治疗药物监测与合理用药

治疗药物监测与合理用药1第1页，课件共62页，创作于2023年2月第3章

治疗药物监测与给药方案

TherapeuticDrugMornitoring2第2页，课件共62页，创作于2023年2月主要内容一、治疗药物监测概念、意义二、TDM的药理学基础三、影响血药浓度的因素四、TDM的临床指征五、TDM的实施方法六、给药方案设计与调整第3页，课件共62页，创作于2023年2月TDM又称“临床药代动力学监测”Clinicalpharmacokineticmornitoring，简称CPM什么是治疗药物监测？(therapeuticdrugmornitoring，TDM)第4页，课件共62页，创作于2023年2月TDM的定义采用灵敏的分析测定手段，测定血液和其他生物体液中药物或其代谢物浓度，并运用药物动力学参数，从而制定最佳用药方案，实现个体化用药，做到合理用药。

第5页，课件共62页，创作于2023年2月TDM的意义临床合理用药控制药品质量新药研制，老药改进提供法律依据第6页，课件共62页，创作于2023年2月TDM的临床价值使给药方案个体化

诊断和处理药物过量中毒进行临床药代动力学和药效学的研究,探讨新药的给药方案降低治疗费用

避免法律纠纷第7页，课件共62页，创作于2023年2月药物治疗中的常见问题认为药物剂量与血药浓度之间成线性相关如果药物剂量增加，其血药浓度也会成线性比例的上升如果临床观察结果显示病人未出现相应的药物反应，则应增加药物用量

第8页，课件共62页，创作于2023年2月药物治疗中的常见问题

传统的治疗方法是平均剂量给药

一些患者得到有效治疗另一些则未能达到预期的疗效还有一些则出现毒性反应第9页，课件共62页，创作于2023年2月药物治疗中的常见问题

剂量不足引起的无效被误认为药物无效或选药不当—放弃使用剂量过大引起的中毒被误认为病人对药物耐受性太差—放弃使用★最终有可能认为该例难以治疗第10页，课件共62页，创作于2023年2月血药浓度00时间最高安全浓度最小有效浓度∞第11页，课件共62页，创作于2023年2月不同患者对剂量的需求不同

剂量吸收的完全程度表观分布容积身材与体质药物在体内的分布与无活性部位结合清除速率（代谢、排泄）

血药浓度

作用部位药物浓度

功能状态

扩主病理干扰散动产生耐受性转合并用药运

药物效应浓度第12页，课件共62页，创作于2023年2月第13页，课件共62页，创作于2023年2月举例：苯妥英钠的个体差异42例癫痫病人，每日剂量均为300mg时测得血清苯妥英钠浓度11例(26.2％)在有效范围内(10-20μg／m1)23例(54.8％)，低于10μg／m1的，8例(19％)高于20μg／ml的其中有3例超过30μg／ml

第14页，课件共62页，创作于2023年2月抗高血压的剂量范围药物每日剂量（mg）相差倍数被调查人数氢氯噻嗪50-2004400利血平0.125-1.08100肼屈嗪50-50010200普萘洛尔40-50015200胍乙啶10-50050200第15页，课件共62页，创作于2023年2月如何合理用药

个体化给药只有针对每个病人的具体情况制定出给药方案，才可能使药物治疗安全有效客观评价指标在没有TDM技术以前，很难做到个体化给药。因为临床医生缺少判断药物在体内状况的客观指标第16页，课件共62页，创作于2023年2月通过TDM和个体给药方案使癫痫发作的控制率从47％，提高到74％

老年心衰患者地高辛中毒率从44％下降至5％以下

TDM对药物治疗的指导与评价作用第17页，课件共62页，创作于2023年2月二、TDM的药理学基础

浓度与效应的关系大多数药物药理作用的强弱和持续时间，与药物在受体部位的浓度呈正比★直接测定受体部位的浓度是一件很困难的事，目前尚无法做到第18页，课件共62页，创作于2023年2月

浓度测定通常只能测定血液中的药物浓度★血液中的药物浓度间接反映了药物在受体部位的浓度★药理作用与血药浓度相关性强于与每日总剂量的相关性第19页，课件共62页，创作于2023年2月药物效应与血药浓度关系保泰松兔：300mg/kg；人：5-10mg/kg抗炎作用的有效血药浓度均为100-150ug/ml环己巴比妥小鼠、大鼠、家兔100mg/kg代谢速度不同，维持时间相差4-7倍苏醒时，血药浓度均为60ug/ml第20页，课件共62页，创作于2023年2月药物效应与血药浓度关系

血药浓度（mg/L）50-100>250350-400550-850800-11001250-14001600-1800疗效或中毒镇痛抗风湿抗炎轻度中毒中度中毒重症中毒致死药物的效应不是由剂量而是由血药浓度决定的例1：血水杨酸盐血药浓度与疗效和毒性的关系第21页，课件共62页，创作于2023年2月药物效应与血药浓度关系

药物的效应不是由剂量而是由血药浓度决定的

血药浓度（mg/L）10-2020-3030-40>40疗效或中毒抗癫痫眼球震颤运动失调精神失常例2：苯妥英钠血药浓度与疗效和毒性的关系第22页，课件共62页，创作于2023年2月名称浓度范围名称浓度范围洋地黄毒甙14～30μg/L普鲁卡因胺4～8mg/L地

高

辛0.9～2μg/L普萘洛尔20～50μg/L苯妥英钠10～20mg/L安

定0.5～2.5μg/L扑

米

酮10～20mg/L格鲁米特0.2mg/L苯巴比妥10～20mg/L甲丙氨酯10mg/L酰胺咪嗪3～8mg/L甲

喹

酮5mg/L乙

琥

胺30～50mL/l奎

尼

丁2～5mg/L利多卡因1.5～4mg/L磺胺嘧啶80～150mg/L去甲替林50～140μg/L磺胺异噁唑90～100mg/L茶

碱10～20mg/L水杨酸盐150～300mg/L甲苯磺丁脲53～96mg/L丙

咪

嗪50～160μg/L

一些药物的安全有效血清药物浓度范围第23页，课件共62页，创作于2023年2月三、影响血药浓度的因素药物因素制剂因素药物的相互作用生理因素：年龄、性别病理因素：肝、肾功能等遗传因素：环境因素：机体因素第24页，课件共62页，创作于2023年2月例：影响因素（年龄）

小儿与成人药物半衰期（h）的比较药物婴儿儿童成人庆大霉素3-61-31-2.5地高辛35-88/30-60茶碱23-362.3-4.54.1-7.0扑热息痛494.53.6苯妥英25-10010-2012-18第25页，课件共62页，创作于2023年2月例：影响因素（年龄）药物成年人老年人T1/2比值年龄T1/2（h）年龄T1/2（h）（老年人/成年人）卡那霉素20-501.7870-904.72.64奈替米星542.3745.02.17地西泮303265702.19奥沙西泮255.1535.61.1地高辛275172731.43奎尼丁23-347.2560-699.71.34苯巴比妥20-4071>701071.51阿司匹林212.38773.711.56第26页，课件共62页，创作于2023年2月第27页，课件共62页，创作于2023年2月四、TDM的临床指征并不是所有的药物或在所有的情况下都需要进行TDM血药浓度只是药效的间接指标。当药物本身具有客观而简便的效应指标时，就不必进行血浓监测。★一个良好的临床指标总是优于血药浓度监测第28页，课件共62页，创作于2023年2月哪些药物无需进行TDM的药物？第29页，课件共62页，创作于2023年2月无需进行TDM的药物药物安全范围大，不必剂量个体化如青霉素类抗生素药物效应强度在临床上能定量者，可以药效作为剂量个体化标准如降压药、降血糖药血药浓度与药理效应无相关性如细胞毒类抗生素第30页，课件共62页，创作于2023年2月需进行TDM药物的基本条件是

什么？第31页，课件共62页，创作于2023年2月需TDM药物的基本条件药效和毒性反应与血药浓度呈一定相关性需长时间用药判断药物疗效指标不明显已知有效浓度范围和药代动力学的参数具有快速、灵敏、准确和特异性测定方法第32页，课件共62页，创作于2023年2月TDM适应症毒：安全范围窄且个体差异大的药物饱：在治疗剂量下，具非线性动力学特征的药物难：药物中毒反应与所治疗疾病症状相似久：长期服药又发生毒性反应的药物联：联合用药时发生相互作用变：药动学参数改变肾、肝、心和胃肠道等脏器疾患生物利用度差异大，同剂量时血浓差异大找：常用剂量下无效需查找原因时个别情况下确定病人是否按医嘱服药提供医学法律依据第33页，课件共62页，创作于2023年2月需进行TDM的药物

分类药品强心甙地高辛、洋地黄毒甙抗癫痫药苯妥因钠、苯巴比妥、卡马西平、扑米酮、丙戊酸钠、乙琥胺抗心律失常药利多卡因、普鲁卡因胺、奎尼丁等β受体阻断剂普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等平喘药氨茶碱抗抑郁药丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多虑平等抗躁狂症药碳酸锂免疫抑制药环孢素A、FK506抗生素氨基甙类、万古霉素、氯霉素等抗恶性肿瘤药甲氨蝶呤、环磷酰胺、阿霉素等第34页，课件共62页，创作于2023年2月某些药物的治疗浓度范围和中毒范围（ug/ml）药物治疗浓度范围可能中毒范围峰浓度谷浓度峰浓度谷浓度茶碱10-2020-355-10（新生儿）苯巴比妥15-30>40扑米酮5-15>15卡马西平8-12（单用）>124-8(联合用药)苯妥英钠10-20>206-14（新生儿，<3月婴儿）丙戊酸50-100>100乙琥胺40-100>100第35页，课件共62页，创作于2023年2月五、TDM的实施方法

明确诊断选择药物及给药途径确定给药方案给药观察临床疗效不好测定血药浓度维持原方案治疗处理数据，求出药动学参数，重新好第36页，课件共62页，创作于2023年2月四、TDM的实施方法（一）TDM流程申请取样数据处理测定结果的解释第37页，课件共62页，创作于2023年2月TDM申请必须填写的信息首先应当重视病人资料的收集

1.年龄2.体重、身高3.合并用药4.剂量、服药时间、5.采血时间

5.病史、用药史、诊断、肝肾功能、血浆蛋白含量等6.病人的依从性7.其他疾病的影响第38页，课件共62页，创作于2023年2月

样本及其优缺点检测样品优点缺点地位血浆血清与作用部位浓度相关可定时采样；准确病人不易接受最常用唾液唾液药浓与游离血药浓度相关；无创采样，不受时间，地点的限制，易接受浓度较低，有干扰因素有前景尿液尿浓高，受试者易于配合尿浓与血浓相关性不理想，受肾功能影响；不准确，易污染常用第39页，课件共62页，创作于2023年2月采样时间单剂量给药时，根据药物的动力学特点，选择药物在平稳状态时取血。多剂量给药时，在血药浓度达到稳态后采血，以考察与目标浓度(安全有效范围)的符合程度。多在下一次给药前采取血样，所测浓度接近谷浓度，称偏谷浓度。怀疑中毒或急救时，随时采血。第40页，课件共62页，创作于2023年2月

明确测定物质1.原形药物浓度2.游离药物浓度3.活性代谢物4.对映体的监测第41页，课件共62页，创作于2023年2月（二）TDM的分析方法简介光谱法色谱法免疫法第42页，课件共62页，创作于2023年2月1.光谱法紫外分光光度法荧光分光光度法优点：a：设备简单b：费用低廉缺点：a：操作繁琐b：灵敏度低c：专一性差第43页，课件共62页，创作于2023年2月2.色谱法薄层层析气相色谱高效液相色谱法（HPLC）液质联用（LC-MS）——确定分子结构高效毛细管电泳法(HPCE)——手性药物优点：a：灵敏度、特异性、重复性均佳b：可对多种药物同时检测缺点：a：技术要求高b：预处理繁琐c：通量不够第44页，课件共62页，创作于2023年2月3.免疫法放射免疫法(RIA)荧光偏振免疫法(FPIA)受体结合法(RBA)微粒子酶免分析法（MEIA）第45页，课件共62页，创作于2023年2月荧光偏振免疫法(FPIA)

微粒子酶免分析法（MEIA）优点：1.无环境污染和辐射伤害2.自动化程度高，样品需求量少3.重现性好，检测速度快缺点：1.试剂盒价格昂贵,有效期短，检测样品少，极易造成不必要的浪费，因此更适用于批量检测。2.不能同时对多种药物检测第46页，课件共62页，创作于2023年2月血药浓度测定仪器仪器：美国雅培公司IMX全自动快速免疫分析系统和TDX分析仪。第47页，课件共62页，创作于2023年2月（三）结果解释1.明确测定目的，掌握患者资料2.将实测值与预测作比较3.求算病人药动学参数，并与群体比较4.综合判断，是否修改原给药方案第48页，课件共62页，创作于2023年2月实测值与预测值不符合时应考虑的因素比较结果

应考虑的因素实测值>或<预测值病人是否按医嘱用药药物制剂的生物利用度偏高或偏低，ka比预想的慢或快，与采样时间也有关，蛋白结合率增加或下降消除比预想的快或慢Vd比预想的小或大第49页，课件共62页，创作于2023年2月综合判断和处理意见比较结果应考虑的因素结果在有效范围内，临床有效，参数与已知的一致给药方案合适，不需修改结果<有效范围，临床有效，参数与已知不一致给药方案合适，待病情有变再测结果<有效范围，临床无效，参数与已知不一致根据新参数修改给药方案后再测结果在有效范围内，临床无效，参数与已知的不一致根据新参数修改给药方案，慎重的提高血浓，密切观察临床情况。第50页，课件共62页，创作于2023年2月峰-谷浓度法调整给药方案测定血药浓度结果与期望血药浓度比较建议调整方案峰浓度谷浓度剂量间期预期预期不变不变高高减少或不变增加低高增加增加低低增加或不变减少高低减少减少高预期减少不变低预期增加不变预期高不变增加预期低不变减少第51页，课件共62页，创作于2023年2月目标浓度的概念目标浓度无绝对的上下限也不是大量数据的统计结果，而是根据具体病情和药物治疗的目标效应为具体病人设定的血药浓度目标值。★为了避免死搬硬套有效浓度所造成的治疗失误，近年来有人提出目标浓度的概念。第52页，课件共62页，创作于2023年2月一般人的茶碱有效浓度范围10-20μg／ml有的老年患者的有效浓度4μg／ml当其血浓度达到10.7μg／ml（一般人的MEC)时，却出现了茶碱中毒反应。举例：茶碱第53页，课件共62页，创作于2023年2月六、给药方案

在根据病情和适应证选定最佳药物之后，通常指确定药物的剂型、给药途径、剂量、给药间隔及给药时间、疗程等。

第54页，课件共62页，创作于2023年2月设计或调整给药方案，必须明确的要点：

(1)目标血药浓度范围

(2)药代动力学参数的确定第55页，课件共62页，创作于2023年2月利用血药浓度调整给药方案稳态一点法当血药浓度达到稳态时，采血测定血药浓度，若此浓度与目标浓度相差较大，可根据下式对原有的给药方案进行调整。

D’=D×(C’/C)

D：原剂量；C’：目标浓度；D’校正剂量C：测得浓度第56页，课件共62页，创作于2023年2月