口服降糖药物-课件

糖尿病口服降糖药

1PPT课件口服降血糖药分类双胍类磺脲类α-葡萄糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类非磺脲类促胰岛素分泌剂二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4）2PPT课件不同降糖药的主要作用部位BuseJBetal.In:WilliamsTextbookofEndocrinology.10thed.Philadelphia:WBSaunders;2003:1427–1483;DeFronzoRA.AnnInternMed.1999;131:281–303;InzucchiSE.JAMA2002;287:360-372;PorteDetal.ClinInvestMed.1995;18:247–254.DPP-4=二肽基肽酶4;TZDs=噻唑烷二酮类.葡萄糖吸收肝脏葡萄糖过度合成胰岛素分泌受损胰岛素抵抗胰腺↓血糖水平肌肉和脂肪肝脏双胍类TZDs双胍类磺脲类格列奈类TZDsα-糖苷酶

抑制剂胃肠道DPP-4抑制剂DPP-4抑制剂双胍类3PPT课件

双胍类(Biguanides) 苯乙双胍(降糖灵)

我国以往采用，目前已较少应用 应用不慎，可引起乳酸性酸中毒二甲双胍 为目前国际、国内主要应用的双胍类， 引起乳酸性酸中毒的机会较少，但仍

应警惕4PPT课件

二甲双胍降血糖作用机理

(Metformin美迪康迪化糖锭格华止)抑制肝内糖异生，减少肝葡萄糖输出加强外周组织(肌)对葡萄糖的摄取减少肠道葡萄糖吸收；改善血脂代谢不刺激胰岛素分泌；单独应用不引起低血糖增强机体对胰岛素的敏感性；抑制细胞表面浆细胞抗原-1的表达，降低PAI-15PPT课件

二甲双胍适应症 2型糖尿病肥胖、血胰岛素偏高者尤为相宜磺脲类继发性效差的2型糖尿病改用或加用此药1型糖尿病，用胰岛素治疗血糖甚不稳定，辅用二甲双胍，可能有助于稳定血糖，减少胰岛素用量>12岁以上青少年糖尿病6PPT课件

二甲双胍治疗效果 减轻空腹及餐后高血糖降低HbA1c(1－2％)，与磺脲类效果相近降低极低密度脂蛋白(VLDL)、甘油三酯稍降低低密度脂蛋白(LDL)胆固醇、升高

HDL胆固醇不增加体重，可伴体重轻度降低，可能 与其轻微降低食欲作用有关7PPT课件

二甲双胍用药方法开始时用小剂量，每次250mg

日服2－3次，餐中或餐后服按需逐渐调整剂量，每日以2000mg为限老年人酌情减量8PPT课件

二甲双胍副作用 最常见的为消化道反应，剂量依赖 腹泻、恶心、呕吐、腹胀、厌食最重要的为乳酸性酸中毒9PPT课件

二甲双胍禁忌症对此药呈过敏反应肾功能减退心、肝、肺疾病，伴缺氧、酸中毒倾向妊娠10PPT课件磺脲类分类第一代磺脲类甲磺丁脲－Tolbutamide,D860氯磺丙脲(Chlorpropamide)第二代磺脲类格列本脲(Glibenclamide,优降糖)格列齐特(Gliclazide,达美康)格列吡嗪(Glipizide,美吡哒、迪沙)格列喹酮(Gliquidone,糖适平)第三代磺脲类格列美脲（亚莫利、万苏平）11PPT课件磺脲类降血糖作用机理主要刺激胰岛素B细胞分泌胰岛素 与B细胞膜上的SU受体特异性结合，使K＋ATP通道关闭，膜电位改变，Ca2+通道开启，胞内Ca2+升高，促使胰岛素分泌胰外效应 肝脏胰岛素抵抗减轻 外周(肌肉)胰岛素抵抗减轻降低HbA1c1~2%12PPT课件格列本脲(Glibenclamide,优降糖)最便宜，降糖作用最强，作用时间最长从小剂量开始，每日一次，按需缓慢调整2.5mg/片，最大15mg/日，分早晚二次服对年老、体弱者应减量，以免发生严重低血糖13PPT课件格列齐特(Gliclazide,达美康)为中效磺脲类，起效快一般早晚餐前各服一次含有氮杂环，降低血小板聚集作用较明显，抑制氧化应激,可延缓视网膜病变的发展普通片80mg，缓释片30mg,极限量4片14PPT课件格列吡嗪（Glipizide,美吡哒、迪沙)

为SU中短效、速释制剂；高峰在餐后1.5小时，吸收迅速、完全极限量每日30mg，分早晚餐前二次或早中晚餐前三次服用

15PPT课件

格列吡嗪控释片

(GlipizideXL,瑞易宁)为按特殊的胃肠道系统(GITS)设计的控释制剂可使全天血药浓度维持在一个较稳定的水平，治疗窗较小每餐后可有血胰岛素峰值出现对空腹血糖的控制较速释格列吡嗪为优不能掰开服用 16PPT课件瑞易宁(格列吡嗪控释片)5mg/片每日1-4片顿服格列吡嗪胃液可使此处膨胀，逐渐向上推动，药物完全推光为24小时，不可咬碎，壳子随粪便排出体外。17PPT课件

属短效磺脲类；迅速吸收,吸收完全口服后2－3小时出现血药峰值主要在肝脏代谢,约95%由胆汁排出少量(约5％)由肾脏排泄对肾功能较差者可应用常用量每日30－180mg，分2－3次服用格列喹酮(Gliquidone,糖适平)18PPT课件第三代磺脲类

（Glimepiride,格列美脲）与β细胞的65Kda蛋白结合，具有结合快,解离快的优点，降糖作用快速、高效、持久有较强的胰岛外作用，可增加外周组织对INS的敏感性，改善IR和高胰岛素血症血浆半衰期9小时，每日用药一次即可每日1mg-8mg19PPT课件

磺脲类副反应及处理磺脲类主要副反应为低血糖，诱发因素如下：进餐延迟体力活动加剧，尤其二者兼有药物剂量过大，尤其长效制剂，如优降糖皮疹，白细胞降低，甚至再障年老体弱，长效制剂用量偏大(对成年人的一般剂量 对老年人即可过量)，可发生严重低血糖，甚至死亡肝功异常20PPT课件糖苷酶抑制剂阿卡波糖（拜唐苹）伏格列波糖（倍欣）：抑制双糖水解酶(a一葡萄糖苷酶)作用強，是拜唐苹的190～270倍，而对a淀粉酶抑制作用为拜唐苹的1／3000，0.2mg/片21PPT课件

抑制小肠α-糖苷酶活性延缓葡萄糖吸收降低餐后血糖不兴奋胰岛素分泌

阿卡波糖作用机理22PPT课件消化/吸收用阿卡波糖不用阿卡波糖阿卡波糖延缓碳水化合物的吸收十二指肠

空肠回肠23PPT课件

阿卡波糖适应症用于2型糖尿病治疗可单独应用也可与磺脲类或二甲双胍联合应用，提高疗效，改善上二类药物的效果(UKPDS证明)对用胰岛素治疗的1型糖尿病血糖不稳定者，可合用阿卡波糖，可改善血糖控制，但二者应减量，并注意低血糖的发生24PPT课件阿卡波糖用药方法原则：开始量小，缓慢增加在就餐时，先服药随即进餐，嚼服，过早或过迟服药降低效果开始时每日2－3次，每次25mg以后逐步、缓慢加量，最多至每日100mgTid老年人用量酌减25PPT课件阿卡波糖治疗效果可显著降低餐后高血糖空腹血糖亦可有轻度降低HbA1c降低约0.5~1％不增高血清胰岛素，反而使其稍降低不增加体重，少数病人体重可下降单独应用一般不引起低血糖；与其他降糖药或胰岛素合用有可能引起低血糖，如发生应采用葡萄糖治疗，其他糖类无效26PPT课件阿卡波糖副作用主要副作用为消化道反应，由于治疗初期碳水化合物在小肠内未完全吸收，到达结肠时，在细菌作用下发酵所致腹胀，排气增加、腹痛、腹泻经数周后，小肠中、下段α－糖苷酶被诱导出来，碳水化合物在整个小肠内逐渐吸收，不到达结肠，消化道反应即减轻、消失27PPT课件

阿卡波糖禁忌症对此药呈过敏反应肠道疾病：炎症、溃疡、消化不良、疝等；肾功能减退，血清肌酐>2.0mg/dl肝硬化疝气患者糖尿病伴急性并发症、感染、创伤、手术、酮症酸中毒妊娠、哺乳合用助消化药、制酸药、胆盐等可削弱α糖苷酶抑制剂的效果28PPT课件胰岛素增敏剂(噻唑烷二酮）激活PPARr(过氧化物酶体增殖体激活受体γ)，PPARr为核转录因子，可调控多种影响糖、脂代谢基因的转录，增加胰岛素敏感性减轻外周组织对胰岛素的抵抗减少肝中糖异生作用促进外周组织对胰岛素引起的CLUT4介导的葡萄糖摄取29PPT课件吡格列酮:15-30mg/d罗格列酮：4-8mg/d30PPT课件格列酮副作用及禁忌症常见副作用为水肿，肝损，增重骨折？心梗（meta-罗格列酮）？膀胱癌（吡格列酮）31PPT课件与胰岛β细胞膜处依赖ATP的钾离子通道上的36Kd蛋白特异性结合，使钾通道关闭，β细胞去极化,钙通道开放，钙离子内流，促使胰岛素分泌非磺酰脲类促胰岛素分泌剂32PPT课件非磺酰脲类促胰岛素分泌剂瑞格列奈：苯甲酸衍生物，0.5mg,1mg,2mg此药特点为能快速使胰岛素释放，主要是第一时相，有利于控制餐后高血糖，便于病人就餐时服用92％经粪便排出，无肾毒性那格列奈：苯丙氨酸衍生物，120mg/片33PPT课件1960年代研究发现口服葡萄糖比静脉注射葡萄糖能刺激更多的胰岛素的分泌研究结果表明一定存在某些肠道因子可以促进B细胞对口服葡萄糖的反应，产生更多的胰岛素1969年Unger及Eisentraut将这种“肠道分泌的胰岛素”定义为肠促胰素的效应而能产生这种效应的肠道因子则称为肠促胰素1970-1980年代相继发现了胰高糖素样肽1(GLP-1)及葡萄糖依赖的促胰岛素分泌多肽(GIP)CreutzfeldtW,etal.Diabetologia.1985;28:565-573;PerleyMJ,etal.JClinInvest.1967;46:1954-1962;CreutzfeldtW.ExpClinEndocrinolDiabetes.2001;109(Suppl2):S288-S303.UngerRH,EisentrautAM.ArchInternMed.1969;123:261–266.肠促胰素的发现与历史34PPT课件GLP-1在人体中的效用:调节血糖的作用机制AdaptedfromFlintA,etal.JClinInvest.1998;101:515-520;AdaptedfromLarssonH,etal.ActaPhysiolScand.1997;160:413-422;AdaptedfromNauckMA,etal.Diabetologia.1996;39:1546-1553;AdaptedfromDruckerDJ.Diabetes.

1998;47:159-169.进食促进GLP-1分泌增加β细胞反应细胞:

增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌促进饱胀感降低食欲降低β细胞负荷α细胞:减少餐后胰高血糖素分泌肝脏:

胰高血糖素水平下降减少肝糖输出胃:

延缓胃排空35PPT课件DPP-4抑制剂阻断GLP-1和GLP快速降解为断裂的肽类,GLP-1和GLP完整的分子结构保持的时间得以延长,升高了内源性肠促胰岛素水平,充分发挥其在血糖调节中的有益作用36PPT课件37PPT课件目前以GLP-1为通道改善血糖控制的方法模拟GLP-1作用的药物

不被DPP-4降解的GLP-1衍生物GLP-1类似物利那鲁肽(Liraglutide)能模拟GLP-1的糖代谢调节作用的新的肽类GLP-1受体激动剂艾塞那肽(exendin-4)延长内源性GLP-1活性的药物

DPP-4抑制剂西格列汀(捷诺维)100mg/片

sitagliptin(Januvia)

维格列汀（佳维乐）

沙格列汀（安立泽）DruckerDJ,etal.DiabetesCare.2003;26:2929-294038PPT课件副反应过敏（荨麻疹/血管神经性水肿）？胰腺炎39PPT课件其他胆酸螯合剂多巴胺-2受体激动剂胰淀素类似物钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂40PPT课件口服降血糖药分类磺脲类双胍类α－葡萄糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类非磺脲类促胰岛素分泌剂二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4）41PPT课件胰岛素治疗42PPT课件胰岛素应用是近代医学史上的成功范例192019251930在1920s前,糖尿病没有治疗的办法…1922Banting&Best分离和提纯胰岛素，制造了世界上第一支胰岛素。悲伤无助的母亲抱着哭闹不止的15个月大的小JL注射了2个月的胰岛素后，小JL看上去健康多了，还有点坏脾气。TedRyder在1922年开始使用胰岛素治疗，那年他6岁，死于1992,他是用于胰岛素治疗后生存最久的人。43PPT课件胰岛素应用是近代医学史上的成功范例1980，人工合成基因胰岛素1990，快速胰岛素类似物44PPT课件胰岛素的结构SSA链B链GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSS45PPT课件胰岛素分类动物胰岛素:RI/NPH/PZI人胰岛素:R/N/预混30R/预混50R胰岛素类似物速效：门冬/赖脯/赖谷预混（双时相）：门冬胰岛素30、赖脯胰岛素25/75、赖脯胰岛素50/50长效：甘精/地特46PPT课件151020253015101521HumanInsulinASSSSSSProLysInsulinaspart(Novolog)B28门冬氨酸替代脯氨酸Insulinlispro(Humalog)B28脯氨酸andB29赖氨酸调换15CysCysCysCysCysCys

Insulinglulisine(Apidra)

B3位赖氨酸替代门冬氨酸B29位谷氨酸替代赖氨酸3B超短效胰岛素类似物的分子结构47PPT课件甘精胰岛素的结构1.Lantus®(insulinglargine)EMEASummaryofProductCharacteristics.2002.2.McKeageKetal.Drugs.2001;61:1599-1624.取代延伸A链B链115105101520Asn30GlyArgArg5101519251A21位的天冬氨酸被甘氨酸所取代B链的C端加了两个精氨酸因此称为“甘精胰岛素”148PPT课件胰岛素给药途径静脉经皮皮下注射皮下泵入高压胰岛素流瞬时注射离子电渗法低频超声肺吸入口腔/鼻腔粘膜吸收口服49PPT课件胰岛素在糖尿病治疗中的角色“我们既没有尽早的开始胰岛素的治疗，同时也没有做到足量、足疗程。”

----RobertTurnerMA,MD,FRCP

英国牛津大学,UKUKPDS试验主策划人Leahy,JL.CurrOpinEndoDiab2003;10:99-103.(1938---1999)50PPT课件使用最大剂量联合口服药物治疗(oral-oral,oral-exenatide)而HbA1c仍在6.5%-8.5%，则加用胰岛素治疗

HbA1c>8.5%，考虑开始胰岛素强化治疗

HbA1c>8.0%并有高血糖症状,应开始胰岛素治疗;如果有空腹血糖升高及餐后血糖过渡波动,则无论HbA1c多少均应开始胰岛素治疗(gradeA)HbA1c>10%则应开始胰岛素治疗以控制血糖并逆转葡萄糖毒性;胰岛素治疗方案可在葡萄糖毒性逆转后调整或停止(gradeA)ACE/AACEDiabetesRoadMapsACE/AACEDiabetesRoadMapTaskForce.EndocrinePractice.13(3)260.2007.51PPT课件目前糖尿病病人中究竟有多少要使用胰岛素?(1）1型糖尿病:全部使用胰岛素妊娠期糖尿病:全部使用胰岛素继发性糖尿病需要用胰岛素难以分型的消瘦糖尿病病人（胰岛素应为一线药物----亚太地区2型糖尿病政策组）2型糖尿病发展到需用胰岛素控制代谢阶段或维持生存阶段、或下列情况52PPT课件2型糖尿病使用胰岛素的适应症急性代谢紊乱急性应激:围手术期,围产期,严重感染,严重精神应激经OHA治疗,代谢不能控制正常者(Taskinen:FBS＞7.8mmol／L或HbA1C＞8%时)长期BG过高者:FBS250mg/dl以上有严重眼、肾、神经、心血管和皮肤并发症消瘦2型病人伴有并发症（可先用胰岛素）伴慢性消耗性疾病:结核病,癌症和肝硬化等有严重的肝肾功能不全者

OHA继发性失效53PPT课件T2DM胰岛素治疗方案

常规治疗（每日1-2次预混）单独应用强化治疗（每日3-5次）联合应用（联合口服药物）胰岛素泵治疗短期应用（初始、应激）长期应用（口服药失效）54PPT课件胰岛素治疗方案的选择－笔式注射§每日一次：长效/中效/预混±口服药§每日两次：中效/预混±口服药§每日三次：预混/两次短效（超短效）+一次预混§每日四次：三次短效（超短效）+一次中效三次短效（超短效）