双膦酸药物治疗选择

关于双膦酸药物治疗选择第1页，讲稿共35页，2023年5月2日，星期三Page

2内容

双膦酸药物作用机制循证医学1.HORIZON研究—唑来膦酸与安慰剂对比

循证医学2.唑来膦酸与利塞膦酸比较循证医学3.唑来膦酸与阿仑膦酸对比1234第2页，讲稿共35页，2023年5月2日，星期三双膦酸药物作用机制通过抑制破骨细胞抑制骨吸收双膦酸药物与骨矿盐羟基磷灰石(Ca2+)有高亲和力双膦酸药物与骨表面羟基磷灰石长期结合，仅在破骨细胞进行骨吸收时，从骨表面被移除。第3页，讲稿共35页，2023年5月2日，星期三

双膦酸类药物的功能基团R1=–OH,R2=–CH2 利塞膦酸膦酸基团是药物与骨组织羟基膦灰石结合的关键部位，决定药物的生化特性R1=–OH,R2=–(CH2)2NH2

帕米膦酸R1=–OH,R2=–(CH2)3NH2

阿伦膦酸NR1=–OH,R2=–CH2 唑来膦酸NNR2R1COOHOHOHOHOPPR2

基团决定的是药物抗骨吸收能力，以及与羟基磷灰石的结合力当R1基团是羟基时，可以增加药物与骨的结合力第4页，讲稿共35页，2023年5月2日，星期三双膦酸药物—不同的R2

侧链结构NPOOPOHOHOHOHOHC利塞膦酸NNPOOPOHOHOHOHHOC唑来膦酸H2NPOOPOHOHOHOHOHC伊班膦酸阿伦膦酸CH3NPOOPOHOHOHOHOHC第5页，讲稿共35页，2023年5月2日，星期三甲羟戊酸牛龙牛儿醇焦磷酸酯法尼酯焦磷酸(FPP)牻牛儿基牻牛儿基焦磷酸(GGPP)HMG-CoAFPP

合成酶胆固醇他汀类药物X含氮双膦酸药物抑制FPP合酶，从而阻止小分子鸟苷三磷酸酶信号蛋白的异戊烯化，而后者对于保证细胞的功能和存活都是必需的。XSSSRasRhoRab双膦酸药物作用机制

抑制破骨细胞RogersMJ,FrithJC,LuckmanP,etal.Bone.1999;24(suppl):73S-79CoxonFP,HelfrichMH,LarijanB,etal.JBiolChem.2001;276:48213-48222.被单核细胞吸收可能会引起急性期反应第6页，讲稿共35页，2023年5月2日，星期三CourtesyofDrFraserCoxon,UniversityofAberdeen侧视俯视双膦酸药物作用机制

被破骨细胞从骨表面摄取骨表面双膦酸药物破骨细胞细胞膜和细胞器细胞骨架破骨细胞骨吸收时从骨表面摄入双膦酸药物细胞内双膦酸药物骨吸收陷凹第7页，讲稿共35页，2023年5月2日，星期三唑来膦酸是作用最强的双膦酸盐GreenJR,etal.JBoneMinerRes.1994;9:745-751.高钙血症小鼠体内相对抑制强度体外相对抑制强度，骨培养100101102103104105106100101102103唑来膦酸利塞膦酸盐伊班膦酸盐阿仑膦酸盐奥帕膦酸盐帕米膦酸Neridronate氯屈膦酸盐羟乙双膦酸盐R=0.97动物研究证实：唑来膦酸的骨吸收抑制强度是帕米膦酸盐的100-850倍第8页，讲稿共35页，2023年5月2日，星期三唑来膦酸：关键药理学特性体外研究：骨表面的强结合力最强的结合率最低的脱离率体外研究：强大的FPP合成酶

抑制作用最强的抗吸收作用最低的用药剂量一年仅需用药一次NancollasGH,etal.Bone.2006;38:617-627.DunfordJE,etal.JPharmacolExpTher.2001;296:235-242.与羟基磷灰石的结合力101243KL(L/molx106)CLOETDRISIBAALNZOLALNIBARISZOLIC50(mM)0.00.10.20.30.40.5rhFPP合成酶2第9页，讲稿共35页，2023年5月2日，星期三单次静脉注射人类的等效剂量

对于骨组织微结构具有保护作用

去卵巢大鼠治疗32周后近端胫骨干骺端Micro-CT图像

GasserJA,GreenJR.Bone.2002;30(3):41S.成人唑来膦酸5mg的等效剂量OVX

4µg/kg

20µg/kg100µg/kgSHAM第10页，讲稿共35页，2023年5月2日，星期三唑来膦酸抑制骨吸收与矿化作用

具有更高的治疗比GreenJR,etal.JBoneMinerRes.1994;9:745-751.2.Dataonfile,Novartis.体外颅骨测量：抑制重吸收vs矿化作用治疗比抑制矿化抑制骨吸收化合物400200.05阿伦膦酸IC50(μM)

2IC50(μM)1500帕米膦酸1000.215,0000.00230唑来膦酸0.4氯屈膦酸

50125利塞膦酸0.0160060.02伊班膦酸40084.0依替膦酸102.5第11页，讲稿共35页，2023年5月2日，星期三唑来膦酸在骨组织循环的可能机制高吸附力的双膦酸药物在骨组织中很少弥散，停留在骨表面附近BPBPBPBP通过循环强大的再吸附作用BP低脱离BP迅速吸收R.G.G.Russell/Bone40(2007)S21–S25注射后几个月内组织液中仍可检测到双膦酸类药物唑来膦酸与骨矿盐的强大结合力:第12页，讲稿共35页，2023年5月2日，星期三Page

13HORIZON-RecurrentFractureTrial一年一次给予唑来膦酸5mg主要终点-降低髋部脆性骨折后手术治疗患者新发骨折风险次要终点--降低临床椎体、髋部以及非椎体骨折风险

--治疗12、24个月增加非髋部骨折人群全髋、股骨颈BMD第13页，讲稿共35页，2023年5月2日，星期三HORIZON-RecurrentFractureTrial随机、双盲、安慰剂对照试验2127男性和女性,148临床研究中心,23国家治疗一年注射一次唑来膦酸或安慰剂起始负荷剂量维生素D50,000–125,000IU钙剂1000–1500mg/d;vitaminD800–1200IU/d随访四次，分别在治疗后第6,12,24,和36个月LylesKW,etal.NEnglJMed.2007.[e-publication10.1056/NEJMoa074941]第14页，讲稿共35页，2023年5月2日，星期三唑来膦酸降低3年临床骨折累积危险性达35%ZOL5mg 1065 1013 950 895 762 628 473 316 212 129安慰剂 1062 1010 947 884 742 611 443 305 190 11904812162024283236月02468101214161820累积危险性(%)风险率,0.65(95%CI,0.50–0.84)P=.0012危险人数ZOL5mg(n=1065)安慰剂(n=1062)35%绝对风险降低,5.3%LylesKW,etal.NEnglJMed.2007.[e-publication10.1056/NEJMoa074941]第15页，讲稿共35页，2023年5月2日，星期三唑来膦酸5毫克总死亡率降低达28%月024681012141618风险率,0.72(95%CI,0.56–0.93)P=.0117累积危险性(%)04812162024283236危险人数ZOL5mg 1054 1029 987 943 806 674 507 348 237 144安慰剂 1057 1028 993 945 804 681 511 364 236 149ZOL5mg(n=1065)安慰剂(n=1062)28%绝对风险降低,3.7%LylesKW,etal.NEnglJMed.2007.[e-publication10.1056/NEJMoa074941]第16页，讲稿共35页，2023年5月2日，星期三骨折延迟愈合的发生率（%）1/584/467/1768/27112/5646/19112/23118/575唑来膦酸5mg安慰剂≤2周>2-4周>4-6周>6周P值OR（95%CI）0.19(0.01,1.35)0.78(0.25,2.40)1.80(0.73,4.67)1.48(0.72,3.20)0.100.670.200.29研究结论：术后注射唑来膦酸不影响骨松骨折愈合骨折手术后滴注唑来膦酸时间

对骨折愈合无临床影响LylesKW,etal.NEnglJMed.2007.[e-publication10.1056/NEJMoa074941]第17页，讲稿共35页，2023年5月2日，星期三HORIZON-RecurrentFractureTrial

结论ZOL5mg髋部骨折手术后90天内治疗：整体临床骨折风险降低35%椎体骨折风险降低46%非椎体骨折风险降低27%死亡率降低28%没有出现下颌骨坏死、骨折愈合延迟、心血管以及肾脏毒性反应ZOL5mg是第一个证实具有降低髋部骨折后

再发骨折以及死亡率的骨质疏松治疗药物LylesKW,etal.NEnglJMed.2007.[e-publication10.1056/NEJMoa074941]第18页，讲稿共35页，2023年5月2日，星期三唑来膦酸与利塞磷酸

调节骨转换的比较研究唑来膦酸与利塞磷酸第19页，讲稿共35页，2023年5月2日，星期三唑来膦酸与利塞膦酸治疗

碱性磷酸酶正常化疗效比较天数010203040506070809010010286391182*7%

碱性磷酸酶水平正常患者百分比(%) *P<.001.唑来膦酸(n=176)利塞磷酸(n=171) ReidIR,etal.NEnglJMed.2005;353:898-908.1%*63%*76%*89%26%49%58%第20页，讲稿共35页，2023年5月2日，星期三唑来膦酸使平均血浆碱性磷酸酶

水平恢复正常* P<.001 010286391182天数0100200300400500全血碱性磷酸酶水平(U/L)*****随访时平均血浆碱性磷酸酶水平(SE)唑来膦酸(n=176)利塞膦酸(n=171)正常范围 ReidIR,etal.NEnglJMed.2005;353:898-908.* P<.001 * P<.001 * P<.001 * P<.001 第21页，讲稿共35页，2023年5月2日，星期三唑来膦酸使平均尿CTX水平恢复正常0300600900120015001800210024002700300033003600*****唑来膦酸(n=176)利塞膦酸(n=171)天数尿α-CTX(mg/mmolcreat)010286391182随访时平均尿CTX水平变化绝对值ReidIR,etal.NEnglJMed.2005;358:898-908.*P<.001.第22页，讲稿共35页，2023年5月2日，星期三唑来膦酸使平均血浆P1NP水平恢复正常0100200300400500600血浆P1NP(ng/mL)*****唑来膦酸(n=176)利塞膦酸(n=171)010286391182天数参考范围*P<.001betweengroups.ReidI,etal.PosterpresentedatECCEO6;March15-18,2006;Vienna,Austria.第23页，讲稿共35页，2023年5月2日，星期三唑来膦酸与利塞膦酸疗效比较

结论单次静脉输注15分钟唑来膦酸与利塞膦酸比较：治疗仅一个月时即产生更强的治疗反应，患者血浆碱性磷酸酶水平正常率过高碱性磷酸酶水平降低≥75%患者百分比无论患者基线状态，均维持更强疗效持久的缓解期第24页，讲稿共35页，2023年5月2日，星期三25唑来膦酸5mg和阿仑膦酸盐70mg

治疗绝经后骨质疏松症疗效对比研究入选主要标准绝经后女性年龄在45-79岁之间筛查前3个月内腰椎或股骨颈DXA扫描的T评分≤-2.0随机分配128位患者（117位完成试验，11位中止研究）唑来膦酸与阿仑膦酸盐第25页，讲稿共35页，2023年5月2日，星期三

SaagK,etal.Bone.2007;40:1238-1243.研究目的主要目的：通过比较与1周时尿液NTX基线变化的百分比，评价对骨转换的起效速度次要目的：与基线相比，评价尿液NTX、血清β-CTX和骨特异性碱性磷酸酶随时间变化的百分比评价患者对每年一次静脉输液或每周口服治疗

（第24周调查问卷）的倾向性第26页，讲稿共35页，2023年5月2日，星期三27平均尿NTX（±标准差）(nmolBCE/mmol肌酐)ZOL5mg

(n=69)ALN70mg

(n=59)*P＜0.001SaagK,etal.Bone.2007;40:1238-1243.基线和一周时的尿NTX水平46.145.815.235.501020304050基线第1周基线第1周P<.0001*第27页，讲稿共35页，2023年5月2日，星期三Page

2828*P＜0.001表示ZOL与ALN相比自基线的相对变化ALN＝阿仑膦酸盐；NTX=Ⅰ型胶原的N端肽；ZOL＝唑来膦酸SaagK,etal.Bone.2007;40:1238-1243.平均血清β-CTX随时间的变化平均血清β-CTX(±标准差)

(ng/mL)0.30.202468101214161820222426周0.00.50.40.1*‡****ZOL5mg(n=69)ALN70mg(n=59)第28页，讲稿共35页，2023年5月2日，星期三29SaagK,etal.Bone.2007;40:1238-1243.患者倾向性调查表研究结束时（此时患者仍处于盲态）向患者发放倾向性调查表要求患者针对下述4种标准选择一种治疗（每年一次静脉输注、每周口服片剂或两种均可）更方便更满意更希望长期治疗总体倾向性第29页，讲稿共35页，2023年5月2日，星期三Page

30~0.7mg52%48%通过肾脏排出1,3<0.4mg70mg/w(52x70mg=3640mg/y)阿仑膦酸钠口服:<1%

生物利用度>99%经过消化系统,而不被吸收3KhanSA,KanisJA,VasikaranSetal(1997)Eliminationandbiochemicalresponsestointravenousalendronateinpostmenopausalosteoporosis.JBoneMinerRes12:1700–1707*Invivopotency:Doseatwhicha20%BMDincreaseisobserved(Drugsubstancemicrogram/kg)12ChenT,BerensonJ,VescioRetal(2002)Pharmacokineticsandpharmacodynamicsofzoledronicacidincancerpatientswithbonemetastases.JClinPharmacol42:12281RussellRGG,WattsNB,EbetinoFHandRogersMJ(2008)Mechanismsofactionofbisphosphonates:similaritiesanddifferencesandtheirpotentialinfluenceonclinicalefficacy.OsteoporosInt19:733–7590.08*1.52*静点与口服双膦酸药物有何不同?约1:205mg/y剂量血浆骨组织61%3mg39%通过肾脏排出(24h)1,22mg唑来膦酸5mgIV:100%

生物利用度所需药物浓度*(52wx<0.4mg<21mg/y)第30页