ldl-c目标值与调脂策略杨国君

LDL-C目标值与调脂策略

宁波大学医学院附属医院杨国君LDL-C致病假说AdaptedfromFanJ,WatanabeT.JAtherosclerThromb.2003;10:63–71.MonocyteInductionofadhesion

moleculesandchemotaxisAdhesion

VCAM-1

ICAM-1P-selectinE-selectinMigration

MCP-1

CCR-2oxLDLoxidationCytokines

MMPs

Endothelin-1Endothelial

cellsSmoothmusclecellsIntimaInternalelasticlaminaLumenCD36

SR-ADifferentiation

(GM-CSF)MacrophageFoamcellTlymphocyteCD40IFN-gammaLDL,β-VLDL,Lp(a)ATPIIILDL-C目标值与药物治疗切点危险分层LDL-C目标值启用TLC考虑药物治疗高度危险<100mg/dL≥100mg/dL>100mg/dL#冠心病或其等危症可选:<70mg/dL(<100mg/dL:(10年危险>20%)考虑药物选用)中度高危<130mg/dL≥130mg/dL≥130mg/dL2+危险因子可选:<100mg/dL(100-129mg/dL:(10年危险10-20%)考虑药物选用)中度危险<130mg/dL≥130mg/dL≥160mg/dL2+危险因子(10年危险<10%)低度危险<160mg/dL≥160mg/dL≥190mg/dL0-1riskfactor(160-189mg/dL:考虑药物选用)#基线LDL-C<100mg/dL,药物治疗可选Circulation2004;110;227-239ATPIII明确指出高危患者LDL-C的治疗目标值

依据来源于多项流行病学研究KeysA,ArvanisC,BlackburnH.Sevencountries:amultivariateanalysisofdeathandcoronaryheartdisease.Cambridge,MA:HarvardUniversityPress,1980;381.LawMR,WaldNJ,ThompsonSG.Byhowmuchandhowquicklydoesreductioninserumcholesterolconcentrationlowerriskofischaemicheartdisease?BMJ1994;308:367-72.LawMR.Loweringheartdiseaseriskwithcholesterolreduction:evidencefromobservationalstudiesandclinicaltrials.EurHeartJSuppl1999;(supplS):S3-S8.GrundySM,WilhelmsenL,RoseG,CampbellRWF,AssmannG.Coronaryheartdiseaseinhigh-riskpopulations:lessonsfromFinland.EurHeartJ1990;11:462-71.People’sRepublicofChina-UnitedStatesCardiovascularandCardiopulmonaryEpidemiologyResearchGroup.AnepidemiologicalstudyofcardiovascularandcardiopulmonarydiseaseriskfactorsinfourpopulationsinthePeople'sRepublicofChina:baselinereportfromtheP.R.C.-U.S.A.CollaborativeStudy.Circulation1992;85:1083-96.LawMR,ThompsonSG,WaldNJ.Assessingpossiblehazardsofreducingserumcholesterol.BMJ1994;308:373-9.LawMR,WaldNJ,WuT,HackshawA,BaileyA.Systematicunderestimationofassociationbetweenserumcholesterolconcentrationandischaemicheartdiseaseinobservationalstudies:datafromtheBUPAstudy.BMJ1994;308:363-6.GottoAMJr,etal.Circulation.1990;81:1721-1733.CastelliWP.AmJMed.1984;76:4-12.10年冠心病死亡率

(死亡数/1000)血清胆固醇(mg/dl)总胆固醇水平减少1%

冠心病危险性减少2%每1000人中冠心病发病数血清胆固醇

(mg/dl)弗明汉研究(n=5209)多重危险因素干预试验(n=361,662)≤204205-234235-264265-294≥29515020025030005040302010总胆固醇水平升高1%

冠心病危险性增加2%LDL-C治疗目标存在的依据:观察性研究证据Regression-1-0.500.511.525060708090100110120ASTEROID3

rosuvastatinA-Plus2

placeboACTIVATE1

placeboCAMELOT4

placeboREVERSAL5

pravastatinREVERSAL5

atorvastatinMeanLDL-C(mg/dL)PAV的变化*

(%)ASTEROIDandREVERSALinvestigatedactivestatintreatment;A-PLUS,ACTIVATEANDCAMELOTinvestigatednon-statintherapiesbutincludedplaceboarmswhoreceivedbackgroundstatintherapy(62%,80%and84%respectively).*MedianchangeinPAVfromASTEROIDandREVERSAL;LSmeanchangeinPAVfromA-PLUS,ACTIVATEANDCAMELOT1

NissenSetal.NEnglJMed2006;354:1253-1263.2TardifJetal.Circulation2004;110:3372-3377.3NissenSetal.JAMA

2006;295(13):1556-15654NissenSetal.JAMA2004;292:2217–2225.5NissenSetal.JAMA2004;291:1071–1080ProgressionLDL-C治疗目标值存在的依据

替代终点研究的证据LDL-C治疗目标值存在的依据

他汀临床研究的证据AdaptedfromBallantyneCM.AmJCardiol.1998;82:3Q-12Q.2°preventionplacebo2°preventionstatin1°preventionplacebo1°preventionstatin0510152025308090100110120130140150160170180190200LDL-CAchieved(mg/dL)AFCAPSAFCAPSWOSCOPSWOSCOPSCARECARELIPIDLIPID4S4SEventRate(%)HPSHPS对数直线关系存在流行病学和临床研究证据的支持 LDL-C每降低30mg/dL,CHD危险下降~30%(RR)

无论LDL-C水平如何，这一直线关系始终保持40701001301601903.72.92.21.71.31.0LDL-C(mg/dL)RRforCHD(logscale)AdaptedfromGrundySM,etal.Circulation.2004;110:227-239.LDL-C与冠心病危险的对数直线关系LDL-C越低越好简单口号背后存在的问题证据主要来自观察性研究,他汀临床终点研究和斑块影像学研究.绝大多数他汀降脂研究的首要目的并非是探索LDL-C的目标值，缺乏探索目标值与疾病结局联系的前瞻性队列研究或大样本病例对照研究证据的支持.对数直线关系简单归纳了他汀降脂研究中LDL-C水平与临床终点之间关系的共性，模糊了单个研究在研究设计上存在的巨大差异，也模糊了常规剂量与高剂量他汀研究在循证证据强弱，治疗绝对获益大小，治疗平安性和费用效应等方面存在的巨大差异.

LDL-C目标值:替代指标替代终点和临床终点替代终点 替代终点是生物标志物，它的目的是用来替代临床终点。替代终点的使用是希望能够预测基于流行病学，治疗学，或其他科学证据的临床获益(或者损害，或者无益或无害)。临床终点 临床终点是一种特征或变量，它能够反映患者的病症体征或者生存。理想替代终点的模型替代终点 临床终点干预疾病•对临床终点的治疗干预作用必须全部由治疗对替代终点的作用来介导Ref:Fleming,DeMets.AnnInternMed.1996替代终点：理想与现实治疗干预存在对临床终点的其他直接作用治疗干预对临床终点的作用不能全部由替代终点来反映虚线

=可能存在的作用替代 临床终点 终点疾病干预科学看待以替代终点作为评价指标的临床研究替代终点的应用增加我们对新治疗方案疗效判断的风险，即该治疗方案可能根本无效，甚至有害对一切基于替代终点临床研究的获益判断均是根据相关有效治疗方案结果进行的理论上的外推LDL-C治疗目标值具有充分的科学依据吗？LDL-C达标是临床调脂治疗策略的全部吗？LDL-C达标是他汀治疗改善临床预后的唯一解释吗作为替代终点的LDL-C流行病学调查确立目标值的局限仅可明确评价单纯高胆固醇血症的LDL-C水平与冠心病及其事件的相关性和大体量化关系．多重危险因素同时存在时，经多因素变量分析后，仅能于不同危险因素间作出权重，而不能对某种危险因素进行量化．至于冠心病和冠心病合并糖尿病等复杂情况，流行病学研究那么更难针对某一危险因素行量化界定．临床研究不是确定危险因素控制目标的合理研究方法临床研究常用于评价某种干预药物或治疗方法的效果，有时也用于评价新的诊断方法发现病人的能力。通常，临床研究的主要目的不是评价病因或危险因素的致病作用大小与控制目标，而是用于比较疾病不同治疗方案的治疗效果。AnnInternMed.2006;145:520-530.临床研究的共性LDL-C与心血管危险的线性关系NEnglJMed2005;352:1425-35.051015202530EventRate(%)LDLCholesterolatEndofFollow-upinmg/dLStatinsPlaceboFittedline70 90110130150170190TNTHPSTNTCARELIPIDHPSCARELIPID4S4SEventRate(%)LDLCholesterolatEndofFollow-upinmg/dLStatinsPlaceboFittedline(Statins)Fittedline(Statins)Fittedline(Placebo)Fittedvalues临床研究的个性单个临床研究在治疗绝对获益上存在的巨大差异AnnInternMed.2006;145:520-530.明确LDL目标值的更合理方案根据已有的的随机化对照临床研究进行队列研究(观察性研究)能够更好地答复这一问题考虑患者对治疗的暴露状况考虑混杂因素考虑患者对治疗耐受情况或健康志愿者效应AnnInternMed.2006;145:520-530.ExperimentalEvidenceCVevents/mortalityTakingstatintherapyChangeinLDLcholsterollevelChangeinotherproposedmechanisms(e.g.,C-reactiveprotein)CVevents/mortalityOtherknowIndependentriskfactorsTakingstatintherapyanddeviationsfromarmofrandomizationAdherencetoPrescribedtreatmentCohortAnalysisRandomlyassignedtostatintherapyAnnInternMed.2006;145:520-530如何发现LDL-C治疗目标:设计合理的队列分析

临床实践中的困惑LDL-C水平与心血管事件的矛盾没有明确的证据显示LDL-C的降低可以完全解释ACS患者2年时的19%的心血管事件获益.13项ACS(Meta)关于LDL-C降低获益以外的发现与IDEAL研究中的发现一致(可能与HDL等相关〕.多个强化降脂研究尽管已把LDL-C降至60mg/dL左右,但依然有>60%的患者经历了没有降脂治疗相同的心血管事件.所以未来降脂治疗不是去寻找更强的他汀和更大的剂量,而是要同时关注其他抗AS机制.ArchInternMed.2006;166:1814-1821