治疗心血管病药物的合理应用及其安全性严晓伟

治疗心血管病药物的

合理应用及其平安性北京协和医院心内科严晓伟用药中应注意的问题药物治疗的同时应重视非药物治疗的作用掌握药物治疗的时机，减少不必要的用药兼顾合并症的治疗，起到“一箭双雕〞的作用尽量选用循证医学已经证实有效、平安的药物慢性病的药物治疗，应考虑其长期使用的疗效、平安性、以及经济上的可接受性心血管药物的治疗指数低降血压药物治疗中国人群盐摄入量和盐敏感性调查每日食盐摄入量

广东 6~7

上海 8~9

北京 14~15

东北和西北地区 18~19盐敏感

总体人群 25%

高血压患者 60%利尿剂ACEI或ARB交感神经系统肾素血管紧张素系统总体钠联合用药的协同作用平均血压变化-20-15-10-50时间(h)0700110015001900230003000700(mmHg)药物A药物B诊所血压常规测量时间动态血压给药血压的“点〞与“全景〞：诊所血压与动态血压NeutelJM,BloodPressureMonitoring2001,6:9-16.24hABPM和家庭自测血压24小时动态血压较诊所血压与高血压导致的靶器官损害及降压治疗的疗效更具相关性能更敏感地预测心血管事件发生可重复操作，排除了“白大褂效应〞和抚慰剂影响，因此能更精确地评估血压下降的幅度家庭自测血压与心血管事件相关性优于诊室血压Syst－Eur研究：心血管事件老年收缩期高血压患者根据治疗过程中舒张压水平，校正后的风险比治疗组抚慰剂组543210543210908580757065605550908580757065605550舒张压临界值mmHg相对风险比相对风险比舒张压临界值mmHgINVEST研究：心血管事件高血压合并冠心病患者根据治疗过程中舒张压水平，校正后的风险比治疗组抚慰剂组543210543210908580757065605550908580757065605550舒张压临界值mmHg相对风险比相对风险比舒张压临界值mmHgPROGRESS研究：

联合用药〔12/5mmHg〕与单药治疗(5/3mmHg)事件数量药物治疗抚慰剂有利于药物治疗有利于抚慰剂危险比(95%的可信限)

卒中*联合用药单药治疗合计严重血管事件*联合用药单药治疗合计1501573072312274582551654203672376040.57(0.46-0.70)0.95(0.77-1.19)0.72(0.62-0.83)0.60(0.51-0.71)0.96(0.80-1.15)0.74(0.66-0.84)0.52.0

危险比1.0Provisionalfinalresults19July2001*p<0.001Progress:根底血压与降压受益0.41.02.0危险比57543927655815010687626899882550.53(0.38-0.73)0.59(0.42-0.84)0.61(0.41-0.91)0.38(0.24-0.59)0.64(0.47-0.88)0.63(0.45-0.88)0.57(0.46-0.70)收缩压160收缩压140-159收缩压<140舒张压95舒张压85-94舒张压<85合计Provisionalfinalresults19July2001事件数量药物治疗抚慰剂有利于药物治疗有利于抚慰剂危险比(95%的可信限)颈动脉狭窄患者

血压对卒中危险的影响狭窄组<130mmHg130-149mmHg150-169mmHg>=170mmHg双侧<70%1(0.69-1.44)1(0.84-1.19)1(0.83-1.20)1(0.78-1.29)单侧>=70%1.90(1.24-2.89)1.18(0.92-1.52)1.27(0.99-1.64)1.64(1.15-2.33)双侧>=70%5.97（2.4-14.7）2.54(1.47-4.39)0.97(0.4-2.35)1.13(0.50-2.54)RothwellPM,etal.Stroke2003;34:2583ECSTNASCETUK-TIAASA2007缺血性卒中指南对急性期高血压的处理仍然争议。应以谨慎态度处理患者的高血压溶栓治疗前血压应控制在SBP<185mmHg、DBP<110mmHg(IB)，溶栓后维持血压180/105mmHg以下至少24小时通常认为血压显著升高〔SBP>220mmHg,DBP>120mmHg〕的患者需要降压治疗(IC)，卒中发病后最初24小时使降低15%。卒中复发率〔%〕卒中急性期的降压治疗：PRoFESS®研究n=10,146n=10,186HR0.95PresentedatESC2021〔第17届欧洲卒中会议〕p=0.23来自35个国家695家医院的20,332例新发非心源性缺血性卒中患者心力衰竭的药物治疗地高辛在心力衰竭患者对

患病率和病死率的影响－DIG研究Month病死率/心力衰竭住院DIG-Invest.NEJM1997;336:525抚慰剂(n=3403)地高辛(n=3397)Months0481216202428323640Placebo,N

:Digoxin,N

:3.4033.397No.atrisk3.2393.2693.1053.1442.9763.0192.8682.8822.7582.7592.6522.6442.5512.5312.2052.1841.8811.8401.5061.4754448521.1681.156734737339335Mortalityfromanycause(%)01040203050Riskratio0.99

(95%C

:0.91-1.07)

p=0.80地高辛组和抚慰剂组的病死率TheDigitalisInvestigationGroup.NEnglJMed1997;336:525-33DIG研究：地高辛在心力衰竭对患病率和病死率的影响血清地高辛浓度与心力衰竭

患者临床预后的相关性Rathoreetal.JAMA2003;289;871建议地高辛剂量血浓度为〔过去为1-2ng/ml〕应用洋地黄的本卷须知 不用于无病症患者〔房颤除外〕 不主张早期应用，应与ACEI、利尿剂合用 防止采用较大剂量给药，一般耐受良好 应根据年龄、肾功能、合并用药调整剂量 注意观察心率变化，尤其与阻滞剂合用时 定期复查电解质地高辛剂量和血浓度主张低剂量0.25mg5-6次/周→0.125mg/d血浓度0.125mg/d时血浓度0.8ng/ml和标准剂量0.25mg/d时血浓度1.5ng/ml取得相同的血液动力学和维持心功能效果房颤患者需要相对较大的剂量，与β阻滞剂联合有助于控制心室率β阻滞剂治疗心衰本卷须知心功能相对稳定，无明显液体潴留利尿剂±地高辛，在开始应用ACEI后使用极低剂量开始，每2～4周剂量倍增，调整合并用药。b阻滞剂的耐受性为80～90%病情稳定的心功能IV级患者，在有经验的专科医生指导下用药以靶剂量或最大耐受量长期维持如采用酒石酸美托洛尔治疗需每日给药3次〔q8h〕治疗早期必须观察的内容 病症和体征 血压 心率和心律 体重必须牢记GetthepatienttodryweightbeforetreatmentKeepthepatientatdryweightduringtreatment双周剂量递增给药方案2周2周2周2周3.125mgbid1.25mgqd11.9mgq12h6.25mgbid2.5mgqd23.8mgq12h12.5mgbid5mgqd47.5mgq12h25mgbid10mgqd95mgq12h卡维地洛：体重超过85kg，增量到50mgq12h白：卡维地洛；黄：比索洛尔；红：琥珀酸美托洛尔心率与用药的关系静息心率＞60bpm，应该考虑使用β阻滞剂治疗后心率下降是药物发挥作用的标志，静息心率应控制在50－70bpm当静息心率降至50bpm以下、24小时心搏总数＜7万次时，可以酌情减量病窦患者，置入永久心脏起搏后使用β阻滞剂β阻滞剂使用失败的常见原因患者病情没有得到充分稳定，治疗前应得到患者的干体重静脉用药停止2周以后近期没有调整口服药物起始剂量过大增量速度过快治疗期间病情变化时，没有及时调整其他用药利尿剂、ACEI、硝酸酯等阻滞剂的起效时间0临床改善临床恶化1–23–45–67–89–1011–12月心力衰竭严重程度与死亡形式

MERIT-HF再分析NHYAIINYHAIIINYHAIV猝死CHF死亡其它原因死亡SCD-HeFT:MortalitybyIntention-to-TreatAmiodaroneICDTherapyPlacebo0.0070.62,0.960.77ICDTherapyvs.Placebo0.5290.86,1.301.06Amiodaronevs.PlaceboP-Value97.5%CIHRBardyetal.NEJM352(2005):225β受体阻滞剂对存活的影响0.20.40.60.811.2卡维地洛〔US研究〕所有原因病死率猝死率比索洛尔〔CIBISII〕所有原因病死率猝死率美托洛尔〔MERIT-HF〕所有原因病死率猝死率HR,95%CI调脂药物治疗长期、积极降脂给带来更大获益58项他汀临床试验〔治疗组76359；抚慰组71962〕显示：LDL-C降低幅度越大，心脏事件减少百分比〔%〕越多；降脂治疗持续越久，临床获益越多心脏事件减少〔％〕LDL-C降低幅度(mg/dL)0.2～0.70.8～1.4≥1.5(mmol/L)ACC/AHA/NHLBI

关于他汀类药物使用及其平安性的临床建议他汀类药物应防止使用或减少剂量：高龄〔尤其80岁以上老人〕，女性更高危瘦弱体型多系统疾病〔如慢性肝、肾功能不全、尤其是DM肾病〕合并应用多种药物严重感染、休克或围手术期合并应用以下药物：贝特类药物〔尤其是吉非贝齐〕、环孢霉素、大环内酯类抗生素、维拉帕米、胺碘酮、酗酒〔肌病的独立危险因素〕、西柚汁、抗真菌药。肌病病史或家族史2021年北京不良反响监测中心辛伐他汀致横纹肌溶解8例〔CK>正常上限10倍〕7例高龄〔77、71、85、80、78、74、84岁〕、1例肾病综合征8例患者均采用40mg/d剂量治疗6例好转或治愈，2例死亡70岁以下患者无一例报告、20mg/d治疗无一例辞别、其他他汀类治疗无一例报告提示：70岁以上老年患者，慎用辛伐他汀40mg他汀类与贝特类合用的本卷须知为减少骨骼肌病变发生的危险，建议：使用小剂量他汀和贝特防止用于存在肌病高危因素的患者为使non-HDL-C达标，可先单独用他汀类先加用烟酸或鱼油，而不是贝特类他汀类和贝特类均采用最低有效剂量晨起服贝特，晚间服他汀教育患者认识肌病的病症如有肌肉病症，并CK>正常上限5倍应停药。冠心病二级预防入组患者：1999年以来始终存在缺血病症的慢性稳定性心绞痛患者排除有左主干病变、不稳定性心绞痛、近期进行了PCI、早期压力测试阳性的患者使用裸金属支架－未使用药物洗脱支架COURAGE试验

稳定性心绞痛

经皮冠脉介入治疗〔PCI〕+药物治疗vs单纯药物治疗COURAGE研究的生存曲线BodenWetal.NEnglJMed2007;10.1056/NEJMoa070829.COURAGE研究的结论在稳定性CAD，在OMT治疗根底上加用PCI并不进一步降低死亡、MI或其他主要心血管事件的危险无论是PCI+OMT、或单纯OMT治疗，患者心绞痛病症均有改善，但是，在缓解心绞痛方面，PCI+OMT治疗确实较OMT治疗有更多的益处。随访至5年时，两组间的无心绞痛情况没有差异。与OMT治疗比较，PCI+OMT作为稳定性CAD患者的首选治疗方案的花费很高。COURAGE研究的意义PCI可以平安地用于稳定性CAD患者，即使是那些有广泛的多支血管病变以及那些可诱发心绞痛的患者，即使患者已经开始并维持应用强化的多种药物治疗。在不进行初始PCI的情况下，绝大多数的稳定性CAD患者可以平安地应用最正确的药物治疗和针对多个治疗靶位的强化治疗，其中2/3的患者在长期随访过程中甚至可能不需要首次血运重建治疗。100%4–5hoursNoneHigh20–25%30–60min2-ISMN5-ISMN(50–60%)Low生物利用度半衰期代谢血浆水平

ISMN**ISDN*

ISDN&5-ISMN的药动学细胞内耐药机理有机硝酸酯生物转化受损细胞内巯基耗竭血管局部超阴离子产生增加血管局部内皮素产生增多目标酶鸟苷酸环化酶脱敏磷酸二酯酶活性增加〔导致cGMP裂解增强〕口服硝酸酯用法(偏心给药〕①ISDN普通片(作用时间4-5h)：10mg-40mgtid或qid②5-ISMN普通片(t1/2=5h)：20-40mg,bid③5-ISMN缓释剂30-60mgqd第一天间隔＞6-8h第二天①8:00----12:00----16:00----20:00-----------------------------8:00①8:00-----12:00-----16:00------------------------------------8:00②8:00-------16:00--------------------------------------------8:00③8:00--------------------------------------------------------8:00加量指征：心绞痛发作时含硝酸甘油有效晚间给药：晚间发作的心绞痛低或无硝酸酯期：使用CCB或β