原发性甲状旁腺功能亢进症诊疗规范内科学诊疗规范诊疗指南2023版

原发性甲状旁腺功能亢进症甲状旁腺功能亢进症（hyperparathyroidism，简称甲旁亢）可分为原发性、继发性、三发性3种。原发者是由于甲状旁腺本身病变（肿瘤或增生）引起的甲状旁腺激素（PTH）合成与分泌过多，通过其对骨与肾的作用，导致血钙增高和血磷降低。主要临床表现为反复发作的肾结石、消化性溃疡、精神改变与广泛的骨吸收。近年来，不少患者由于常规测定血清钙而得以及时发现。继发性甲旁亢是由于各种原因所致的低血钙，刺激甲状旁腺，使之增生、肥大，分泌过多的PTH，见于肾功能不全、骨质软化症和小肠吸收不良等。三发性甲旁亢是在继发性甲旁亢的基础上，由于腺体受到持久和强烈的刺激，部分增生组织转变为腺瘤，自主地分泌过多的PTH，主要见于肾衰竭。本文着重介绍原发性甲旁亢。【病因和病理】原发性甲旁亢是由于甲状旁腺腺瘤、增生或腺癌引起PTH分泌过多。（一）腺瘤约占总数的85％，绝大多数为单个腺瘤，且多位于下方的甲状旁腺。6％～10％甲状旁腺腺瘤可位于胸腺、心包或食管后。腺瘤体积一般较小，重0.5～5.0g，但也可大至10～20g。有完整的包膜，其中主要是主细胞，有时从组织学上与增生不易区分。（二）增生约10％的病例为甲状旁腺增生，常累及上下4个腺体，外形不规则，无包膜，其中主要也是主细胞。但有时增生组织周围可形成假包膜，易误认为多发性甲状旁腺腺瘤。（三）腺癌甲状旁腺癌较少见。伴有功能亢进的甲状旁腺癌占原发性甲旁亢的2％以下。部分甲状旁腺癌发展较缓慢，早期手术切除可获痊愈，但部分病例发展迅速，可远处转移至肺、肝、骨等。（四）家族性多发性内分泌腺瘤病（multipleenciocrineneoplasiaMEN）部分患者为MEN1型和2A型的一部分，为常染色体显性遗传，有明显的家族发病倾向。近年来的研究认为不同类型的。MEN有不同的基因缺陷。突变的MEN1的基因位于11号染色体长臂，11q13带。MEN2A基因则位于第10对染色体长臂上，即10q11.2带，为RET原癌基因，其表达产物为ret蛋白。【病理生理】由于甲状旁腺大量分泌PTH，使骨钙溶解释放入血，引起高钙血症；PTH还可在肾促进25-（OH）D3转化为活性更高的1，25-（OH）2D3，后者促进肠道钙的吸收，进一步加重高钙血症。同时，肾小管对无机磷再吸收减少，尿磷排出增多，血磷降低。由于肿瘤的自主性，血钙过高不能抑制甲状旁腺PTH的分泌，故血钙持续增高。如肾功能完好，尿钙排泄量随之增加出现高尿钙。PTH促进骨基质分解，黏蛋白、羟脯氨酸等代谢产物自尿排泄增多，形成尿路结石或肾钙盐沉着症（nephrocalcinosis），加重肾脏负荷，影响肾功能，甚至发展为肾功能不全。持续增多的PTH，引起广泛骨吸收脱钙等改变，严重时可形成纤维囊性骨炎（棕色瘤）。血钙过高还可导致迁徙性钙化，如肺、胸膜、胃肠黏膜下血管内、皮肤等，如发生在肌腱与软骨，可引起关节部位疼痛。PTH抑制肾小管重吸收碳酸氢盐，使尿呈碱性，进一步促使肾结石的形成，同时还可引起高氯血症性酸中毒，后者使游离钙增加，加重高钙血症症状。高浓度钙离子可刺激胃泌索的分泌，胃壁细胞分泌胃酸增加，形成高胃酸性多发性胃十二指肠溃疡；激活胰腺管内胰蛋白酶原，引起自身消化和胰腺的氧化应激反应，发生急性胰腺炎。【临床表现】本病多见于20～50岁的成年人，40岁以后发病率显著增加，女性2倍于男性。本病的主要临床表现可归纳为以下几方面：（一）高钙血症血钙增高所引起的症状可影响多个系统：①中枢神经系统可出现记忆力减退，情绪不稳定，轻度个性改变，抑郁，嗜睡，有时由于症状无特异性，患者可被误诊为神经症。②神经肌肉系统可出现倦怠，四肢无力，以近端肌肉为甚，可出现肌萎缩，常伴有肌电图异常。当血清钙超过3mmol/L时，容易出现明显精神症状如幻觉、狂躁，甚至昏迷。③消化系统可表现为食欲减退、腹胀、消化不良、便秘、恶心、呕吐；约5％的患者有急性或慢性胰腺炎发作；也可引起顽固性消化性溃疡，除十二指肠球部外，还可发生胃窦、十二指肠球后溃疡甚至十二指肠降段、横段或空肠上段等处溃疡。④软组织钙化影响肌腱、软骨等处可引起非特异性关节痛。⑤皮肤钙盐沉积可引起皮肤瘙痒。（二）骨骼系统患者早期可出现骨痛，主要位于腰背部、髋部、肋骨与四肢，局部有压痛。后期主要表现为纤维囊性骨炎，可出现骨骼畸形与病理性骨折，身材变矮，行走困难，甚至卧床不起。部分患者可出现骨囊肿，表现为局部骨质隆起。（三）泌尿系统长期高血钙可影响肾小管的浓缩功能，出现多尿、夜尿、口渴等，还可出现肾结石与肾实质钙化，反复发作的肾绞痛与血尿。尿路结石可诱发尿路感染或引起尿路梗阻，如不及时治疗，可演变成慢性。肾盂肾炎，进一步影响肾功能。肾钙质沉着症可导致肾功能逐渐减损，最后可引起肾功能不全。（四）其他甲旁亢患者可有家族史，常为MEN的一部分，可与垂体瘤及胰岛细胞瘤同时存在，即MEN1型；也可与嗜铬细胞瘤及甲状腺髓样癌同时存在，即MEN2A型。（五）高钙危象严重病例可出现重度高钙血症，伴明显脱水，威胁生命，应紧急处理。【实验室及辅助检查】（一）血血清总钙多次超过2.75mmol/L或血清游离钙超过1.28mmol/L应视为疑似病例。如同时伴有维生素D缺乏，肾功能不全或低白蛋白血症，血清总钙可不高，但血清游离钙是增高的。血清磷一般均降低，但在肾功能不全时血清磷可不低。血清碱性磷酸酶常增高，在骨骼病变比较显著的患者尤为明显。血氯常升高，血HCO3－常降低，可出现代谢性酸中毒。（二）尿尿钙常增加，但由于PTH降低钙的清除率，当血清钙低于2.87mmol/L时，尿钙增加可不明显。尿磷常增高，由于饮食等因素的影响，诊断意义不如尿钙增多。尿cAMP增加，但注射外源性PTH后，尿cAMP不再进一步增加。尿羟脯氨酸常增加，与血清碱性磷酸酶增高一样，均提示骨骼明显受累。（三）血清PTH测定测定血清PTH可直接了解甲状旁腺的功能。有氨基端片段、中间段和羧基端片段的放射免疫分析法和全分子PTH1-84的免疫放射法以及免疫化学发光法。后两者的敏感性与特异性均大为提高，是原发性甲状旁腺功能亢进症的主要诊断依据。该法正常范围为1～10pmol/L，平均值为3.42pmol/L。本症患者血清PTH在10pmol/L以上。血PTH水平增高结合血清钙值一起分析有利于鉴别原发性和继发性甲旁亢。（四）X线检查X线表现和病变的严重程度相关。典型表现为普遍性骨质疏松，弥漫性脱钙；头颅相显示毛玻璃样或颗粒状，少见局限性透亮区；指趾有骨膜下吸收，皮质外缘呈花边样改变；牙周膜下牙槽骨硬板消失；纤维性囊性骨炎在骨的局部形成大小不等的透亮区，长骨骨干多见。腹部平片示肾或输尿管结石、肾钙化。（五）骨密度测定和骨超声速率检查显示骨量丢失和骨强度减低。【诊断与鉴别诊断】（一）甲旁亢的定性诊断如患者有反复发作尿路结石、骨痛，骨骼X线摄片有骨膜下皮质吸收、囊肿样变化、多发性骨折或畸形等；实验室检查有高血钙、低血磷、血清碱性磷酸酶增高、尿钙增高，诊断基本上可以确定。为确定本病诊断尚须作血清PTH测定，并结合血清钙测定，特别在早期、无症状患者，血清PTH增高的同时伴有高钙血症是重要的诊断依据。其他原因所致血钙增高时，PTH分泌被抑制，血清PTH常降低或不能测得。（二）甲旁亢的定位诊断定性诊断确立之后，尚需颈部超声检查、放射性核素检查如99mTc甲氧基异丁基异腈（MIBI）、颈部和纵隔CT扫描等定位诊断，这对手术治疗十分重要。（三）鉴别诊断早期仅表现为高钙血症的患者，应与其他引起高钙血症的疾病作鉴别。恶性肿瘤如肺癌、肾癌等分泌一种蛋白质，可与PTH受体结合，产生与PTH相似的作用，称为PTH相关蛋白（PTHrP），从而引起高钙血症与低磷血症（称伴瘤高钙血症）。伴瘤高钙血症者其血清PTH常降低或不能测得，且常有原发恶性肿瘤的临床表现，如能将肿瘤切除，血清钙可下降。但有时肿瘤部位较隐匿，尚未出现症状时即可出现高钙血症。因此，原因不明的高血钙必须除外肿瘤的可能性：其他引起高钙血症的疾病如结节病、维生素D过量等其血PTH正常或降低，皮质醇抑制试验可鉴别。继发性甲旁亢患者血清PTH可明显增高，但血清钙常降低，多见于慢性肾功能不全及维生素D缺乏症。长期应用噻嗪类利尿药也可引起轻度高钙血症，但停药后可恢复正常。在年轻的无症状患者或血PTH仅轻度增高者，高钙血症很可能是家族性低尿钙性高钙血症，而不是甲旁亢。此外，还应与代谢性骨病如骨质疏松症、骨质软化症、肾性骨营养不良等相鉴别。【治疗】有症状或有并发症的原发性甲旁亢患者，外科手术是唯一有确切效果的措施，故本病原则上手术治疗。若高钙血症极轻微，或年老、体弱不能进行手术，可试用药物治疗。（一）手术探查和治疗手术探查时，如仅一个甲状旁腺肿大，提示为单个腺瘤，应切除肿瘤。如四个腺体均增大，提示为增生，则应切除三个腺体，第四个切除50％，必要时可作冷冻切片。异位甲状旁腺大多位于纵隔，可顺沿甲状腺下动脉分支追踪搜寻。如手术成功，血清PTH及血、尿钙、磷异常可获得纠正。术后低钙血症者只需给予高钙饮食或口服钙剂。但在纤维囊性骨炎患者，由于“骨饥饿”可继发严重的低钙血症，或剩留的甲状旁腺血液供应发生障碍，手术后出现严重低钙血症。如血清钙持续在2mmol/L以下，可出现Chvostek征与Trousseau征，或有手足搐搦，可静脉注射10％葡萄糖酸钙10～20ml。必要时，一日内可重复2～3次，或置于5％葡萄糖溶液中静脉滴注。滴注速度取决于低钙症状的程度与对治疗的反应。如2～3天内仍不能控制症状，可加用维生素D制剂。可用骨化三醇0.25～1.0μg/d，作用快，停药后作用消失也快。如同时伴有低镁血症，应加以纠正。（二）无症状性甲旁亢者治疗如血清钙<3mmol/L，肾功能正常，可定期随访，如有下列情况则需手术治疗：①有骨吸收病变的X线表现或骨密度降低；②活动性尿路结石或肾功能减退；③血清钙水平≥3mmol/L；④iPTH（血清免疫活性PTH）较正常增高2倍以上；⑤严重的精神病、溃疡病、胰腺炎等。（三）西咪替丁200mg口服，每6小时一次，可阻滞PTH的合成和（或）分泌，血钙可降至正常，可试用于有手术禁忌的患者、手术前准备及急性原发性甲状旁腺危象。（四）处理高钙危象甲旁亢患者血清钙>3.75mrnol/L时称高钙危象，严重威胁生命，应予以紧急处理。①大量滴注生理盐水，根据失水情况每天给4～6L。大量生理盐水一方面可纠正失水，同时因多量钠从尿中排出而促使钙从尿中排出。②二膦酸盐，如帕米膦酸钠60mg，静脉滴注，用1次，或30mg每天滴注1次，连用2天。应用时以10ml注射用水稀释，加入1000ml液体（生理盐水或5％葡萄糖液）中静脉滴注。不可用含钙的液体，如林格（Ringezs’）注射液。③呋塞米40～60mg静脉