从药物作用机制看降脂治疗吴培俊

仅供医学药学专业人士阅读双通道降脂治疗新思考

-----从药物作用机制看降脂治疗的最佳道路仅供医学药学专业人士阅读32主要内容他汀单药治疗机制以及局限性依折麦布与他汀联合治疗机制的优势1降脂治疗所面临的困境仅供医学药学专业人士阅读LDL-C是动脉粥样硬化性疾病的主要靶点CTT荟萃分析显示：LDL-C每降低1mmol/L，主要心血管事件风险降低22%进一步降低LDL-C0.51mmol/L，主要血管事件风险进一步降低15%1.CholesterolTreatmentTrialists’(CTT)Collaboration,Lancet.2010,13;376(9753):1670-81.LDL-C降低1

mmol/LLDL-C进一步降低0.51mmol/L主要心血管事件风险降低22%缺血性卒中风险降低21%主要心血管事件风险进一步降低15%仅供医学药学专业人士阅读指南对于不同的风险分层患者，

制定了相应的LDL-C目标值风险分层LDL-目标值ATPIII更新20042极高危<70mg/dL（可选目标）高危<100mg/dL中危<130mg/dL低危<160mg/dLAHA/ACC指南20063所有CHD及其他动脉粥样硬化疾病患者<70mg/dL*（合理目标）<100mg/dLESC/EAS指南20114极高危<70mg/dL高危<100mg/dL中危<115mg/dL2.NCEPATPIII.Circulation.2004;110:227-239;3.SmithSC,etal.Circulation,2006;113:2363–2372.4.EuropeanHeartJournal2011;32:1769–1818.4仅供医学药学专业人士阅读总胆固醇(mmol/L)亚太地区人群血脂水平呈升高的趋势全球男性全球女性年年总胆固醇(mmol/L)变化：每10年降低0.08mmol/L变化：每10年降低0.07mmol/L全球血脂水平呈下降趋势总胆固醇(mmol/L)东亚、东南亚及太平洋地区男性变化：每10年升高0.08mmol/L总胆固醇(mmol/L)东亚、东南亚及太平洋地区男女性变化：每10年升高0.09mmol/L年年亚太地区血脂水平呈上升趋势形势严峻仅供医学药学专业人士阅读中国成人血脂异常患病率呈上升趋势2002年(年龄≥18岁)2007-2008年(年龄≥20岁)1.中华流行病学杂志.2005;26(7):478-484.2.CirculationpublishedonlineApril9,2012.仅供医学药学专业人士阅读他汀单药治疗联合治疗“目标值越来越低”vs“血脂水平越来越高”

如何选择达标之路？仅供医学药学专业人士阅读他汀类药物的作用机制他汀类也称3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂主要通过竞争性抑制细胞内胆固醇合成早期过程中限速酶的活性，继而上调细胞表面LDL受体，加速血浆LDL的分解代谢，此外还可抑制VLDL的合成1.中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中华心血管病杂志2007;35(5):390-409.仅供医学药学专业人士阅读他汀“6规则”决定

他汀单药治疗LDL-C降幅有限mg他汀+10mg

+20mg

+40mg0进一步降低约18%的LDL-C8倍剂量8倍剂量10305080LDL-C降低(%)20407060-6%-6%-6%1.SteinE,etal.EurHeartJSuppl2001;3(supplE):E11-E16.仅供告医学查药学钉专业厕人士奖阅读要达滚到50木%的LD遵L-您C降幅及，往往习需要谱大剂屠量他挑汀VO散YA怪GE统R研究桶结果需显示芦：瑞舒便伐他荡汀阿托柏伐他添汀辛伐午他汀5m堆g10坑mg20讲mg40挡mg10战mg20朽mg40升mg80熔mg10耻mg20制mg40充mg80液mg1.始B扛ar僚te坐r学PJ漆,径et朴a祥l.码J俗L虎ip哥id棕R耀es仰2延01法0;丈51翅:1跟54寒6-睡15堆53立.仅供拌医学魔药学坝专业洒人士编阅读大剂玻量他衣汀单裳药治吊疗显野著增统加不胁良反次应1Si缸lv汗a渗M,差e锐t蹈al炕.Cl球inTh候er20贪07也;2倾9:遇25斑3-融26落0.药物相关不良事件OR95%CIZPOR和95%CI任何不良事件1.4371.329-1.5539.131<0.001任何需停用他汀的不良事件1.2821.182-1.3906.008<0.001肝功能试验异常AST/ALT≥3×ULN)4.4843.265-6.1599.268<0.001肌酸激酶≥10×ULN9.9721.276-77.9192.1920.028横纹肌溶解症1.6610.604-4.5700.9830.326总计1.4131.337-1.49312.287<0.001大剂留量治莲疗更死佳中等与剂量赴治疗本更佳0.10.51.02.05.010.00.211仅供投医学脂药学贺专业驼人士损阅读很多房诚患者跟使用音大剂抽量他下汀具法有安不全隐攀患20宏07弯《中国花成人训血脂救异常纷防治娃指南》指出毅：以下借患者栏使用牵大剂爸量他龙汀应艘注意巧可能直增加缺肌病照的危职险高龄张患者体型乡丰瘦小绸、虚冷弱多系冬统疾灰病（强如慢圈性肾崇功能牲不全盼，尤固其由肥糖尿摸病引怖起的蒙慢性深肾功永能不我全）合用稳多种垦药物围手限术期合用逮贝特吗类、避环孢昂霉素纱等药软物12仅供惧医学皮药学含专业傲人士材阅读他汀连单药组治疗等达标戚率低DY辨SI贞S研究邀结果伸显示杂：正规致他汀钥类药票物治咐疗后,仍有48岸.5药%的患骂者LD烂L-州C未达碎标1.利G打it乌t横et柴a战l.et沃a烘l.Eu耐r羽J区Ca五rd奖io残va夸sc醉P确re蜡v学Re诱ha沟b20庸12渣;1绕9(动2)结:2竭21驼-2没30友.(n纯=2诱17欠97歌)(n涝=1才75守83等)(n共=4粘52辨4)(n愤=1授05吩87健)仅供启医学怎药学腹专业担人士蚊阅读他汀波单药睛治疗划达标鹊率低第二偶次中股国临辰床血粮脂控咽制达污标率平及影障响因昏素多置中心楼协作执研究挥结果记显示东：他汀探类药正物单槽药治本疗后闷，仍持有64极%的患戚者LD凉L-杀C未达蜡标1.第二摊次中化国临侍床血廉脂控堡制状各况多吩中心帝协作染研究纤组.中华枪心血撇管病抓杂志20宴07严;3增5(脖5)地:4惹20凤-4裂27叔.仅供注医学厕药学箩专业贪人士日阅读依折苦麦布独特由作用粒机制疯，降绍低胆竞固醇挪吸收依折婚麦布先分布冻在小掩肠刷配状缘霞并在材此抑摊制胆缴固醇富吸收测（NP渐C1享L1）依折伶麦布艘抑制渐全部斩肠内英胆固枝醇吸数收的54鸦%导致:减少映肠内倘胆固响醇向锄肝脏仙输送减少咽肝脏焰胆固岁醇储紧存，首并增轻加血妨液内箭的胆付固醇卷清除不影扒响胆宋酸、TG和脂锅溶性抓维生昌素的笋吸收照片梳提供胞者Ha铲rr股y惠R.瓣D价av舌is弱,愁Ph局D.同位币素标督记的晨依折航麦布局限蜘在小访肠刷古状缘胆固冰醇肠内睁腔刷状遵缘肠上侮皮细绪胞胆固弟醇从究肠内牙腔转朱运而罢来，搏在肠编上皮精细胞座内处觉理15雕.Su炊dh元opT,选e笨t他al乎.吩Ci雁rc凑ul捆at锁io纷n啊20夏02轧;1腰06规:1总94岗3–1字94叼8.R1纤2,P1剃94阴3,红Co唱l1摸,纱La椒st奶F免iv执e断Li证ne渠.涌P1竖49效5,铺C布ol采1,杀P思ar备a1研,沉Li浅ne照10穷-1债2.糕P织19蜜46野,容Co锤l2贴,鞭La错st近P族ar优a,栽P跟14巴97勺,信Co舟l1茅,方Pa麻ra勤1,顽L谋in贴e1泄-9吊.仅供翼医学策药学侦专业亚人士腔阅读依折元麦布慨与他越汀机镇制互茧补，同时户抑制中胆固纳醇的政吸收粥与合交成1.中国袋医师只协会奴心血输管内植科医陵师分宫会.中华尼内科笔杂志.2晕01要0;类49框(6焦):蛾54厌3-艇54恋5.仅供路医学忌药学坦专业洒人士毯阅读依折依麦布纺与他得汀机伤制互劈燕补——弥补维单药姜治疗净的缺勉馅一项榜随机世、双躁盲、席安慰房诚剂对掘照交赠叉研您究结涝果显江示：他汀鸟单药径治疗潜代偿夜性增沟加胆壤固醇弓吸收阿托滥伐他足汀20阻mg感/天阿托仓伐他恐汀80涂mg/天P<丘0.刷05P<如0.世05N=构9，平限均年蚕龄55仅供萝医学旷药学关专业者人士耍阅读依折劫麦布厨与他体汀机天制互催补——弥补顿单药身治疗经的缺餐馅一项厉随机称、双稻盲、样剂量恰滴定牢的研赔究结钢果显则示：他汀煮单药香治疗牵代偿星性增尿加胆赏固醇置吸收缓，导请致阿铅托伐吸他汀尺的降薄脂优脆势随钟着时额间的洒推移仪而消梳失抑制趟胆固棒醇合亏成胆固惭醇吸北收代圆偿性惕增加胆固妹醇变己化仅供斧医学堵药学抽专业衔人士厘阅读依折掏麦布元与他财汀机笑制互免补——弥补少单药封治疗罪的缺贫馅一项苍随机洋、双联盲、形安慰杜剂对带照、2阶段居交叉老研究腿结果锋显示胁：依折艇麦布轨单药队治疗院增加烈胆固溜醇合饭成抑制暴胆固块醇吸痒收增加尾胆固殿醇合孕成安慰锻剂依折跑麦布P<馒0.砌00轮1P<钻0.低00来1安慰肥剂依折衰麦布1.Su差dh勇op扛e录t搬al伯.韵Ci圾rc恳ul活at慢io约n启20雁02统;1京06感:1近94鸽3-孕8.仅供跨医学滔药学广专业买人士针阅读依折叔麦布妈与他舟汀机白制互搅补——同时址抑制剑胆固墨醇的躺吸收喂和合涛成2项随汁机对灾照研吐究的程事后凡分析纵结果蚁显示版：依折飘麦布咱与他纲汀联究合治举疗，冰同时精抑制折胆固骂醇吸垦收与抄合成14郑.宜As卸sm引an痛n爷G,号e枕t令al狡.贷Cu垒rr恭M孔ed烘R背es技O程pi雷n.侮2烧00蜻8;径24栏(1拜):丹24兆9–史25亮9.抑制陡胆固呀醇吸询收抑制施胆固黎醇合楚成谷甾梅醇/总胆鞠固醇菜油芹甾醇/总胆赠固醇7-烯胆缝烷醇/总胆掩固醇2,拳4-脱氢藏胆固拔醇/总胆津固醇仅供色医学兰药学柜专业骗人士证阅读依折忙麦布亭与他厌汀机勒制互或补——强效熊降低LD季L-讯C2.Ca途ta经pa舅noAL象,e游tal重.C电ur鲁rMe移d忘Re框sOp成in.猫20亏06顷;街22凳(1薯0)耀:2酸04率1-连20注53费.瑞舒抛伐他够汀10凉mg(n姐=4柱75霉)依折觉麦布/辛伐痕他汀10盆mg颈/2搅0m笑g(n头=4毛76射)一项胜多中拖心、民随机纺、双替盲研匠究结梅果显掀示：依折瞒麦布困与辛浓伐他殖汀20乱mg联合沙治疗瓣，LD伙L-贿C降幅纠达52睡%仅供查医学巴药学灰专业乎人士翻阅读依折唤麦布窑与他汤汀联杯合治棒疗，不良究反应呆更少阿托舍伐他锡汀：10幼/2谢0/削40酿/8些0m谈g；依慢折麦究布+辛伐泪他汀姜：10汁/1暑0,腔1机0/方20赚,所10杯/4槽0,卵1拐0/棋80双mgAL处T：谷慈丙转例氨酶割；AS银T：谷谦草转蝴氨酶截；UL玩N：正虫常上庄限；CK：肌谦酐激肿酶8.煌Ba免ll梅an充ty稍ne错C诊M,经e搞t江al图.戚Am汁H缴ea哄rt锈J背2剪00摊5;上14隆9(得3)廉:4穗64残-4寻73肚.R8努,脏P4国71举,针Ta挖bl香e医IV喝.AL唉T≥3x仆UL蓬NAS灶T≥3x贞UL启NAL路T和/或AS赞T≥3x艺UL皮NCK演≥1寒0x复UL础NCK促≥1招0x欧UL耽N伴肌掘肉症薯状p=窝0.飞00迷2p=须0.蚀07p=玻0.否00罗6p=歌1.伞00仅供捐医学筐药学减专业喊人士搜阅读台湾己回顾性研究研究已人群研究规药物主要肚终点次要嚼终点研究亩目的观察依折肃麦布联合他汀吨类药苏物减鉴少急性乐冠脉脑综合灵征（AC倚S）患者颜心血坐管事蔽件的有效械性11贤13饥47例因AC勉S第一负次住则院患车者主要纳终点河为因AC刻S再次绩入院次要哨终点蹈为因PT域CA结合/不结陕合支殃架再约次入谅院以非及血运挠重建依折餐麦布10撑m杜g/天层或依右折麦蛋布10萝m果g产+辛伐净他汀10雄m趣g/天柄或依平折麦尺布10馆m妖g估+辛伐旅他汀20跨m皆g/天PT著CA：经令皮腔则内冠练状动患脉成捐形术Li猜n鲁CF惠,贼et纵a揉l.矿C归li客n牢Th略er宏.灵20记11杯;3滥3:玻11廉20逝-1狡13地1.仅供枯医学勇药学裕专业拆人士行阅读依折顾麦布腰联合握他汀对AC们S患者惕心血角管事过件的叠影响Li率n言CF殊,谊et危a兰l.Cl秤inTh肃er.耀20染11来;3哥3:猫11皮20疾–1焰13该1.AC屠S事件赖发生杏后随拨访期五间持续知使用仪他汀鸽药物铲治疗惩的AC猾S患者(n素=3私90其75烦)依折艘麦布享联合育他汀辫组(n=垄10爆01柿)他汀荒单药例治疗怎组(匹配)(n祸=1哥00容1)依折对麦布猪联合争他汀<3医0天(n去=3述21防)倾向松评分季匹配(沈n=大20向02捷)他汀捧单药伶治疗稳队列(n牧=3尊77滤53)1:咱1剥(倾向肝评分)仅供载医学裳药学窗专业分人士啦阅读依折艰麦布贷联合最他汀显著颂降低AC晶S患者巧再住赢院率因AC勾S再住蔑院率鲜降低41德%随访践时间浊（天毅）因AC饮S再次交入院炭的风河险因PT宰CA再住痒院率善降低38毅%随访俩时间妨（天棚）因PT排CA再次帐入院巷的风疤险Li佛n帅CF税,改et虽a撤l.Cl摊inTh意er.锐20挎11帆;3化3:饿11瓜20竭–1惕13恳1.25仅供疏医学沫药学集专业败人士遣阅读依折杏麦布波联合团他汀显著有降低AC愤S患者扇再住像院率因支汉架再送住院拖率降页低36修%随访等时间亏（天钻）因支宿架再轨次入篇院的摇风险因血轿运重搭建再拖住院欠率降德低38钓%随访熔时间桌（天绑）因血致运重维建再劣次入秤院的违风险Li股n误CF矛,裹et宪a鸽l.Cl纪inTh皂er.正20乎11欺;3设3:迅11扫20井–1军13班1.26仅供霸医学傲药学糟专业敢人士诵阅读依折缎麦布共联合瑞舒称伐他百汀的试蝴点研体究研究辣人群研究朱药物主要停终点研究每疗程研究项目的比较瑞舒港伐他舰汀联合旁或不益联合依折廊麦布对选驾择性盟血管异手术拥患者诉的临纺床疗切效26怕2例择相期血管保手术患者第一次主要脾心血掌管事盼件，狐包括剑心源辩性死乐亡、非致谊死性垄心肌打梗死兵，缺念血性动中风妈，不竟稳定突型心问绞痛随访1年依折限麦布10沈m雅g脱+瑞舒批伐他斧汀10亚m叛g/天或瑞舒拨伐他投汀10做m葱g/天Ko铲uv警el卧os士G烘N,亏e庄t毯al择J奶C狼ar浅di恢ov颗as伍c羊Ph跨ar侮ma商co耳l泰Th道er帆.扰20购13粮;1嫁8:拉5-笼12助.仅供禽医学芹药学任专业垂人士装阅读依折息麦布胁联合钩瑞舒蛮伐他电汀在择兆期血摊管手绿术患慎者中袜应用为的疗恐效随机薄分组(94搅38律)瑞舒赔伐他蒸汀10稼mg+依折袖麦布10欲mg(n=窄12较6)瑞舒片伐他叠汀10蹲mg(n捆=1败36才)2周后既行血共管手辜术，鸭并随屡访12个月Ko静uv友el屯os候G蓝N,钟e挪t框al炒J诸C逃ar喊di碍ov晴as后c齿Ph荡ar糕ma算co踏l塑Th马er玩.型20坡13抵;1蔽8:索5-约12占.28仅供煤医学帽药学饼专业坏人士晃阅读依折舅麦布凝联合奸瑞舒笼伐他交汀较单翻药治闻疗显椅著降竿低心兼血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