肾癌靶向治疗

关于肾癌靶向治疗第1页，讲稿共79页，2023年5月2日，星期三肾癌的药物治疗发展史上的重大事件1.SnowM,etal.Urology1982;20:177.2.RiniBI,etal.Lancet2009;373:1119-1132.年份大事件2005.12FDA批准索拉非尼2006.1FDA批准索坦2007FDA批准替西罗莫司2009FDA批准贝伐单抗+IFN-α/依维莫司/帕唑帊尼靶向治疗时代年份大事件1980s细胞因子与免疫治疗：IL-2与IFN-α首度证实有效11990s基于II期研究数据，高剂量IL-2*获得FDA批准预后因素得到描述细胞因子时代720,000IU/kg,IV,q8h,最多15剂次600,000IU/kg,IV,q8h,d1~5,15~19,最多28剂次OS≈毒性LAK、CIK、DC过继免疫治疗第2页，讲稿共79页，2023年5月2日，星期三2010-11-23杨姓女患者,46岁,2008-3-27外院手术切除右肾,病理为右肾乳头状细胞癌,2009—6-9腹腔肿物切除,2009-9-10超声示肝尾状叶占6.4×5.5cm占位.2010-10-9在外院行生物化疗(CF+5FU,干扰素900万U,每周3次至2010-11-5结束)

第3页，讲稿共79页，2023年5月2日，星期三2010-11-232010-11-232010-11-282010-11-28第4页，讲稿共79页，2023年5月2日，星期三FDA批准用于mRCC的药物时间药名开发商2005.12Sorafenib（索拉非尼）拜耳2006.1Sunitinib（索坦）辉瑞2007.5CCI-779（替西罗莫司）惠氏2007.12Bevacizumab（贝伐）基因泰克/罗氏2009.3RAD001（依维莫司）诺华2009.10Pazopanib（帕唑帕尼）葛兰素第5页，讲稿共79页，2023年5月2日，星期三靶向药物抑制正常细胞生长和肿瘤

涉及的多重信号传导通路RiniBIandSmallEJ.JClinOncol2005;23:1028–1043,adaptedwithpermission;

DuensingAetal.CancerInvest2004;22:106−116;MarmorMDetal.IntJRadOncolBiolPhys2004;58:903−913.

Pleaseseefullprescribinginformation.肿瘤细胞膜VEGFRP13KAKTmTORVEGFRRafMekRasErk肿瘤血管内皮细胞基膜

PDGFRPPPPKITPDGFRPPPPPPPPPPPP内皮细胞

VEGF-AVEGFR=血管内皮生长因子受体;PDGFR=血小板衍生生长因子受体;KIT=干细胞因子受体细胞核转录因子细胞黏附细胞生存细胞增殖细胞凋亡细胞分化新生血管形成PPPP舒尼替尼舒尼替尼贝伐单抗替西罗莫司依维莫司索拉非尼索拉非尼第6页，讲稿共79页，2023年5月2日，星期三晚期肾癌的一线治疗第7页，讲稿共79页，2023年5月2日，星期三*1类证据.†需选择患者.一线治疗(透明细胞为主型)???NCCN指南---晚期肾癌的治疗策略IV期(转移性)减瘤性肾切除术（若不能手术，则一线治疗）第8页，讲稿共79页，2023年5月2日，星期三舒尼替尼第9页，讲稿共79页，2023年5月2日，星期三索坦较干扰素显著延长PFSSzczylik,etal.ASCO2007Abstract5025.MotzerRJ,etal.JClinOncol2009;27:3584-3590.无进展生存概率1.00.80.60.40.20.0时间(月)一线治疗索坦(n=375):11.0mIFN-α(n=375):5.1mHR=0.538;P<0.00001051015202530进展风险46%第10页，讲稿共79页，2023年5月2日，星期三索坦一线治疗较IFN-α显著降低死亡风险达18%

[全组人群]MotzerRJ,etal.JClinOncol2009;27:3584-3590.生存概率1.00.80.60.40.20061218243036HR=0.821(95%CI:0.669-0.999)P=0.049(经调整的分层Log-rank)索坦(n=375)中位:26.4月IFN-α(n=375)中位:21.8月时间(月)18%ITT第11页，讲稿共79页，2023年5月2日，星期三晚期RCC：目前唯一突破2年OS的治疗TotalDeathSunitinib190IFN-a200最终总生存期（OS）MotzerRJ,etal.JClinOncol2009第12页，讲稿共79页，2023年5月2日，星期三索坦一线治疗较IFN-α显著降低死亡风险达35%生存概率时间(月)06121824303600.20.40.60.81.0HR=0.647(95%CI:0.483-0.870)P=0.0033(Log-rank)索坦(n=193)中位:28.1月IFN-α(n=162)中位:14.1月MotzerRJ,etal.JClinOncol2009;27:3584-3590.35%(排除未接受后续治疗患者)第13页，讲稿共79页，2023年5月2日，星期三未接受后续治疗的患者的OS分析（提出后续治疗因素）MotzerRJ,etal.JClinOncol2009第14页，讲稿共79页，2023年5月2日，星期三同一对照药物IFN-α，不同靶向药物的ORR不同B=贝伐单抗；SOR=索拉非尼；SUN=索坦1.EscudierB,etal.JClinOncol2009;27(15S):Abs.5020.2.RiniB,etal.JClinOncol2009;27(15S):LBA5019.3.EscudierB,etal.JClinOncol2009;27:1280-1289.4.MotzerRJ,etal.JClinOncol2009;27:3584-3590.客观缓解率(%)01020304050B+IFN－α1B+IFN－α2SOR3SUN4IFN-α31.025.55.247.012.013.18.712.0III期N=649III期N=732II期N=189III期N=750第15页，讲稿共79页，2023年5月2日，星期三同一对照药物IFN-α，不同靶向药物的PFS不同B=贝伐单抗；SOR=索拉非尼SUN=索坦；PAZ=帕唑帕尼*P>0.05其余各组间差异都达到了统计学显著性差异1.EscudierB,etal.JClinOncol2009;27(15S):Abs.5020.2.RiniB,etal.JClinOncol2009;27(15S):LBA5019.3.EscudierB,etal.JClinOncol2009;27:1280-1289.4.MotzerRJ,etal.JClinOncol2009;27:3584-3590.5.StembergCN,etal.JClinOncol2010;28:1061-1068.B+IFN－α1B+IFN－α2SOR3SUN4无进展生存期(月)036912IFN-α10.48.45.7*11.05.54.95.65.0PAZ511.12.8第16页，讲稿共79页，2023年5月2日，星期三同一对照药物IFN-α，不同靶向药物的OS不同1.EscudierB,etal.JClinOncol2009;27(15S):Abs.5020.2.RiniB,etal.JClinOncol2009;27(15S):LBA5019.3.MotzerRJ,etal.JClinOncol2009;27:3584-3590.B=贝伐单抗；SUN=索坦；*P<0.0523.318.326.421.317.414.1IFN-αB+IFN－α1B+IFN－α2SUN3中位生存期(月)10152025302年索坦是迄今首个证实单药治疗mRCC患者总生存期可超过2年的靶向药物第17页，讲稿共79页，2023年5月2日，星期三Sunitinib较IFN-α

显著改善患者生活质量CellaD,etal.JClinOncol2008;27:3763-6931.030.530.029.529.028.528.027.527.026.5Sunitinib

(Slope=0.140;P=0.003)IFN-α

(Slope=0.041;P=0.567)Estimatedmean

FKSI-DRSscore

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11Time(months)患者自觉症状改善Sunitinib显著优于IFN-α

FKSI-DRS（生活质量主要研究终点）FACT-G量表、EQ-5D指数、EQ-VAS评分和FKSI-15评分在两组间的差异均表明Suntinib治疗有利(P<0.01)第18页，讲稿共79页，2023年5月2日，星期三索拉非尼第19页，讲稿共79页，2023年5月2日，星期三随机化入选标准透明细胞癌

未接受过全身治疗ECOG：0-1MSKCC危险因素不限分层

(n=189)MSKCC评分

国家Sorafenib

400mgBID

(n=97)IFN-α9MIUTIW(n=92)主要终点:第一阶段:

PFS(索拉非尼vsIFN-)

第二阶段:PFS和临床获益

次要终点:

生活质量第一阶段比较Sorafenib*

600mgBID

(n=43)Sorafenib*400mgBID(n=50)第二阶段*增量或交叉换组*第一次进展后EscudierB,etal.JClinOncol.2009;27:1280-1289.索拉非尼vs干扰素（II期随机试验）第20页，讲稿共79页，2023年5月2日，星期三EscudierB,etal.JClinOncol.2009;27:1280-1289.索拉非尼vs干扰素---结果第21页，讲稿共79页，2023年5月2日，星期三替西罗莫斯第22页，讲稿共79页，2023年5月2日，星期三替西罗莫斯vsIFN-α

（III期试验：针对预后差的晚期患者）随机、国际多中心临床试验包含所有组织学类型主要终点:OS如病情进展，毒性过大或症状恶化，可终止治疗入选标准未经治疗的转移性肾细胞癌预后差(≥3个危险因素)LDH>1.5xULNHb<LLN校正后的血钙>10mg/dL全身治疗距诊断时间<1年KPS≥60≥2处脏器转移(N=626)替西罗莫斯

25mgIVweekly(n=209)IFN-α

逐渐增量至18MUSCTIW(n=207)替西罗莫斯

15mgIVweekly+IFN-α6MUSCTIW(n=210)HudesG,etal.NEnglJMed.

2007;356:2271-2281.第23页，讲稿共79页，2023年5月2日，星期三HudesG,etal.NEnglJMed.

2007;356:2271-2281.OS*PFS**Kaplan-Meierestimates.替西罗莫斯vsIFN-α---OS，PFSProbabilityofSurvivalMonths0.000.250.500.751.00051015202530Interferon替西罗莫斯CombinationProbabilityofPFSMonths0.000.250.500.751.00051015202530Interferon替西罗莫斯Combination第24页，讲稿共79页，2023年5月2日，星期三贝伐单抗第25页，讲稿共79页，2023年5月2日，星期三AVOREN:贝伐单抗+IFN-αvsIFN-α

（III期试验）终点主要：OS次要：PFS,TTP,TTF,复发率,安全性IFN-α+Bevacizumab

10mg/kgIVQ2W直至进展

(n=327)IFN-α

9MUSCTIW(Max52weeks;允许减量)+安慰剂

(n=322)入选标准肾癌切除术后的晚期患者分层国家MSKCCriskgroup(N=649)1:1EscudierB,etal.Lancet.2007;370:2103-2111.第26页，讲稿共79页，2023年5月2日，星期三第27页，讲稿共79页，2023年5月2日，星期三第28页，讲稿共79页，2023年5月2日，星期三第29页，讲稿共79页，2023年5月2日，星期三AVOREN中的PFS（根据MSKCC危险因素分层）MedianPFS,MosRiskGroup%IFN-α+Bev

(n=327)IFN-α

(n=322)好(0个)2712.97.6

HR(Pvalue)0.60(.004)中(1-2个)5610.24.5

HR(Pvalue)0.55(.0001)差(≥3个)92.22.1

HR(Pvalue)0.81(.457)RiskfactorsassociatedwithshortersurvivalarelowHb,highcorrectedcalcium,highLDH,poorperformancestatus,andanintervalof<1yrfromdiagnosistotreatment.

*MotzerR,etal.JClinOncol.

2002;20:289-296.第30页，讲稿共79页，2023年5月2日，星期三Pazopanib（VS安慰剂----III期临床）第31页，讲稿共79页，2023年5月2日，星期三研究设计Pazopanib800mgqd

(n=290)MatchingPlacebo

(n=145)Optiontoreceivepazopanibviaanopen-labelstudyatprogression.

StratificationECOGPS0vs1PriornephrectomyRx-naive(n=233)vs1cytokinefailure(n=202)PatientswithadvancedRCC

(N=435)Randomization

2:1第32页，讲稿共79页，2023年5月2日，星期三Pazopanibvs

安慰剂-----总体人群PFS1.00.00.20.40.60.805101520MonthsProportionProgression-Free

Patientsatrisk Pazopanib 290 159 76 29 6Placebo 145 38 14 2HazardRatio=0.4695%CI(0.34,0.62)Pvalue<0.0000001MedianPFSPazopanib: 9.2moPlacebo: 4.2moPazopanibPlacebo第33页，讲稿共79页，2023年5月2日，星期三1.00.00.20.40.60.805101520MonthsProportionProgression-Free

Patientsatrisk

Pazopanib 155 34 39 11 1Placebo 78 22 7 2HazardRatio=0.4095%CI(0.27,0.60)Pvalue<0.0000001MedianPFSPazopanib: 11.1moPlacebo: 2.8moPazopanibPlaceboPazopanibvs安慰剂----初治患者PFS第34页，讲稿共79页，2023年5月2日，星期三1.00.00.20.40.60.805101520MonthsProportionProgression-Free

Patientsatrisk

Pazopanib 135 75 37 18 5 Placebo 67 16 7 HazardRatio=0.5495%CI(0.35,0.84)Pvalue<0.001MedianPFSPazopanib:7.4moPlacebo:4.2moPazopanibPlaceboPazopanibvs安慰剂----细胞因子失败的PFS第35页，讲稿共79页，2023年5月2日，星期三总体人群的OS（初步结果）

O’Brien-Flemingboundaryforfutility/superiority:P=0.201/0.004(1-sided)1.00.00.20.40.60.805101520MonthsProportionSurviving

Patientsatrisk

Pazopanib 290 254 214 115 20 1Placebo 145 115 93 52 6 HazardRatio=0.7395%CI(0.47,1.12)Pvalue=0.02(1-sided)MedianOSPazopanib:21.1moPlacebo:18.7moPazopanibPlacebo2548%ofplacebopatients

receivedpazopanibafterPD第36页，讲稿共79页，2023年5月2日，星期三一线治疗小结第37页，讲稿共79页，2023年5月2日，星期三*Independentcentralreview.转移性肾癌一线治疗的临床试验PublishedinPatients,nPhaseTreatmentArmsORRC/CB,%MedianPFS,MosMotzeretal.NEnglJ

Med.2007;356:115-124.750IIISunitinib37(31*)/

84(79*)11.0*IFN-α9(6*)/66(55*)5.0*EscudierB,etal.2007

IntlSymposiumonTAT.189IISorafenib55.7IFN-α95.6HudesGetal.NEnglJMed.2007;356:2271-2281.626

(poorprognosis)IIITemsirolimus8.6/32.15.5IFN-α4.8/15.53.1Temsirolimus+

IFN-α4.8/15.54.7AVORENtrial

EscudierB.Lancet.2007;370:2103-2111.649IIIIFN-α+Bevacizumab31/7710.2IFN-α13/635.4CALGBStudy90206.RiniB.2008ASCOGUCancersSymposium.732IIIIFN-α+Bevacizumab25.58.5IFN-α13.15.2PazopanibvsPlaceboVEG105192.2009ASCO435IIIPazopanib3211.1Placebo42.8第38页，讲稿共79页，2023年5月2日，星期三一线方案中的PFS（根据危险因素分层）Agent(s)PFS,mosGoodIntPoorSunitinib[1]1114.510.63.7Sorafenib[2]5.7???Temsirolimus[3]3.7NANA3.7Bev+IFN(AVOREN)[4]10.212.910.22.2Bev+IFN(CALGB)[5]8.511.18.43.31.MotzerRJ,etal.NEnglJMed.2007;356:115-124.2.SzczylikC,etal.ASCO2007.

Abstract5025.3.HudesG,etal.NEnglJMed.2007;356:2271-2281.4.EscudierB,etal.

Lancet.2007;370:2103-2111.5.RiniBI,etal.ASCOGU2008.Abstract350.第39页，讲稿共79页，2023年5月2日，星期三一线治疗MRCC的临床试验（已有的和进行中的）AgentStudyPhaseandPopulationNOR/TS,%PFS,MosSunitinib[1]PhaseIII:Untreatedpts;ECOGPS0or175031/NA11Sorafenib[2]

PhaseII:SorafenibvsIFNinuntreatedpts1895/685.7Bev+IFN[3]PhaseIII:NephrectomizedptswithadvancedRCC(AVORENandCALGB)64931/709-10Temsirolimus[4]

PhaseII:Temsirolimusvstemsirolimus+IFNinuntreatedptswithpoorprognosismRCC6268.6/NA5.5Bev/temsirolimus[5]

PhaseIII:Bev+temsirolimusvsbev+IFN-α800Rad001+bev[6]

PhaseII:Everolimus+bevvsIFN+bev360Sunitinib[7]

PhaseIII:Sunitinibvspazopanib876Bev,temsirolimus,andsorafenibcombos[8]PhaseII:Bevvsbev+temsirolimus,bev+sorafenib,andsorafenib+temsirolimus3601.MotzerRJ,etal.NEnglJMed.2007;356:115-124.2.SzczylikC,etal.ASCO2007.Abstract5025.

3.EscudierB,etal.Lancet.2007;370:2103-2111.4.HudesG,etal.NEnglJMed.2007;356:2271-2281.5.ClinicalT.NCT00631371.6.ClinicalT.NCT00719264.7.ClinicalT.NCT00720941.8.ClinicalT.NCT00378703.第40页，讲稿共79页，2023年5月2日，星期三晚期肾癌--一线治疗1类证据推荐：索坦Temsirolimus（高危）

Bevacizumab+IFNPazopanib（新增）2A类证据推荐：HighdoseIL-2索拉菲尼第41页，讲稿共79页，2023年5月2日，星期三首选推荐第42页，讲稿共79页，2023年5月2日，星期三第43页，讲稿共79页，2023年5月2日，星期三晚期肾癌的二线治疗第44页，讲稿共79页，2023年5月2日，星期三索拉非尼第45页，讲稿共79页，2023年5月2日，星期三细胞因子治疗失败后（TARGET试验）

索拉非尼vs细胞因子（III期试验）随机，双盲，多中心治疗终点：PD或毒性过大主要终点:OS次要终点:PFSPlacebo(n=452)Sorafenib

400mgBID(n=451)入选标准

透明细胞型

既往接受过细胞因子治疗MSKCC预测分值(中低)

(N=903)

EscudierB,etal.NEnglJMed.2007;356:125-134.第46页，讲稿共79页，2023年5月2日，星期三20ProbabilityofPFS(%)0255075100TimeFromRandomization(Mos)0410268121416*Investigatorassessment.EscudierB,etal.NEnglJMed.2007;356:125-134.索拉非尼治疗细胞因子失败---PFSSorafenib(n=451)

Placebo(n=452)

HR(S/P)

CensoredobservationMedianPFS,*Mos

5.50

2.80

0.44第47页，讲稿共79页，2023年5月2日，星期三BukowskiRM,etal.ASCO2007.Abstract5023.TARGET试验

初次OS分析:

（未考虑交叉治疗）TARGET试验调整OS分析：（去除交叉治疗的因素）

100755025020242832361604812Sorafenib:17.8mosPlacebo:15.2mosHR(sorafenib/placebo):0.8895%CI:0.74-104P=.146*OS(%)TimeFromRandomization(Mos)Sorafenib:17.8mosPlacebo:14.3mosHR(sorafenib/placebo):0.7895%CI:0.62-0.97P=.0287‡索拉非尼治疗细胞因子失败---OS两组平均治疗时间Placeboexposure:12.0wksSorafenibexposure:40.1wks561events.

*Nonsignificant;O’Brien-Flemingthresholdforstatisticalsignificance:α=0.03740100755025020242832361604812OS(%)TimeFromRandomization(Mos)40†CensoredatJune30,2005,approxstartofcrossover.

‡Statisticallysignificant;O’Brien-Flemingthresholdforstatisticalsignificance:α=0.037第48页，讲稿共79页，2023年5月2日，星期三依维莫斯（RAD001,Everolimus）第49页，讲稿共79页，2023年5月2日，星期三应用VEGFR抑制剂后进展的患者EverolimusVS安慰剂（III期试验）N=410（2006年9月~2007年10月）第2次中期总结:2007年10月15日,191例患者无进展独立数据监测委员会建议终止试验随机2:1分层既往用过1~2种VEGFR抑制剂治疗MSKCCriskgroup好(29%)中(56%)差(15%)(N=410)Everolimus+

BestSupportiveCare(n=272)Placebo+

BestSupportiveCare(n=138)MotzerRJ,etal.Lancet.2008;372:449-456.第50页，讲稿共79页，2023年5月2日，星期三100806040200024681012PFS(%)MonthsEverolimusvs安慰剂-----PFSMotzerRJ,etal.Lancet.2008;372:449-456.MedianPFSEverolimus(n=272):4.0mos

Placebo(n=138):1.9mosHR:0.3095%CI:0.22-0.40LogrankP<.0001第51页，讲稿共79页，2023年5月2日，星期三MotzerRJ,etal.Lancet.2008;372:449-456.Everolimus

vs安慰剂（优势治疗人群）Centralreview

Investigatorreview

MSKCCrisk

Favorable

Intermediate

Poor

Previoustreatment

Sorafenibonly

Sunitinibonly

Both

Age

<65yrs

≥65yrs

Sex

Male

Female

Region

USandCanada

Europe

Japanand

AustraliaHRPValueN<.0001

<.0001<.0001

<.0001

.009<.0001

<.0001

<.0001<.0001

<.0001<.0001

.002<.0001

<.0001

.0010Infavorofeverolimus0.30

0.310.35

0.25

0.390.29

0.30

0.280.32

0.290.29

0.360.24

0.37

0.10410

410118

231

61119

184

107259

151317

93130

251

29Infavorofplacebo0.20.40.60.81.01.21.4第52页，讲稿共79页，2023年5月2日，星期三舒尼替尼（贝伐单抗失败）第53页，讲稿共79页，2023年5月2日，星期三贝伐单抗失败的MRCC

应用舒尼替尼(II期试验):最好疗效Response*n

(N=61)%PR142395%CI:13%to36%SD

No.withtumorshrinkage36325952NoresponseProgression

Indeterminate/missing5

68

10*AssessedwithRECIST.RiniBI,etal.JClinOncol.2008;26:3743-3748.第54页，讲稿共79页，2023年5月2日，星期三阿昔替尼,Axitinib（索拉非尼失败）第55页，讲稿共79页，2023年5月2日，星期三Responsen

(N=62)%PR14*2395%CI:13%to35%SD

No.withtumorshrinkage2018†3229NoresponseProgression

Indeterminate/missing16

1226

19RiniB,etal.ASCO2007.Abstract5032.索拉非尼失败的MRCC

Axitinib的应用:最好疗效*1/14patientswhohadprevioussorafenibandsunitinibtreatmenthadaPR.†9/14patientswhohadprevioussorafenibandsunitinibtreatmenthadtumorshrinkage.第56页，讲稿共79页，2023年5月2日，星期三二线治疗小结第57页，讲稿共79页，2023年5月2日，星期三2009年肾透明细胞癌的治疗原则（国外推荐）AdaptedfromAtkinsM,etal.ASCO2009andBukowskiR,etal.ASCO2009.Abstract5023.TreatmentStatusPatientStatusTherapy

(Level1)OtherOptions

(≥Level2)初治好或中等预后舒尼替尼

贝伐单抗+干扰素高剂量IL-2索拉非尼

临床试验观察预后差替西罗莫斯舒尼替尼

临床试验复治细胞因子失败索拉非尼舒尼替尼

贝伐单抗VEGFR抑制剂失败依维莫斯临床试验mTOR抑制剂失败临床试验第58页，讲稿共79页，2023年5月2日，星期三晚期肾癌二线治疗的药物推荐变化低剂量IL-2+IFN-α被从二线治疗去掉新增Pazopanib一类证据新增RAD001(依维莫司)一类证据第59页，讲稿共79页，2023年5月2日，星期三索坦研究1

(n=63)索坦研究2

(n=106)ORR#40%33%SD>3m27%23%PFS(m)8.78.8OS(m)16.423.9MotzerRJ,etal.JClinOncol2006;24:16-24MotzerRJ,etal.JUrol2007;178:1883-7#主要终点

索坦用于细胞因子失败的二线治疗依然有效,ORR仍可达33%以上晚期肾癌二线治疗索坦仍是选择第60页，讲稿共79页，2023年5月2日，星期三正在研发的新药第61页，讲稿共79页，2023年5月2日，星期三在研的治疗肾细胞癌的抗血管生成药物VEGFRTKIsCediranibVandetanibPazopanibAxitinibDASTMotesanibTelatinibBrivanibIntegrininhibitorsVolociximabVitaxinCNT-095CilengitideE7820ATN-161AMG-386(angiopoietin)VEGFtargetedBevacizumabAfliberceptPTC299INGN241VEGFRtargetedIMC-1121BCDP791OthersCP-868596(PDGFR)AngioceptABT-869OSI-930CEP-11981CHIR-258XL880XL820XL647第62页，讲稿共79页，2023年5月2日，星期三索坦一线治疗中国mRCC的

多中心、单臂、开放、IV期临床研究中期分析第63页，讲稿共79页，2023年5月2日，星期三研究设计开放、单臂、多中心(11家三甲医院)、IV期临床研究评价索坦一线治疗中国mRCC患者的疗效及安全性主要终点：无进展生存期(PFS)次要终点：客观缓解率(ORR)总生存期(OS)一年生存率安全性指标转移性肾细胞癌(N=105)组织学确诊有透明细胞成分既往未经系统治疗

ECOGPS0-1索坦50mg/d口服

连用4周停用2周PD或出现不能耐受的毒性第64页，讲稿共79页，2023年5月2日，星期三入选标准≥18岁ECOG0-1经病理组织学检查，确诊具有透明细胞成分的转移性肾细胞癌，且无法手术治疗转移性肾癌，一线治疗有可测量病灶血常规、肝肾功能、凝血功能等基本正常心脏超声：LVEF≥正常值低限(LLN)签署知情同意书第65页，讲稿共79页，2023年5月2日，星期三排除标准无透明细胞成分的肾细胞癌既往接受针对转移性肾癌的治疗既往辅助治疗结束至入组的时间少于6m入组前4周内接受大手术或放疗中枢神经系统病变：脑转移、脊髓压迫等入组前12个月内有：心梗、不稳定心绞痛、脑血管意外等严重心脑血管疾病既往存在甲状腺功能明显异常第66页，讲稿共79页，2023年5月2日，星期三剂量调整毒性反应1/2级3级4级维持原剂量水平停药至毒性≤1级(非血液学毒性) 或2级(血液学毒性)后，开始原剂量水平治疗若再次出现3级反应，则下调1个剂量水平停药至毒性≤1级(非血液学毒性)或2级(血液学毒性)后，下调1个剂量水平开始治疗第67页，讲稿共79页，2023年5月2日，星期三基线特征(N=105)男性75%平均年龄(范围)54.6(17-77)岁入组时T：X/0/1/2/3/4(%)40.0/16.2/14.3/5.7/15.2/5.6入组时N：X/0/1/2/3(%)16.2/57.1/6.7/19.0/1.0入组时M：0/+(%)1.9/98.1转移部位：肺/淋巴结/肝/骨(%)75.2/55.2/15.2/21.9转移灶数量：1/2/3/4+(%)31.4/31.4/20.0/6.7完成的治疗周期数：平均/中位4.6/5.0第68页，讲稿共79页，2023年5月2日，星期三治疗周期

(本分析数据截止时间2009年8月31日)*一个完整的治疗周期定义为在一个周期中至少有26天服用了一剂索坦索坦50mg/d4w/2wN=105开始的周期数平均值(标准差)4.9(2.25)中位值(范围)5(1-9)*完成的周期数平均值(标准差)4.6(2.36)中位值(范围)5(0-9)相当于7个月第69页，讲稿共79页，2023年5月2日，星期三完成周期数所用的时间：

中国IV期vs.关键性III期研究[中期分析]时间(月)第70页，讲稿共79页，2023年5月2日，星期三治疗效果在关键性III期临床研究中，缓解率随着索坦治疗的持续时间延长以及随访时间延长而增加a评效结果病例数(n)比例(%)CR00PR3029.4%SD5150%(25.5%≥24

周)PD1615.7%ORR3029.4%CBR*5679.4%1年生存率77.2％中位生存期与中位PFS未达到MotzerRJ,etal.NEnglJMed2007;356:115–24.第71页，讲稿共79页，2023年5月2日，星期三最佳疗效

(102例符合方案分析集)MotzerRJ,etal.NEnglJMed2007;356:115–24.时间(月)中期分析第7