郑强荪血管迷走性晕厥的药物治疗及有效性判断

郑强荪：血管迷走性晕厥的药物治疗及有效性判断晕厥是一种症状，为短暂的、自限性的意识丧失，常常导致晕倒。晕厥的发生机制是短暂脑缺血，发生较快，随即自动完全恢复。有些晕厥有先兆症状，但更多的是意识丧失突然发生，无先兆症状。通常随着晕厥的恢复，行为和定向力也立即恢复。据Frami，入选男性23女性28随访2年后男性发生率为％，女性发生率为37岁以上的老年人发生率为％。晕厥是一个严重的临床问题。美国每年新发晕厥5万例，有1万例反复发作晕厥，其中万例反复发作且原因不明的急诊患者是因为晕厥就诊，占整个住院患者的％～％器质性心脏病是晕厥患者猝死和总病死率的主要危险因素2世纪8年代的研究显示心源性晕厥的年病死率为1％～3％非心源性晕厥为％～1％不明原因的晕厥为％。此外，晕厥严重影响生活质量，7％的晕厥％的晕厥患者必须做出日常生活改变6％的晕厥患者不能驾驶2％的晕厥患者不得不改变工作。按晕厥的病因，晕厥可分为大类:介导的反射性晕厥2直立性晕厥3原发于心律失常的晕厥4器质性心脏病或心肺疾病5脑血管性晕厥一血管迷走性晕厥诊疗现状管性厥（VV）属于神经介导性晕厥，是最常见的晕厥类型。它以反射性血管舒张和（或）心动过缓间断发作为主要特征，以短暂并可知自行恢复的大脑供血不足和意识丧失为主要表现。它的长期预后一般较好，但晕厥频繁发作则可造成患者极大的心理困扰和身体机能下降，严重影响生活质量。除此之外，还经常引起跌倒相关的创伤。对于VV诊断，初步评估要明确是否是晕厥造成的意识丧失；是否存在心脏病；病史中有无重要的有助于诊断的临床特征对于有下列临床特征要怀疑VV无心脏疾病；晕厥病史；不愉快的视觉、听觉、气味刺激或疼痛之后；长时间站立、或处于拥挤、闷热环境中；伴有恶心，呕吐；在进餐过程中或进餐后；发生于头部旋转，颈动脉窦压迫（如肿瘤、剃须，衣领过紧；劳力后等。此外，还需进行心脏检查和神经介导相关检查。在心脏检查中，超声心动图、持续心电图监测、负荷试验、电生理检查和植入式心电事件记录仪的意义最大。在神经介导相关检查中，倾斜试验、颈动脉窦按摩和植入式心电事件记录仪的意义最大。对于VV来说，直立倾斜试验更为重要。倾斜试验有助于诊断神经介导性晕厥，但是其敏感性、特异性、诊断标准和重复性存在很大问题，敏感性和特异性与检查方法有密切关系。敏感性268％，特异性约9％。倾斜试验阴性的患者如果没有心肌缺血或器质性心脏病的证据，神经介导的晕厥的可能性很大。倾斜试验推荐方法：1倾斜试验前无输液者卧位至少分钟有输液者至少2分钟；2倾斜角度 3被动倾斜时间2～4分钟；4如果基础倾斜试验结果为阴性时静脉应用异丙肾上腺素或舌下应用硝酸甘油作为激发药物药物试验时间为1～20分钟； 5异丙肾上腺素的剂量～3μg/min，使平均心率增加2％～2％用药时不必将患者放回仰卧位； 6.直立位舌下硝酸甘油喷雾剂固定剂量为400μg；7试验终点为诱发晕厥或完成试验过程包括药物诱发，出现晕厥发作为试验阳性。 倾斜试验出现迷走反射症状至意识丧失一般需要3分钟或更短的时间，当收缩压低于9mmHg于0验现分钟后发生晕厥。在前驱症状阶段血压显著下降，血压下降前常有心率降低，而开始阶段心率降低常不明显。 根据倾斜试验反应，将VV分为型，即混合型、心脏抑制型、血管减压型。型（混合型：晕厥时心率减慢但心室率不低于0或低于0的时间短于1秒伴有或不伴有时间短于秒的心脏停搏心率减慢之前出现血压下降。 2A型心脏抑制但无心脏停搏心率减慢心室率低于40m时间超过1秒，但无超过3秒的心脏停搏，心率减慢之前出现血压下降。 2型：伴有心脏停搏的心脏抑制，心脏停搏超过3时出现。 过0VV患者的治疗目标是预防症状复发和相关的损伤及改善生活质量。对一般患者采取包括健康教育等确保发作时安全的基础治疗即可，单次发作的晕厥和高危作业时未发生过晕厥的患者不必治疗，而对高危患者或频繁发作的患者则需要进一步治疗，进行治疗之前评估心脏抑制和血管抑制在晕厥中的作用至关重要，这直接决定治疗方案。其治疗的原则如下： 1.评价血管迷走神经性晕厥的危险性和预后。2.尽量避免诱发因素降低潜在的诱发因（如情绪激动以及避免引起情境晕厥的诱因。 3.调整或停用降压药。4.起搏治疗心脏抑制型和混合型颈动脉窦过敏综合征。5.直立性晕厥可以通过补充盐增加血容量运动训练或头部抬高倾斜睡眠（>100°）改善症状。 6.血管迷走神经性晕厥的患者可以进行倾斜训练。 7.血管迷走神经性晕厥的患者应进行等长运动锻炼等物理疗法。8.心脏抑制型血管迷走神经性晕厥，发作频率>次／年或严重创伤或事故、年龄>4岁，应植入起搏器。 9.β受体阻滞剂无效，相反能加重某些心脏抑制型患者的心动过缓。对于VV治疗ESC20指南议：者教与物理训练是Ⅰ类适应证；起搏治疗针对部分亚组人群是Ⅱa类适应证；药物只有米多君是Ⅱb类证β受体阻滞剂是Ⅲ类适应证。二、血管迷走性晕厥的药物治疗 在VV的药物治疗存在许多争议，也是近年来重要的进展和将来进一步需要明确的问题VV药物治疗主要针对于反复发作且发作前无任何先兆症状和／或症状严重者。常用药物有以下几类：β受体阻滞剂；α1受体激动剂；－羟色胺再摄取抑制剂；皮质类固醇激素α2受体激动剂胆碱能受体抑制剂丙吡胺；腺苷受体抑制剂：茶碱。下面将对其有效性进行逐一评价。 .β受体阻滞剂 β受体阻滞剂被用于治疗VVS患者主要是基于这样的假设：当回心血量减少时，心室和心房的收缩增强，使心脏机械性牵张刺激感受器过度受刺激，并由纤维将刺激信号传入大脑兴奋副交感神经中枢产生反射性的外周血管舒张和（或）心跳减慢，造成短暂的血压减低和大脑供血不足，引起晕厥或晕厥的反应；β受体阻滞剂可通过减弱心室肌肉收缩，从而减低对这些机械性刺激感受器的刺激，但这样的假设并没有得到证实。除此，β受体阻滞剂可通过β2肾上腺素能受体的阻断防止肾上腺素引起的动脉舒张，这种效应也可能有助于减少晕厥发生。早期β受体阻滞剂为防治VV一线药物，但随后的随机对照试验中β受体阻滞剂无明显疗效，特别是POS果彻底否定了β受体阻滞剂美托洛尔预防VV研（PreventionofSync随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验观察一年20例VV患者晕厥评分＞2倾斜试验阳性根据年龄是否大于4岁来对其随机分层；10例接受美托洛尔（2～200例安慰剂；终点：首次晕厥复发；共7例患者发生过一次晕厥；年龄及诱发倾斜试验阳性所需异丙肾上腺素剂量都不能预测美托洛尔的益处。此外，β受体阻滞剂的负性心律和房室结阻滞作用可加重晕厥故ES最新指南将其列为Ⅲ类适应证。总之，β受体阻滞剂不被最新指南所推荐；不应作为非选择性的、频繁VV患者的一线药物治疗，其很可能无效，证＞。.α1受体激动剂米多君是惟一被ES指南列为治疗VVS适应证的药物，它及其活性代谢产物均属于外周血管α1受体激动剂。通过刺激动脉和静脉的α1肾上腺素能血管收缩的受体α1肾上腺素能激动剂可改善因外周交感张力降低所致的静脉蓄血及血管抑制，从而减少低血压和血管迷走性晕厥的发生。由于米多君不能通过血脑屏障，所以它没有常见于其他α1激动剂的中枢神经系统反应，包括焦虑、易怒和失眠等。数个临床试验已经证实了米多君预防VV或神经介导性晕厥有效性，主要包括Wa19、Perez-ufQin6所进行四个临床实验其中Qin验随访时间最长，为4个月入选2名儿童一年内至少有三次VV发作，根据倾斜试验结果将受试儿童服用相应剂量的米多君（1.2.5与传统饮食治疗组和体位训练治疗组进行比较米多君组和对照组的临床复发率分别为2％和8％。 而对是否建议偶尔发生晕厥的患者长期使用米多君尚有不同le发VVS的情境之前使用单剂米多君预防晕厥出现的做法是合理的。总之，被ES指南列为Ⅱb类推荐；对于难治性的VV患者，特别是年轻患者并且通过一般治疗和物理训练不能纠正可使用，证据水平较强；米多君应用前景被最新相关临床试验所鼓舞，但需要更有力的大样本试验来证实。 35羟色胺再摄取抑制（SSRs－羟色胺再摄取抑制剂（SSVV治疗另一发展方向其通过阻断突触间隙－羟色胺重摄取使突触后膜－羟色胺受体密度下调降低－羟色胺的反应从而减轻VV发作时的血管扩张和心动过缓。DiGirola19入选6例VV病人，使用SSI西汀与安慰剂相双较随访个月得出阳但Theodori入选名患者随机双盲安慰剂对照试验显示氟西汀、心得安和安慰剂的疗效相同，虽然多重比较分析发现氟西汀可以改善患者的生活质量，并减少晕厥和晕厥先兆的发生。因此，关于SSR疗血管迷走反射晕厥的依据仍是含混晦涩的。总之对于频繁晕厥的患者可使用选择性色胺再摄取抑制剂其疗效有争议证据水平中等对于标准治疗无效的、不能受、禁忌可考使用SSI抑郁、疼痛的病人可能更为有效。4皮质类固醇激素氟氢可的松是一种具有盐皮质激素活性的皮质类固醇，它增加肾脏重吸收钠、增加血容量；降低压力感受器敏感性；抗迷走神经。有些报道显示儿童服用氟氢可的松后晕厥及先兆晕厥的次数明显减少。但Sal20发表于JAC随机双盲安慰剂对照试验发现使用氟氢可的松儿童症状反而比对照组多。总之，对于非选择性VV病人，现有证据表明氟氢可的松并不能显著降低晕厥的发生对于VVS亚组人群的结果需要等待POSTⅡ结果的公布；短期使用安全性较好，若无禁忌，可对频繁有症状的患者作用氟氢可的松疗效有争议证据水平较弱。5其它药物目前治疗VV的药物除上述几种之外，还有下列药物，但相关临床试验的证据不多，目前认识如下：（）α2肾上腺素能拮抗剂（育亨宾：对于难治性晕厥的患者可使用育亨宾，其疗效有争议，证据水平较弱；（2）胆碱能受体抑制剂（双异丙吡胺）对于一般治疗无效的年轻VV患者可考虑使用双异丙吡胺，其疗效有争议，证据水平较弱；（）腺苷受体抑制剂（茶碱：对于一般无效VV患者可考虑使用茶碱，其疗效有争议，证据水平中等。三、结语虽然对于VV的治疗药物及物理治疗效果差且难以持久、起搏器治疗缺乏充分证据，缺乏有