拟肾上腺素药和抗肾上腺素药

拟肾上腺素药和抗肾上腺素药第1页，课件共51页，创作于2023年2月肾上腺素能药物

adrenergicdrugs一、去甲肾上腺素的生物合成、代谢及作用二、肾上腺素受体激动剂三、肾上腺素受体拮抗剂酪氨酸多巴多巴胺去甲肾上腺素肾上腺素第2页，课件共51页，创作于2023年2月一、去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）、多巴胺和肾上腺素的生物合成第3页，课件共51页，创作于2023年2月NE的生物合成、贮存、释放和摄取

第4页，课件共51页，创作于2023年2月NE的代谢第5页，课件共51页，创作于2023年2月肾上腺素受体肾上腺素受体分为两大类a受体：a1（a1A，a1B，a1D）

a2（a2A，a2B，a2C）b受体：b1，b2，b3肾上腺素受体的所有已知亚型都属于G蛋白偶联受体超家族G蛋白偶联受体超家族均由三部分构成：受体蛋白、G蛋白、效应器酶系或离子通道。不同的肾上腺素受体亚型偶联的G蛋白种类不同，激活的酶系不同，产生的第二信使物质也不同第6页，课件共51页，创作于2023年2月M受体激活后的信号转导第7页，课件共51页，创作于2023年2月受体G蛋白酶和离子通道第二信使组织分布功能a1Gq

磷脂酶CDAGIP3血管及泌尿生殖系平滑肌收缩Gq

磷脂酶D肝脏糖元生成，糖异生Gq,Gi/Go

磷脂酶A2肠道平滑肌超极化，松弛Gq?Ca2+通道心脏增强收缩力，心率加快a2Gi1,2,or3

腺苷酸环化酶cAMP胰岛b细胞减少胰岛素分泌Gi(subunits)K+通道血小板聚集GoCa2+通道（L-和N-型）神经末梢减少NE分泌?PLC,PLA2血管平滑肌收缩b1Gs

腺苷酸环化酶cAMP心脏增强收缩力，加快心率L-型Ca2+通道肾小球旁细胞增加肾素分泌b2Gs

腺苷酸环化酶cAMP平滑肌松弛骨骼肌糖元生成，K+摄取肝脏糖元生成，糖异生b3Gs

腺苷酸环化酶cAMP脂肪细胞脂肪分解肾上腺素受体亚型第8页，课件共51页，创作于2023年2月分布于心肌、平滑肌、骨骼肌心脏、肝脏a1升高血压和抗休克、a2鼻粘膜充血和降低眼压中枢a2用于降血压b1用于强心和抗休克b2

平喘和改善微循环b3体内热量平衡、G代谢、能量消耗，有望用于糖尿病和肥胖症第9页，课件共51页，创作于2023年2月二、肾上腺素受体激动剂

adrenergicreceptoragonists拟肾上腺素药：通过兴奋交感神经而发挥作用的药物，亦称为拟交感神经药（sympathomimetics），拟交感胺（sympathomimeticamines）和儿茶酚胺（catacholamines）等。直接作用药与AD能神经结合，产生α、β型作用间接作用药促进AD能神经释放递质混合作用药第10页，课件共51页，创作于2023年2月adrenergicreceptoragonistsa1受体激动剂：升高血压和抗休克a2受体激动剂：治疗鼻粘膜充血、止血和降低眼压中枢a2受体激动剂：降血压b1受体激动剂：强心和抗休克b2受体激动剂：平喘和改善微循环，及防止早产b3受体激动剂：尚在研究中，可调节人体内热量平衡、葡萄糖代谢、能量消耗，纠正产热不足，临床有望用于治疗糖尿病和肥胖症第11页，课件共51页，创作于2023年2月

-受体激动剂-和b-受体激动剂1-和2-受体激动剂1-受体激动剂2-受体激动剂这些药物绝大部分具有苯乙醇胺或其类似物苯基咪唑啉的基本结构，区别在于苯环上羟基、取代胺基和侧链上取代基的变化。第12页，课件共51页，创作于2023年2月

-和b-受体激动剂肾上腺素Epinephrine麻黄碱Ephedrine苯丙醇胺Phenylpropanolamine多巴胺Dopamine第13页，课件共51页，创作于2023年2月1-和2-受体激动剂去甲肾上腺素Norepinephrine间羟胺Metaraminol四氢唑啉Tetrahydrozoline噻洛唑啉Xylometazoline第14页，课件共51页，创作于2023年2月

1-受体激动剂去氧肾上腺素Phenylephrine甲氧明Methoxamine昔奈福林Synephrine去甲苯福林Norfenefrine第15页，课件共51页，创作于2023年2月2-受体激动剂羟甲唑啉Oxymetazoline（外周）可乐定Clonidine（中枢）甲基多巴Methyldopa（中枢）胍法新Guanfacine（中枢）第16页，课件共51页，创作于2023年2月-受体激动剂肾上腺素和麻黄碱理化和结构特性第17页，课件共51页，创作于2023年2月肾上腺素Epinephrine麻黄碱Ephedrine123456βα（R）-4-[2-（甲氨基）-1-羟基乙基]-1,2-苯二酚12-受体激动剂肾上腺素和麻黄碱不稳定，在矿酸和氢氧化钠中易溶，其他不溶见光和置于空气中氧化第18页，课件共51页，创作于2023年2月Epinephrine的代谢

醛还原酶醛脱氢酶儿茶酚氧位甲基转移酶第19页，课件共51页，创作于2023年2月1Epinephrine的易氧化性（空气和日光）羰基化脱氢第20页，课件共51页，创作于2023年2月2加热时间、pH、温度及抗氧剂对Epinephrine氧化速度的影响

加热时间h温度℃加热后Epinephrine含量％pH3.9pH4.2pH4.5肾上腺素肾上腺素肾上腺素肾上腺素肾上腺素肾上腺素Na2SO3Na2SO3Na2SO3310091959195919511589908784878712069818385678061008790919487911157481808978861205467697450680.5115－－9595－－第21页，课件共51页，创作于2023年2月3b-碳的构型翻转b-碳以R-构型为活性体第22页，课件共51页，创作于2023年2月肾上腺素受体激动剂

与其受体的三点结合模式RS阴离子部位受体未接触部位平面区阴离子部位受体平面区第23页，课件共51页，创作于2023年2月Epinephrine的合成：手性拆分邻苯二酚为原料酒石酸拆分第24页，课件共51页，创作于2023年2月123456βα124肾上腺素类的活性与结构的关系具有β-苯乙胺的结构骨架，取代苯基与脂肪伯胺或仲胺以二碳链相连，碳链增长或缩短均使作用降低β-OH是R构型有活性R构型的左旋比右旋活性高12倍AD可兴奋α受体和β受体用于过敏性休克、心脏骤停、支气管哮喘易被消化液分解，多为注射液第25页，课件共51页，创作于2023年2月地匹福林Dipivefrin：稳定性增强透膜吸收改善作用时间延长治疗开角型青光眼Epinephrine的前药第26页，课件共51页，创作于2023年2月肾上腺素Epinephrine麻黄碱Ephedrine123456βα12Ephedrine（1R,2S）-2-甲氨基-苯乙烷-1-醇第27页，课件共51页，创作于2023年2月Ephedrine的特点属于混合作用型药物苯环上不带有酚羟基，不受COMT的影响，虽作用强度较肾上腺素为低，但作用时间比后者大大延长，且具有较强的中枢兴奋作用。口服有效。a-碳上带有一个甲基，因空间位阻不易被单胺氧化酶代谢脱胺，也使稳定性增加，作用时间延长。但a-碳上烷基亦使活性降低，中枢毒性增大。有两个手性中心第28页，课件共51页，创作于2023年2月Ephedrine的立体异构体（-）Ephedrine的绝对构型为1R2S，是四个异构体中活性最强的，为临床主要药用异构体。

b-碳构型反转的伪麻黄碱（+）Pseodoephedrine（1S2S），没有直接激动肾上腺素受体作用，只有间接作用，但中枢副作用也较小，有些复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂。第29页，课件共51页，创作于2023年2月Ephedrine的制备目前我国主要从麻黄中分离提取。还可用发酵法制取。啤酒酵母第30页，课件共51页，创作于2023年2月b-受体激动剂b1-和b2-受体激动剂：副反应大b1-受体激动剂：主要引起心率增加、心肌收缩力增强等。用作强心药。b2-受体激动剂：舒张支气管平滑肌，临床主要用于平喘。少数品种因对子宫平滑肌或周围血管平滑肌作用较强，临床也用于抗早产及血管痉挛性疾病。第31页，课件共51页，创作于2023年2月b1-受体激动剂：

多巴酚丁胺DobutamineS(-)：1、b1-受体激动剂

R(+)：1-受体阻断剂，弱b1-受体激动活性外消旋体：b1-激动效应。Dobutamine易被COMT代谢失活，作用时间短，不能口服。主要用于治疗心脏手术后的排出量低的休克或心肌梗死并发心力衰竭第32页，课件共51页，创作于2023年2月b2-受体激动剂N上取代基对a-和b-受体效应的相对强弱有显著影响。使b-效应增强最有效的取代基为异丙基、叔丁基和环戊基。舒张支气管平滑肌，临床主要用于平喘。少数品种因对子宫平滑肌或周围血管平滑肌作用较强，临床也用于抗早产及血管痉挛性疾病。第33页，课件共51页，创作于2023年2月N上取代基对a-和b-受体效应的影响

第34页，课件共51页，创作于2023年2月b2-受体激动剂沙丁胺醇Salbutamol

马布特罗Mabuterol瑞普特罗Reproterol利托君Ritodrine第35页，课件共51页，创作于2023年2月b2-受体激动剂前药比托特罗Bitolterol可尔特罗Colterol第36页，课件共51页，创作于2023年2月苯乙醇胺类肾上腺素受体激动剂的构效关系

第37页，课件共51页，创作于2023年2月三、肾上腺素受体拮抗剂（第四章）

adrenergicreceptorantagonists非选择性-受体拮抗剂选择性1-受体拮抗剂非选择性b-受体拮抗剂选择性b1-受体拮抗剂第38页，课件共51页，创作于2023年2月非选择性-受体拮抗剂酚妥拉明Phentolamine妥拉唑啉Tolazoline酚苄明Phenoxybenzamine松弛平滑肌第39页，课件共51页，创作于2023年2月选择性1-受体拮抗剂舒张血管平滑肌，降低外周血管阻力，松弛膀胱颈、前列腺和尿道平滑肌的作用，临床上用于治疗高血压和良性前列腺增生症，降压时不引起反射性心动过速。哌唑嗪Prazosin特拉唑嗪Terazosin多沙唑嗪Doxazosin第40页，课件共51页，创作于2023年2月非选择性b-受体拮抗剂芳氧基丙醇胺类基本结构对b1、b2-受体无选择性，在治疗心血管疾病时（心律失常，缓解心绞痛以及降低血压等），因同时阻断b2-受体而可引起支气管痉挛和哮喘等副作用。第41页，课件共51页，创作于2023年2月非选择性

b-受体拮抗剂普萘洛尔Propranolol噻吗洛尔Timolol美替洛尔Metipranolol第42页，课件共51页，创作于2023年2月非选择性b-受体拮抗剂前药波吲洛尔Bopindolol长效第43页，课件共51页，创作于2023年2月选择性b1-受体拮抗剂苯环4位取代，N上异丙基美托洛尔Metoprolol阿替洛尔Atenolol比索洛尔Bisoprolol第44页，课件共51页，创作于2023年2月超短效b1-受体拮抗剂利用软药设计原理，在分子中引入代谢时易变的基团艾司洛尔Esmolol第45页，