恶性肿瘤骨转移治疗研究新进展

关于恶性肿瘤骨转移治疗研究新进展第1页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三恶性肿瘤骨转移乳腺癌前列腺癌

肺癌多发性骨髓瘤其他恶性肿瘤（鼻咽癌、胃癌等）占80%第2页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三骨成为转移常见部位的原因红骨髓的血供丰富肿瘤细胞产生黏附分子使其与骨小梁和骨髓基质细胞相结合肿瘤细胞进一步产生血管生成因子和骨吸收因子骨是大量代谢生长因子的储库：转化生长因子、胰岛素样生长因子、血小板衍生的生长因子等，“seed-soilhypothesis”。第3页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三骨转移类型及发生率

类型 发生率多发性骨髓瘤 溶骨性

80-100% 乳腺癌 混和性

60-80%前列腺癌 成骨性

60-80%甲状腺癌 溶骨性40-60% 肺癌 溶骨性40-50% 肾癌

溶骨性20-30% 第4页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三肿瘤导致的溶骨性破坏第5页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三肿瘤导致的溶骨：骨小梁的破坏Figurefrom

LMosekilde第6页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三恶性肿瘤骨转移治疗目标缓解临床症状：骨疼痛预防骨相关事件（SRE）改善患者行为能力、提高生活质量影响或抑制肿瘤的生长，延长生存时间第7页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三骨相关事件的定义骨相关事件（skeletalrelatedevent,SRE）由于恶性肿瘤骨转移而发生的一系列骨相关事件，包括：病理性骨折；椎体骨折或压迫为减轻骨痛、预防病理性骨折和椎体压迫而进行的放疗；由于治疗骨转移而进行的骨手术高钙血症第8页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三病理性骨折第9页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三SREs的发生率第10页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三骨转移的主要治疗手段传统治疗放疗/放射性核素治疗(止痛及重要部位控制)内分泌治疗(乳癌/前列腺癌主要治疗方法之一)化疗(主要方法之一)矫形手术(治疗重要病灶)镇痛药物(三阶梯止痛，对症)单抗、生物治疗双膦酸盐抗骨破坏治疗第11页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三双膦酸盐（Bisphosphonates,BPs）是人工合成的焦磷酸盐类似物,是近30余年发展起来的一类新药，用于治疗恶性肿瘤骨转移的SREs、骨质疏松症、骨更新代谢异常加快如Paget’s病及异位钙化等。

双膦酸盐第12页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三双膦酸盐的发展史1875年工业用途为去污剂1968年第一次在医学上报导1977年第一个问世的产品依替膦酸钠（Etidronate）抗骨吸收能力最强，第一个批准在临床应用于治疗各种晚期恶性肿瘤骨转移的药物是唑来膦酸（Zoledronate）双膦酸盐国内上市时间目前代表抗骨吸收能力1第一代氯屈膦酸盐1988年固令1第二代帕米膦酸钠1996年阿可达博宁10第三代伊班膦酸盐2001年艾本1000唑来膦酸2004年2005年天晴依泰择泰2000第13页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三-双膦酸盐化学结构EtidronatTiludronatClodronatOOP-COP--(CH)2OHN2)43OOP--COP--(CH)2)3OHNH2PamidronatAlendronatOP--COP--SClHOOOOOOOP--COOP--ClClOCH(CH)CH3OOONH2OOOOOOP--COOP-CH3OHO-OOP-COOP2)2OHIbandronat-O-O(CH)-BasicchemicalstructureORRCPOHOHPOHOOHHOOP-CONaOPOHZoledronat-O-OCH2-NHOOP-CONaOPOHRisedronat-O-OCH2-NN唑来膦酸独有的双氮原子环状结构使其具备极强的生物活性第14页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三双膦酸盐作用机制抑制破骨细胞形成、移动和破骨活性，促进凋亡骨质表面释放成骨细胞和破骨细胞活动时浓度增加调节成骨细胞和破骨细胞之间的信号第15页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三BPs的体外和体内作用强度的相关性体外相对抑制强度，骨培养体内相对抑制强度，高钙血症小鼠103102101100100101102103104105106唑来膦酸利塞膦酸盐伊班膦酸盐阿仑膦酸盐奥帕膦酸盐Neridronate帕米膦酸盐氯屈膦酸盐羟乙二膦酸盐GreenJR,etal.J

BoneMinerRes.1994;9:745-751.第16页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三

不同BPs的用法药物剂量/m注射时间

Zoledronic

4mgIV15minIbandronate4mgIV2~4hPamidronate90mgIV3～6h

Clodronate300mgIV2h第17页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三不同BPs在FDA/EMEA批准的适应症FDAEMEAFDAEMEAFDAEMEAFDAEMEAFDAEMEAFDAEMEAEMEAEMEAEMEA适应症唑来膦酸帕米膦酸氯屈膦酸伊班膦酸乳腺癌前列腺癌肺癌和其他实体瘤多发性骨髓瘤唑来膦酸是被美国和欧盟同时批准适应症最多的双膦酸盐第18页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三手术化疗

内分泌治疗化疗、放疗放疗双膦酸盐是骨转移治疗的基本药物死亡确诊为恶性肿瘤出现骨转移出现骨痛化疗骨痛缓解内分泌治疗内分泌治疗骨痛再次出现双膦酸盐--长期持续使用骨痛缓解早期治疗止痛治疗放疗维持治疗第19页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三唑来膦酸治疗恶性肿瘤骨转移SREs的临床研究结果回顾第20页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三乳腺癌骨转移

（多发性骨髓瘤）第21页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三第22页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三第23页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三第24页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三第25页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三

GuidelineonBisphosphonatesinBreastCancer对有骨组织破坏的乳腺癌推荐给予双膦酸盐

没有骨转移不推荐使用双膦酸盐有或没有骨疼痛不作为开始使用双膦酸盐的依据双膦酸盐可持续用至病人一般状况恶化临床判断应考虑病人的一般状况和预计生存预防骨转移辅助治疗目前推荐临床研究大多数乳腺癌病人由于年龄或治疗，增加骨质疏松的危险，应定时判断乳腺癌病人骨质疏松的危险，提供维持骨健康的治疗第26页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三肺癌和其它实体瘤骨转移第27页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三第28页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三Zoledronate对肺癌及其它实体瘤骨转移011随机临床研究(n=773)

Zoledronate安慰剂4mg8mg/4mg1个SRE发生率38%35%44%

P值0.1270.023出现第1次SRE中位时间230天163天

P值0.023出现SRE危险率0.732

P值0.017AmJClinOncol21:3150-3157,2003第29页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三Zol治疗其它实体瘤骨转移的疗效

产生SRE的产生SRE的平均SRE多事件分析患者比例(%)中位时间(天)年发生率(%)危险比Zole4mg392361.740.693(n=257)安慰剂461552.71-(n=250)P值.1270.009.012.003*恶性肿瘤所致的高钙血症也被作为骨骼相关事件之一.第30页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三前列腺癌骨转移第31页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三第32页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三中位时间：唑来膦酸4mg＝488天安慰剂＝321天第33页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三第34页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三小结：骨转移的双膦酸盐治疗双膦酸盐是临床预防和治疗肿瘤骨转移的基本用药，可以缓解症状并提高患者生存质量双膦酸盐使患者获益主要体现在预防、延缓和减少SRE的发生唑来膦酸是目前唯一有临床证据说明对所有实体瘤骨转移SRE有效的双膦酸盐第35页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三唑来膦酸最新研究进展最新公布：延长骨转移患者的生存期研究1：骨生化标记物NTX的临床意义

Colemanetal.JClinOncol.2005;23:4925-4935.研究2：唑来膦酸延长骨转移患者生存期LiptonA,etal.(ASCO2007;Abstract#9013)前瞻性的研究简介研究3：预防肿瘤骨转移研究4：抗肿瘤作用正在进行中的临床前研究简介第36页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三研究1：骨生化标记物NTX的临床意义第37页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三来自尿样的标记物（用肌苷校正）来自血清的标记物骨重吸收骨重吸收骨形成钙(Ca/Cr)羟脯氨酸氨基末端肽(NTX/Cr)羧基末端肽(Ctx/Cr)吡啶啉(PYD/Cr)脱氧吡啶啉(DPD/Cr)氨基末端肽(S-NTX)羧基末端肽(S-Ctx)RANKL/OPG骨碱性磷酸酶(BALP)骨钙素C-端1型前胶原(PICP)N-端1型前胶原(PINP)其他潜在的标记物包括：C-端1型胶原末端肽，I型胶原螺旋肽，抗酒石酸酸性磷酸酶，骨膜素,组织蛋白L等。生化标记物能够反映骨溶解和骨生成的过程第38页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三用骨标记物水平判断骨转移患者的预后对来自三个随机临床试验，接受唑来膦酸治疗的患者（N=1462)测定骨标记物水平根据基线和当前骨标记物水平对患者进行分组NTX：低水平组：<50nmol/mmolcreatinine中等水平组：50--99nmol/mmolcreatinine高水平组：≥100nmol/mmolcreatinineColemanetal.JClinOncol.2005;23:4925-4935.第39页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三多数肿瘤骨转移病人基线NTX升高NTXlevels(nmol/mmolcreatinine):Low<50,Moderate50-99,High≥100.

NSCLC=Non-smallcelllungcancer.Colemanetal.JClinOncol.2005;23:4925-4935.第40页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三NTX水平升高意味着患者死亡风险升高Horizontallinesrepresent95%confidenceinterval.

NTXlevels(nmol/mmolcreatinine):Low<50,Moderate50-99,High≥100.SRE=Skeletal-relatedevent;ZOL=Zoledronicacid.

Colemanetal.JClinOncol.2005;23:4925-4935.P<.001forallanalysesshown1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.02.032.35AllSREs2.072.32Timeto1stSRE1.572.21Progressioninbone3.114.80Death5.91Relativeriskratio中高水平NTX（50-100）vs

低水平NTX（<50）高水平NTX（>100）

vs

低水平NTX（<50）N=1,462第41页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三研究2：唑来膦酸延长骨转移患者生存期第42页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三国际多中心临床试验中对骨标记物的评估唑来膦酸治疗骨转移的试验>3000例前列腺癌(安慰剂对照)肺癌/其它实体瘤(安慰剂对照)乳腺癌(帕米膦酸对照)常规检测骨生化标记物NTX0,1,3,6,9,12月NTX和临床预后关系的独立分析LiptonA,etal.(ASCO2007;Abstract#9013)第43页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三试验设计观察骨转移病人接受唑来膦酸治疗每3-4周1次，共24个月后NTX水平和临床终点的相关性乳腺癌激素抗拒性前列腺癌(HRPC)非小细胞肺癌和其它实体肿瘤(NSCLC/OST)只有在基线和3个月均进行了NTX的病人被纳入了分析病人根据基线NTX水平进行了分层正常(<64nmol/mmolcreatinine)升高(≥64nmol/mmolcreatinine)LiptonA,etal.(ASCO2007;Abstract#9013)第44页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三试验设计3-monthNTXEEEN升高正常组基线NTX分层ZOL4mg/3-4weeksEGroup

(≥64nmol/mmolcreatinine)NGroup

(<64nmol/mmolcreatinine)升高正常LiptonA,etal.(ASCO2007;Abstract#9013)第45页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三唑来膦酸治疗3个月内可将大多数病人的NTX水平降至正常BCNSCLCandOSTsHRPC8090706050403020100Normalized3-monthNTX(ENGroup)Elevated3-monthNTX(EEGroup)Patients,%HRPC=Hormone-refractoryprostatecancer;NSCLC=Non-smallcelllungcancer;OST=Othersolidtumors.LiptonA,etal.(ASCO2007;Abstract#9013)第46页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三0.517唑来膦酸显著降低实体瘤患者的死亡风险FirstSREBreastcancerHRPCDeathDeathFirstSRENSCLC/OSTDeathFirstSRE00.5050.4100.6150.51.01.52.00.430.614938.002048.0017.041159<.000139.28057.012Riskreduction,%

PvalueInfavorofEEGroupInfavorofENGroupLiptonA,etal.(ASCO2007;Abstract#9013)第47页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三唑来膦酸能延长NTX水平降至正常的骨转移患者生存期E-NE-E1008060402003691215182124Proportiondeceased,%patientsTimeonstudy,months(startingatmonth3)BreastCancer(n=379)LiptonA,etal.(ASCO2007;Abstract#9013)P=.001710个月以上第48页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三唑来膦酸能延长NTX水平降至正常的骨转移患者生存期Timeonstudy,months(startingatmonth3)E-NE-E10080604020031215182169Proportiondeceased,%patientsNSCLCandOSTs(n=204)LiptonA,etal.(ASCO2007;Abstract#9013)5个月以上第49页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三唑来膦酸能延长NTX水平降至正常的骨转移患者生存期E-NE-E10080604020039121518212427Proportiondeceased,%patients6Timeonstudy,months(startingatmonth3)ProstateCancer(n=314)LiptonA,etal.(ASCO2007;Abstract#9013)10个月以上第50页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三小结：唑来膦酸延长骨转移患者生存期总结果：基线高NTX的患者中，唑来膦酸4mg/3~4w可使大多数患者的NTX在3个月内降至正常81%inBCorNSCLC/OST70%inHRPC延长了在3个月内NTX降至正常的亚组患者的生存BC>10个月HRPC>10个月NSCLC>5个月讨论：前瞻性、随机临床试验以进一步证实上述回顾性研究结果第51页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三几个前瞻性的研究简介

研究3：预防肿瘤骨转移的作用

Cancertype

Study

TreatmentEnrollment

enrolled/planned乳腺癌AZURE标准治疗

±唑来膦酸3,360IntergroupS0307唑来膦酸vs.氯膦酸盐vs.伊班膦酸盐6,000planned前列腺癌ZEUS唑来膦酸

vs.阴性对照1,239/1,300肺癌2419唑来膦酸

vs.阴性对照190/446第52页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三几个前瞻性的研究简介

研究4：抗肿瘤作用唑来膦酸可能的抗肿瘤机理抑制肿瘤细胞对骨基质的侵犯和粘附诱导肿瘤细胞系凋亡(乳腺癌、骨髓瘤、前列腺癌)抑制肿瘤细胞分泌能够刺激破骨细胞生长的生长因子抑制骨源性生长因子对肿瘤细胞的作用第53页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三zoledronicacidZoledronicacidvehicleB02

Zoledronicacid

inhibitstumour-inducedosteolysis

innudemicebearingB02breastcancercellsD0D18

D30Peyruchaudetal,JBMR,2001第54页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三Zoledronicacid

inhibitsosteolysisinSCIDmicebearing

lytic

andblasticprostatecancercellsPC-3(lytic)LuCaP23.1(blastic)Zoledronicaciddose:200µg/kgtwiceaweekvehicletreatmentvehicletreatmentCoreyetal,ClinCancerRes,2003第55页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三Zoledronicacid

decreasesskeletaltumorburdeninmicebearingLuCaP23.1prostatecancercellsSerumPSA(ng/ml)Zol.:

250µg//kg,2x/w

SerumPSA(ng/ml)Zol.:

250µg//kg,2x/w

DaysaftertumorcellinoculationDaysaftertumorcellinoculationCoreyetal,ClinCancerRes,2003第56页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三Anti-invasiveeffectofzoledronicacid

onhumancancercellsinvitro(breast,prostate)MDA-MB-231Denoyelleetal.,Br.J