第21章-离子通道概论及钙通道阻滞药-课件

第二十一章离子通道概论及钙

通道阻滞药IonChannel

andCalciumChannelBlockers

1ppt课件教学基本要求掌握：钙通道阻滞药概念、分类、药理作用及临床应用。熟悉：离子通道特性、分类及生理功能；钙通道阻滞药的作用机制。了解：作用于离子通道的药物。

2ppt课件1.离子通道概论2.作用于钠、钾离子通道的药物3.钙通道阻滞药内容提要3ppt课件第一节离子通道概论

心室肌细胞的动作电位去极化和复极化过程可分为5个时期，即去极化的0期和复极化的1、2、3、4期。其特点是复极化持续时间较长，有2期平台。心室肌细胞的动作电位

4ppt课件第一节离子通道概论

1.去极化0期：主要由Na+迅速内流。2.复极化过程共分4个期：

1期Na+停止内流，K+外流。

2期是Ca2+内流和K+外流形成。

3期是由于Ca2+内流停止，K+快速外流。

4期是将Na+、Ca2+迅速泵出，K+迅速摄入。5ppt课件第一节离子通道概论

离子通道（ionchannels）是细胞膜中的跨膜蛋白质分子，在脂质双分子层膜上构成具有高度选择性的亲水性孔道，对某些离子能选择通透，其功能是细胞生物电活动的基础。6ppt课件第一节离子通道概论一、离子通道的特性1.离子选择性： 某一种离子只能通过与其相应的通道跨膜扩散。2.门控特性： 离子通道一般都具有相应的闸门，通道闸门的开启和关闭过程称为门控（gating）。通道状态：激活、失活、关闭7ppt课件第一节离子通道概论8ppt课件第一节离子通道概论二、离子通道的分类1.电压门控离子通道（voltagegatedchannels）即膜电压变化激活的离子通道，如电压依赖型钠通道、钙通道、钾通道等。2.配体门控离子通道（ligandgatedchannels）由递质与通道蛋白分子上的结合位点相结合而开启，如γ-氨基丁酸受体通道。

9ppt课件第一节离子通道概论（一）钠通道(sodiumchannels)均为电压门控离子通道。已克隆9种基因功能：维持细胞的兴奋性和传导性分类：神经、骨骼肌、心肌特征：①电压依赖性

②激活、失活速度快

③有特异性激活剂和阻滞剂钠内流是心肌动作电位去极化0期形成的主要离子流。10ppt课件第一节离子通道概论

（二）钙通道(calciumchannels)1、电压依赖性：LNTPQR6种亚型，已确定心肌细胞存在L-型和T-型两种，其中L-亚型钙通道是细胞兴奋时外钙内流的最主要途径，是心肌动作电位2相平台期形成的主要离子流。2、受体调控性：存在细胞器如肌质网和内质网上，是储钙释放的主要途径。第二信使(IP3、Ca2+)→激活受体→通道开放→内钙释放。故称为细胞内受体门控离子通道。11ppt课件表1-1几种电压依赖性钙通道亚型特性亚型存在部位钙电流特性阻滞剂L肌肉，神经作用持续时间长，激活电压高、电导较大维拉帕米，DHPs，Cd2+

T心脏，神经作用持续时间短，电导小，激活电压低且迅速失活氟桂嗪，sFTX，Ni2+

N神经作用持续时间短，激活电压高ω-CTX-GVIA，Cd2+

P小脑浦氏细胞作用持续时间长，激活电压高ω-CTX-MVIIC，ω-Aga-IVAQ小脑颗粒细胞R神经注：DHPs：二氢吡啶类；sFTX：合成的蜘蛛毒素；ω-CTX：ω-芋螺毒素；Aga-IVA：一种蜘蛛毒素12ppt课件第一节离子通道概论（三）钾通道(potassiumchannels)

分布广泛，目前亚型最多，作用最复杂。1987年克隆出第一个亚型的基因，现已克隆出几十个亚型类型：

1、电压依赖性钾通道

2、钙依赖性钾通道

3、内向整流钾通道

13ppt课件第一节离子通道概论钾通道(potassiumchannels)

功能：主要是K+外流

调节细胞膜的膜电位和兴奋性，影响平滑肌的舒缩活性。去极化激活外向延迟整流钾通道参与3期复极过程。去极化激活外向延迟瞬时整流钾通道参与1期复极过程。14ppt课件第一节离子通道概论（四）氯通道

氯通道（chloridechannels）存在于机体的兴奋性和非兴奋性细胞膜。其生理作用：在兴奋性细胞稳定膜电位和抑制动作电位的产生；在肥大细胞等非兴奋性细胞维持其负的膜电位，为膜外Ca2+进入细胞内提供驱动力。15ppt课件第一节离子通道概论9种亚型之一：γ-氨基丁酸受体通道属配体门控Cl-通道

分布在CNS

GABA与GABAA受体结合→氯通道开放→Cl-内流→细胞膜超极化→突触后抑制。16ppt课件第一节离子通道概论四、离子通道的生理功能（一）决定细胞的兴奋性、传导性和不应性（二）介导兴奋-收缩耦联和兴奋分泌耦联（三）调节血管平滑肌的舒缩活动（四）参与细胞跨膜信号转导过程（五）维持细胞正常形态和功能完整性17ppt课件第二节作用于离子通道的药物

一、作用于钠通道的药物二、作用于钾通道的药物18ppt课件第二节作用于离子通道的药物一、作用于钠通道的药物 作用于钠通道的药物主要是钠通道阻滞药，临床常用的有：

1、局麻药：普鲁卡因

2、抗癫痫药：苯妥英钠、卡马西平

3、Ⅰ类抗心律失常药：奎尼丁19ppt课件第二节作用于离子通道的药物

二、作用于钾通道的药物（一）钾通道阻滞药1、磺酰脲类降糖药：格列苯脲2、Ⅲ类抗心律失常药：胺碘酮（二）钾通道开放药

KATP敏感通道广泛分布心肌、平滑肌、骨骼肌、胰腺等20ppt课件第三节钙通道阻滞药

钙通道阻滞药（calciumchannelblockers），又称钙拮抗药（calciumantagonists）是一类选择性阻滞钙通道，抑制细胞外Ca2+内流，降低细胞内Ca2+浓度的药物。21ppt课件第三节钙通道阻滞药

钙离子：参与多种生理功能和生化反应：血液凝固、酶的激活、递质释放、肌肉收缩、腺体分泌、神经细胞和心肌细胞的兴奋。钙超负荷：将导致细胞损伤和死亡。22ppt课件第三节钙通道阻滞药一、1992年(IUPHAR)根据对电压依赖性钙通道亚型的选择性分三类Ⅰ类：选择作用于L-型钙通道的药物★

Ⅰa类：二氢吡啶类DHPs

硝苯地平

Ⅰb类：苯并噻氮卓类BTZs

地尔硫卓

Ⅰc类：苯烷胺类PAAs

维拉帕米23ppt课件第三节钙通道阻滞药Ⅱ类：选择作用于其他亚型的药物①T-型：米贝地尔②N-型：-conotoxin

③P-型：蜘蛛毒素Ⅲ类非选择性钙通道调节药双苯烷胺类、普尼拉明和氟桂利嗪等。24ppt课件第三节钙通道阻滞药二、钙通道阻滞药的作用机制

L­-型钙通道α1亚基至少含有三种不同类的钙通道阻滞药的结合受体。其中苯烷胺类（如维拉帕米）及硫氮卓类结合点在细胞膜内侧，二氢吡啶类（如硝苯地平）的结合位点在细胞膜外侧。钙通道阻滞药与通道上的受体结合后，通过降低通道的开放概率（p）来减少外Ca2+内流量。25ppt课件第三节钙通道阻滞药三、钙通道阻滞药的药理作用及临床应用【药理作用】1．对心肌的作用（1）负性肌力作用可明显降低心肌收缩性，即兴奋-收缩脱偶联作用；又可扩张血管，使心脏后负荷降低，从而明显降低心肌作功的耗氧量。26ppt课件第三节钙通道阻滞药

（2）负性频率和负性传导作用可降低窦房结的自律性，减慢心率，同时减慢房室结的传导速度，延长有效不应期，从而消除折返激动。故用于治疗阵发性室上性心动过速，维拉帕米及地尔硫卓作用强。但在整体动物中常被反射性交感神经兴奋的作用部分抵消，尤其是硝苯地平。27ppt课件第三节钙通道阻滞药2．对平滑肌的作用血管平滑肌：该类药物能明显舒张血管，主要舒张动脉，对静脉影响较小，动脉中又以冠状血管较为敏感。脑血管也较敏感，钙通道阻滞药也舒张外周血管，解除其痉挛，可用于治疗外周血管痉挛性疾病。其他平滑肌：钙通道阻滞药对支气管平滑肌的松弛作用较为明显。28ppt课件第三节钙通道阻滞药3．抗动脉粥样硬化作用

①阻止钙超负荷→动脉壁损害↓②抑制血管平滑肌（VSMC）增殖和动脉基质蛋白合成→血管顺应性↑③抑制脂质过氧化，保护内皮细胞

④细胞内cAMP↑→胆固醇↓29ppt课件第三节钙通道阻滞药4．对红细胞和血小板结构与功能的影响（1）对红细胞膜的稳定作用抑制Ca2+经电压依赖性钙通道内流，降低细胞内Ca2+浓度，减轻钙超负荷对红细胞的损伤。（2）对血小板活化的抑制作用抑制Ca2+内流，阻止血小板聚集与活性产物合成、释放。还能促进膜磷脂的合成，稳定血小板膜。30ppt课件第三节钙通道阻滞药5.对肾脏的作用

扩张肾血管，增加肾血流量及肾小球滤过率，抑制水和电解质的重吸收，因而有不同程度的排钠利尿作用。在伴有肾功能障碍的高血压和心功能不全的治疗中都有重要意义。31ppt课件第三节钙通道阻滞药负性肌力负性频率冠脉扩张外周血管扩张维拉帕米硝苯地平地尔硫卓

＋－＋＋＋－＋

＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋表21-1三种钙通道阻滞药心血管效应的比较（注：＋~＋＋＋为作用的强弱，－为无作用）32ppt课件第三节钙通道阻滞药[体内过程]

口服均能吸收，首关效应大，生物利用度低，钙通道阻滞药与血浆蛋白结合率高，肝中代谢，肾脏排泄。33ppt课件第三节钙通道阻滞药吸收生物利用度产生作用时间t1/2

分布

消除维拉帕米硝苯地平地尔硫卓＞90％口服＞90％（口服,舌下）70~90％（口服）20-35%45-70%40-65%＜1.5min（i.v）30min（口服）＜1min（i.v）5-20min（口服,舌下）＜3min（i.v）＞30min(口服)

6h4h3-4h90％与血浆蛋白结合90％与血浆蛋白结合70-80％与血浆蛋白结合70％肾脏排出；15%胃肠道消除肝脏代谢80%原药及代谢产物由尿排出肝脏灭活后由粪便排出表21-2-三种钙通道阻滞药的药代动力学参数34ppt课件第三节钙通道阻滞药【临床应用】高血压舒张血管平滑肌，降低外周血管阻力。扩血管作用强度依次为硝苯地平>维拉帕米>地尔硫卓。

二氢吡啶类药硝苯地平等扩张外周血管作用较强，用于控制严重高血压；维拉帕米和地尔硫卓可用于轻、中度高血压。35ppt课件第三节钙通道阻滞药2.心绞痛

①变异型心绞痛冠状动脉痉挛扩张冠状动脉，增加冠状动脉流量，改善心绞痛症状。硝苯地平疗效最佳

②劳累型心绞痛或稳定型心绞痛与增加冠状动脉流量及降低心肌耗氧量有关

③不稳定型心绞痛

维拉帕米、地尔硫卓疗效较好

36ppt课件第三节钙通道阻滞药3.治疗心律失常

对室上性心动过速及后除极触发活动所致的心律失常有良效。脑血管疾病

尼莫地平、氟桂利嗪等能显著舒张脑血管，增加脑血流量。可治疗短暂性脑缺血、脑栓塞以及预防和治疗蛛网膜下腔出血所致的脑血管痉挛。37ppt课件第三节钙通道阻滞药

5.其它

①外周血管痉挛性疾病

②支气管哮喘

③偏头痛、肾绞痛、痛经38ppt课件第三节钙通道阻滞药[不良反应]1、一般反应：头痛、眩晕、颜面潮红2、严重反应：低血压、心动过缓、传导阻滞及心功能抑制。39ppt课件第三节钙通道阻滞药常用钙拮抗药一、选择性作用于血管的钙拮抗药

代表药有硝苯地平、氨氯地平、尼莫地平等40ppt课件第三节钙通道阻滞药硝苯地平（nifedipine）

主要药理作用扩张血管，舒张冠脉和外周血管平滑肌，对各种原因引起的血管痉挛有很好地松弛作用。降低外周阻力，并增加心排出量。临床主要用于高血压、外周血管痉挛性疾病、无症状性心肌缺血和变异性心绞痛。41ppt课件第三节钙通道阻滞药氨氯地平（amlodipine）主要特点：口服吸收好，生物利用度高，t1/2约为36小时，作用维持