤和白血病由淋巴和血液产生的癌，白血病是指癌细胞进入血液31本文档共49页；当前第31页；编辑于星期二\5点38分32本文档共49页；当前第32页；编辑于星期二\5点38分癌细胞的

可遗传的特性无视正常的约束机制进行增值；只具有该特征的细胞称为良性的肿瘤侵入其他细胞的领地同时具有两种特征才被称为恶性肿瘤33本文档共49页；当前第33页；编辑于星期二\5点38分如何预防癌症？首先需要知道癌症是如何发生的流行病学研究表明，环境因素与大多数癌症的发生有关；例如，癌症的发生更多是由于其居住地，而不是出生地；吸烟与癌症的关系，如果停止吸烟，大约能减少30%的癌症患者的死亡但是总体来说，不能认为环境因素是癌症发生的根本原因；甚至说，无论我们多么采用多么健康的生活方式，我们也不能永远地根除它！（癌症的根本原因在于基因突变，而基因突变是有一定的概率的）34本文档共49页；当前第34页；编辑于星期二\5点38分癌的起因：物理化学致癌物引发癌的因素：化学因素——各种致癌物辐射——紫外光等病毒——病毒癌基因遗传——遗传癌基因35本文档共49页；当前第35页；编辑于星期二\5点38分化学致癌物苯并芘亚硝酸钠36本文档共49页；当前第36页；编辑于星期二\5点38分辐射诱发癌X射线、阳光、放射性元素等的辐射与诱导DNA突变有关运用X射线进行治疗要权衡利弊37本文档共49页；当前第37页；编辑于星期二\5点38分癌症是一种基因性疾病本质上说，癌症是一种基因性疾病；成熟个体体内的细胞发生突变是发生癌症的前提；DNA复制时有1/109-1010的概率发生错误；人的一生中，大约会进行1016次分裂，因此，每个基因有可能在107-108的细胞分裂中发生突变；因此，我们的问题似乎应该是：癌症为什么发生的这么少，而不是它为什么会发生38本文档共49页；当前第38页；编辑于星期二\5点38分癌症通过突变的积累进行发展正常的细胞转变为癌细胞需要经历不止一次的突变；肯定不止2-3次这些突变序贯发生，而且往往要持续很多年；癌症通常是一种老年性的疾病突变的很多且基因变得不稳定，突变干涉了基因组的精确复制和维持，这种不稳定进一步加剧了染色体的异常39本文档共49页；当前第39页；编辑于星期二\5点38分肿瘤抑制基因、癌基因、原癌基因肿瘤抑制基因细胞的制动器，编码的蛋白质抑制细胞生长并阻止细胞癌变原癌基因细胞的正常基因，正常时参与细胞的生长与增值的调节，突变后变成促癌癌基因40本文档共49页；当前第40页；编辑于星期二\5点38分癌细胞的进化自然选择会偏爱那些携带增强细胞增值能力和生存能力的细胞，而无视其对周围细胞的影响肥胖和癌症的关系引起癌症的突变会赋予突变细胞以竞争优势癌细胞的进化过程一个癌细胞形成的克隆41本文档共49页；当前第41页；编辑于星期二\5点38分逐步进化导致了结肠癌的产生正常上皮上皮细胞过量增值肿瘤抑制基因APC丢失小肿瘤癌基因Ras激活另一个肿瘤抑制基因丢失大肿瘤第三个肿瘤抑制p53基因丢失肿瘤具有侵袭性突变迅速积累肿瘤转移42本文档共49页；当前第42页；编辑于星期二\5点38分癌细胞的基本特征失去生长的接触抑制正常细胞体外培养时，细胞达到相互接触时停止分裂，与生长因子耗尽有关；癌细胞对密度依赖性失去敏感性，会堆积生长自分泌激活正常细胞分裂需要生长因子控制癌细胞自身可以分泌生长因子促进自身分裂细胞死亡特征改变失去程序性死亡机制失去了间隙连接正常细胞通过间隙连接与周围细胞保持偶联，癌细胞丧失这种偶联关系，失去协调性染色体异常染色体非整倍性细胞骨架的变化变化很大，骨架少且杂乱无章细胞表面蛋白减少，黏性降低失去粘着性，可以转移43本文档共49页；当前第43页；编辑于星期二\5点38分癌症的治疗恶性肿瘤被检查出来之前通常已有1cm直径，且往往开始转移；外科手术切除是第一选择；放疗/化疗对癌细胞往往更有效癌细胞对放化疗往往较敏感，而对正常细胞损伤较小；“使得癌细胞变得危险的特性也使它变得更脆弱”44本文档共49页；当前第44页；编辑于星期二\5点38分靶向治疗，如针