六、肠道药物代谢

六、肠道药物代谢228June2023第六章.肠道药物代谢

328June2023近年来，研究小肠黏膜功能及小肠对口服药物生物利用度的影响已经成为临床和药学的热点。口服药物经胃肠道吸收，必须通过小肠壁才能进入全身体循环，从而发挥药理作用。小肠不仅仅是口服药物吸收的主要部位，同时也是进行药物一相和二相代谢的重要场所。在导致口服药物生物利用度个体差异的诸多因素中，小肠的药物代谢功能起着不可忽视的作用。428June2023对于大多数口服给药制剂，肠道吸收和代谢的主要部位是在近端小肠。近端小肠具有较大的表面积，并含有大量的转运蛋白及和药物代谢相关的代谢酶。有学者建议将转运蛋白与药物的相互作用，称为药物的“第三相代谢”。528June2023能引起药物口服生物利用度降低的因素：药物的理化性质给药剂量、肠道的生理功能、肠道内容物、药物相互作用、疾病进程肝和小肠引起的“首过效应”所有这些因素都在一定程度上影响药物的临床疗效。628June2023小肠药物代谢小肠是消化道中最长的一段，上端起自从幽门，下端经回盲瓣与大肠相接，分为十二指肠，空肠和回肠，成人全长约5～7m。小肠的管壁由内向外分为4层：黏膜、黏膜下层、肌层和浆膜728June2023小肠解剖结构828June2023（一）小肠黏膜

食物的消化和吸收主要发生在小肠的黏膜层，黏膜形成许多环形皱襞（kerch-ring）和大量的绒毛(villi)。绒毛被以单层柱状上皮细胞(epitheliumcell)，其中大多数为吸收细胞(enterocyte)，每个吸收细胞又含有约3000个小突起，称为微绒毛(microvilli)928June2023绒毛内含有丰富的血管、毛细血管和乳糜淋巴管，是物质吸收和粘液分泌的主要部位。黏膜层的特殊结构增大了小肠黏膜的总面积，使吸收效率达到最大化。1028June2023人体小肠绒毛结构1128June2023胃十二指肠空肠回肠结肠1228June20231328June2023二、口服药物吸收口服给药是临床上最常用的给药方法之一，它简便易行，痛苦小，安全性高，在各种疾病的治疗中广泛应用。1428June2023影响口服药物吸收的因素处方配制、药物的稳定性和溶解性、消化道内容物、肠道滞留时间、小肠被动扩散速率、小肠代谢、转运蛋白。1528June2023口服药物药物吸收始于口腔和胃，但大部分由小肠吸收，吸收的最佳位置在近端小肠的小肠绒毛部位。小肠中药物可以通过跨细胞转运(transcellulartransport)或细胞间转运(intercellulartransport)等方式吸收进入细胞，或几种方式同时发生。1628June2023药物进入细胞的方式：（1）细胞间转运，（2）跨细胞转运，（3）胞饮作用，（4）载体介导的转运1728June2023肠中代谢的药物及其代谢酶底物代谢酶乙酰羟基洋地黄毒甙，普鲁卡因脱羟酶阿司匹林，氯贝丁酯，匹氨西林酯酶乙醇醇脱氢酶氨基水杨酸，5一氨基水杨酸，异烟肼，磺胺类药乙酰化酶地昔帕明N-脱甲基酶炔雌醇CYP450，硫酸转移酶氟西泮，非那西丁CYP450异丙肾上腺素，扑热息痛硫酸转移酶吗啡，睾丸素葡萄糖醛酸转移酶奥索地平，环孢霉素CYP3A41828June2023肠道代谢的特点：(1)肠黏膜药物代谢大多具有解毒性质(2)药物的肠代谢常常引起“首过效应”导致药物的生物利用度降低。(3)肠黏膜药物代谢酶具有饱和性和可诱导性。许多肝药酶诱导剂也可诱导肠黏膜中相应酶的活性。1928June2023肝脏及小肠中细胞色素P450酶含量的大体比例肝脏中CYP450含量小肠中CYP450含量CYP3A40%CYP3A82%CYP2C25%CYP2C914%CYP2D62%CYP2C192%CYP2A66%CYP2D60.7%CYP2B6<1%CYP2J21.4%CYP2E19%CYP1A218%2028June2023影响小肠药物代谢的因素（一）、小肠吸收的效率和程度小肠和肝脏的血管是相互连通的，动脉血通过肠系膜动脉进入小肠，然后由门静脉流出，其中75%的血液进入肝脏小肠的代谢作用和程度直接影响肝脏的首过代谢药物吸收的位置和形式会影响其首过代谢的程度在小肠和大肠被吸收的药物会进入门静脉在远端直肠吸收的药物能绕过门静脉，直接进入体循环2128June2023影响小肠药物吸收的因素药物学因素生理学因素药物理化性质肠道排空率药物稳定性膜通透性剂型：快速或持续释放肠道pH复方制剂肠蠕动能力肠道血流量肠道“首过效应”肠内容物2228June20232328June2023（二）、转运蛋白小肠黏膜中含有两类转运蛋白：内排转运蛋白（转运方向由肠腔侧到基膜侧）和外排蛋白（转运方向从基膜侧到肠腔侧某些药物进入细胞后会被某些特定转运蛋白外排到肠腔，然后又被吸收到小肠上皮细胞中。这种“吸收－外排－再吸收”的循环导致药物与小肠粘膜上的药物代谢酶接触的频率和时间增多，从而引起药物代谢量增加。2428June2023小肠上皮细胞中的和药物转运相关的转运蛋白

2528June2023外排作用小肠黏膜中所含的多种药物外排蛋白，如P-gp、MRPs、BCRP等等，对小肠中药物的代谢起很大作用。一些药物如速眠安和环孢菌素，虽然在肠道完全吸收，但它们的生物利用度仍很低，主要原因是它们是P-gp的良好底物，吸收进入细胞的药物在P-gp的作用下，形成吸收－排出循环，从而增加了代谢酶对药物进行代谢的几率和作用时间，导致代谢增加，生物利用度降低。中性的黄酮化合物儿茶酮同时为MRP1和MRP2的底物，从而导致其口服生物利用度较差。2628June2023（三）、给药形式和给药剂量

小肠中药物吸收的非线性药代动力学行为可以用饱和生理学机制来描述，包括小肠上皮细胞的主动转运，肠腔外排和小肠代谢。不同的给药形式或给药剂量，将会导致药物口服生物利用度差异性。2728June2023

一天服用４次β-受体阻断剂普萘洛尔，其生物利用度要比一天服用2次的生物利用度低31.4%（4次和2次给药的药物总量一样）？普萘洛尔缓释制剂的生物利用度要低于快速释放制剂的生物利用度：由于缓释制剂释放出来的普萘洛尔量不能饱和小肠代谢酶导致药物代谢量增加。2828June2023（四）、小肠血流量血液从小肠经门静脉流入肝脏的速度约为500ml/min，小肠组织中的血流速度影响着药物在小肠的清除效率。人体摄入食物能引起小肠血流量改变。进餐后的小肠血流量可以增加30％到130％。2928June2023一些“首过效应”较大的药物饭后服用会提高生物利用度，如普萘洛尔和美托洛尔饭后服用，其生物利用度可增加40～50％。剧烈运动可降低小肠的血流量。一项人体实验表明，健康志愿者口服米达唑仑后，运动可影响米达唑仑的吸收速度，但对吸收程度无影响。运动组和非运动组相比，Cmax从112ng/ml降到76ng/ml，Tmax从73min增加到123min，而AUC并未有显著改变。3028June2023影响小肠代谢的因素和相关临床结果影响因素临床结果代谢途径遗传因素药物相互作用:治疗指数药物相互作用酶抑制生物利用度食物间相互作用酶诱导给药途径年龄和疾病情况代谢变化3128June2023CYP3A4和P-gp的共同底物种类药物钙通道阻断剂维拉帕米，地尔硫卓，米贝地尔其他心血管类药物奎尼丁，卡维地洛免疫抑制剂环孢素，他克莫，抗癌药多西他赛，依托泊苷，紫杉醇，替尼泊甙，长春碱，长春新碱皮质类固醇类药物地塞米松，甲基强的松龙他汀类调脂药阿伐他汀，洛伐他汀HIV蛋白酶抑制剂茚地那韦，沙奎那韦，利托那韦，安泼那韦其他药物利福平，阿米替林，伊曲康唑，特菲那定，吗啡，红霉素

3228June2023遗传多态性BCRP野生型和突变体有不同的底物谱3328June2023转运蛋白

3428June2023P-gp二级结构3528June2023P-gp作为膜上的一种转运蛋白，其作用具有饱和性和较广的底物谱。如在肠道内药物浓度较低时，P-gp可将药物从上皮细胞转运到肠腔内若肠道内药物浓度较高时，这种分泌就被饱和，表面上增加了这种药物的生物利用度。较广的底物谱表现在P-gp可以转运许多结构和功能均不相同的药物,这些药物结构各不相同，有的具有芳香杂环，有的具有带正电荷的氮残基，但大多是疏水化合物。3628June2023部分P-gp底物和抑制剂

底物抑制剂诱导剂抗癌药物、免疫抑制剂、降脂药、类固醇、HIV抑制剂、免疫抑制剂、抗真菌药、拓扑异构酶利福平地塞米松心脏药物、抗腹泻药、抗痛风药LY335979利托那韦抗蠕虫药、抗结核药、抗生素钙通道拮抗剂金丝桃提取物荧光染料（罗丹明123，H33342）黄体酮拮抗剂安泼那韦3728June2023P-gp药物外排机制三种假设模型:（1）

药物进入细胞后，与P-gp结合，ATP水解提供能量，将药物泵出细胞外；（2）“疏水真空泵”；（3）

药物进入细胞内先被P-gp泵入胞质内膜腔，再排到细胞外。

3828June2023P-gp抑制剂抑制剂类型化合物结构式作用特点第一代维拉帕米该类外排泵抑制剂与膜糖蛋白结合的特异性、亲和性不高,在临床上有各自的适应症且抑制剂量较高,不良反应明显,从而限制了其在临床上的应用。环孢素A利血平它莫昔芬托瑞米芬3928June2023第二代PSC833第二代抑制剂虽然有更好的药理活性,但仍然有很大的缺陷。如某些第二代P-gp抑制剂,包括PSC833和VX-710,同时还是细胞色素氧化酶P4503A4的底物,因此能够抑制该酶的活性,导致经该酶代谢的细胞毒药物的体内代谢和消除受到抑制,使用药者体内细胞毒药物浓度升高而产生严重的毒性反应。由于这些药物间的相互作用极其复杂,在临床上难以确定安全有效的给药剂量,限制了第二代抑制剂在肿瘤多药耐药性治疗中的应用VX-710MS-209GF-1209184028June2023第三代LY335979该类抑制剂具有较高的抑制活性和选择性，克服了第二代抑制剂与药物代谢酶相互作用的缺点，不影响药物的动力学性质，临床应用前景广泛。XR9576OC144-0934128June2023多药耐药相关蛋白1（MRP1,ABCC1）

MRP1转运多种化疗药物同时，有其重要的生理作用。MRP1转运多种有机阴离子，能转运葡萄糖醛酸苷结合物、硫酸酯结合物、甾体类激素、胆盐、谷胱甘肽氧化物、半胱氨酸白三烯、活化的黄曲霉素等4228June2023一些常见的MRP1底物

分类药物鬼臼乙叉苷类依托泊苷替尼泊苷长春花属生物碱长春新碱长春碱蒽环类抗生素阿霉素柔红霉素伊达比星喜树碱类抗生素拓扑替康SN－38重金属制剂砷剂三价锑剂4328June2023MPR1转运的一些毒性化合物4428June2023乳腺癌耐药蛋白（breastcancerresistanceprotein,BCRP/ABCG2）BCRP二级结构4528June2023BCRP抑制剂化合物结构式起效浓度备注利血平5μM同时抑制P-gpGF1209180.05μM同时抑制P-gpFTC1-5μM低P-gp及MRP1抑制活性Ko1340.1μM低P-gp及MRP1抑制活性4628June2023P-gp和CYP3A4在小肠药物吸收过程中的相互作用4728June2023转运蛋白在血脑屏障中的作用血脑屏障位于血液和脑组织之间，主要由脑微毛细管内皮细胞构成，通过紧密连接形成亲脂性的生理屏障，阻止药物分子以被动扩散的形式进入脑部。通常随着脂溶性的增加，药物在细胞膜上的通透性也增加。4828June2023许多亲脂性很强的药物，如环孢菌素、阿霉素、替尼泊苷、长春新碱和长春花碱等却不能通过血脑屏障。除了受血浆蛋白结合率、分子量等因素影响外，主要是由血脑屏障上的药物外排“泵”引起。4928June2023血－脑及血－脑脊液屏障上的转运蛋白

5028June2023P-gp调节药物在脑部的通透药物脑部药物浓度mdr1a(-/-):mdr1a(+/+)药物用途安泼那韦27HIV蛋白酶抑制剂阿西马朵林11止痛剂阿扎司琼7止吐药卡瑞斯汀8抗组胺药环孢霉素17免疫抑制剂地塞米松3糖皮质激素地高辛35强心药阿霉素3抗肿瘤药依巴斯汀7抗组胺药格雷沙星3抗菌素印地那韦11HIV蛋白酶抑制剂依维菌素87抗生素类药洛哌丁胺14止泻药吗啡2镇痛药那非那韦36HIV蛋白酶抑制剂奥丹西隆4止吐药紫杉醇12抗癌药奎尼丁29anti-arrythmic沙奎那韦7HIV蛋白酶抑制剂tacroliums33免疫抑制剂维拉帕米10免疫抑制剂长春花碱22抗癌药5128June2023抑制转运蛋白导致药物间相互作用药物抑制剂检测内容作用的转运蛋白地高辛奎尼丁，维拉帕米，伊曲康唑血浆药物浓度，肾脏清除P-gp，OAT非所非那定酮康唑，红霉素血浆药物浓度P-gp，OAT他林洛尔维拉帕米血浆药物浓度或，肠分泌