肺癌抗血管生成治疗新进展课件

2013WCLC抗血管生成治疗新进展

目录抗血管生成治疗进展一线治疗：

-BEYOND研究-EGFR野生型患者一线的应用二线治疗:TKI失败后的治疗特殊患者：胸水的治疗-BEYOND-

贝伐珠单抗对比安慰剂联合紫杉醇/卡铂一线治疗中国晚期或复发非鳞非小细胞肺癌患者

一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心III期研究CaicunZ,etal.CaicunZ,etal.2013WCLCMO06.13.安慰剂单药次要终点：OS，ORR，疾病缓解时间，安全性，血浆生物标志物（VEGF-A，VEGFR-2）探索性生物标志物：组织和血EGFR突变状态分层因素：性别，吸烟状态，年龄中国IIIB/IV期非小细胞肺癌患者既往未接受治疗组织学或细胞学证实为非鳞癌年龄≥18岁ECOGPS0-1n=276贝伐珠单抗15mg/kgd1卡铂AUC6d1

紫杉醇175mg/m2d13周方案,n=1386个周期随机进展紫杉醇/卡铂+安慰剂d13周方案,n=1381:1进展主要终点:PFS通过与E4599研究的一致性，证实在中国人群中的疗效（HR临界

≤0.83）**进展揭盲后，仅贝伐珠单抗组可选择使用贝伐珠单抗联合已被批准的二、三线治疗ECOGPS=美国东部肿瘤协作组活动状态评分；EGFR=表皮生长因子受体；HR=风险比；ORR=客观缓解率OS=总生存期；PFS=无进展生存期；VEGF-A=血管上皮生长因子-A；VEGFR-2=血管上皮生长因子受体-2贝伐珠单抗单药研究设计CaicunZ,etal.2013WCLCMO06.13.疗效：PFSOS数据尚不成熟（预计2014年公布)基线时血浆VEGF-A和VEGFR-2水平与贝伐珠单抗的有效性（PFS）无相关性低VEGF-A水平的HR为0.40(95%CI0.26–0.62)；高VEGF-A水平的HR为0.34(95%CI0.22–0.53)低sVEGFR-2水平的HR为0.37(95%CI0.24–0.56)；高sVEGFR-2水平的HR为0.40(95%CI0.26–0.62)CI=置信区间终点贝伐珠单抗+紫杉醇/卡铂(n=136)安慰剂+紫杉醇/卡铂(n=133)中位PFS，月9.26.5P值<0.0001ORR(95%CI)54%(45.4–62.9)26%(19.2–34.8)P值<0.0001疾病控制率(95%CI)95%(89.3–97.7)89%(81.8–93.3)中位缓解时间，月(95%CI)8.0(6.9–9.4)5.3(4.4–6.0)CaicunZ,etal.2013WCLCMO06.13.疗效：PFS中位PFS9.2个月

vs6.5个月HR0.40(95%CI0.29–0.54)p<0.0001PFS（主要终点）1.00.80.60.40.20.00 5101520138 83900138 1064260时间（月）处于风险中患者安慰剂+紫杉醇/卡铂贝伐珠单抗+紫杉醇/卡铂6.59.2CaicunZ,etal.2013WCLCMO06.13.安全性未观察到新的安全性信号中位用药周期：贝伐珠单抗组为11.0；安慰剂组为8.0中位剂量强度：贝伐珠单抗组为96.8%；安慰剂组为96.0%事件，n(%)贝伐珠单抗+紫杉醇/卡铂(n=141)安慰剂+紫杉醇/卡铂(n=133)3级以上AE94(67.0)81(61.0)严重AE19(13.0)17(13.0)因研究药物相关AE导致的治疗中止26(18.4)20(15.0)治疗相关死亡3(2.2)1(0.8)AE=不良事件CaicunZ,etal.2013WCLCMO06.13.基于EGFR状态分层的探索性分析总共收集了152例患者的组织标本用于生物标志物分析（贝伐珠单抗+紫杉醇/卡铂组85例；安慰剂+紫杉醇/卡铂组67例）EGFR突变阳性率：贝伐珠单抗+紫杉醇/卡铂组为27%；

安慰剂+紫杉醇/卡铂组为25%分析显示：EGFR突变阳性是预后生物标志物EGFR突变阳性的患者不论接受何种治疗，PFS都较长未观察到EGFR突变状态与贝伐珠单抗疗效之间的相关性突变型与野生型患者的治疗获益水平相似（突变型：HR0.27,95%CI0.12–0.63；野生型HR0.33,95%CI0.21–0.53）正在进行血浆EGFR分析CaicunZ,etal.2013WCLCMO06.13.基于EGFR状态分层的PFSPFS(primaryendpoint)0.80.60.40.20.00 5 10 15 2017 11 1 0 050 25 0 0 023 17 8 2 062 49 20 1 0StudyMonthnatriskPl+CP:EGFRMut+Pl+CP:EGFRWTBv+CP:EGFRMut+Bv+CP:EGFRWTPFS（主要终点）1.00.80.60.40.20.00 5 10 15 2017 11 1 0 050

25

0

0

023 17

8

2 062 49

20 1 0时间（月）处于风险中患者安慰剂+紫杉醇/卡铂：EGFR突变型安慰剂+紫杉醇/卡铂：EGFR野生型贝伐珠单抗+紫杉醇/卡铂：EGFR突变型贝伐珠单抗+紫杉醇/卡铂：EGFR野生型5.67.98.312.4CaicunZ,etal.2013WCLCMO06.13.研究结论BEYOND研究证实了贝伐珠单抗联合含铂化疗一线治疗中国非鳞非小细胞肺癌患者可以带来具有临床意义的PFS延长未观察到新的安全性信号VEGF-A和VEGFR-2生物标志物与贝伐珠单抗治疗的疗效没有相关性EGFR突变阳性是预后的影响因素，但不是贝伐珠单抗疗效的预测因素CaicunZ,etal.2013WCLCMO06.13.贝伐珠单抗联合培美曲塞/卡铂一线治疗

无EGFR突变的非鳞NSCLC的II期研究：CJLSG0909研究GotoY,etal.GotoY,etal.2013WCLCP2.10-045.研究设计及基线特征多中心、II期研究主要终点：RR次要终点：OS、不良事件、PFS、DCR非鳞NSCLCIIIB/IV期或术后复发无脑转移既往未接受化疗无EGFR突变PS0-120-74岁培美曲塞500mg/m2+卡铂AUC6+贝伐珠单抗15mg/kgd1，q3w，4-6周期培美曲塞500mg/m2+贝伐珠单抗15mg/kgd1，q3w疾病进展或出现不可接受的毒性DCR可评估患者N=50性别：男/女40/10中位年龄

(岁)(范围)64(37-74)组织学：腺癌/大细胞癌/NSCLC47/1/2临床分期：IIIB/IV/术后复发6/40/4ECOGPS：0/110/40GotoY,etal.2013WCLCP2.10-045.疗效:RR/DCR疗效N=50CR0(0%)PR24(48%)SD21(42%)PD1(2%)NE4(8%)中位治疗周期5RR:48.0%(95%CI:33.7-62.6)DCR:90.0%接受维持治疗比例：70%(N=35)GotoY,etal.2013WCLCP2.10-045.安全性没有观察到3级中性粒细胞减少性发热，也没有观察到3级高血压和4级蛋白尿没有观察到胃肠道出血或脑出血无治疗相关死亡级别所有级别n(%)3-4级n(%)恶心29(58)4(8)呕吐10(20)1(2)厌食30(60)3(6)腹泻6(12)0皮疹6(12)0发热11(22)0中性粒细胞减少性发热00高血压37(74)0咯血2(4)1(2)肺炎2(4)1(2)牙龈感染1(2)0级别所有级别n(%)3-4级n(%)血栓事件1(2)1(2)胆囊感染1(2)1(2)白细胞减少37(74)8(18)中性粒细胞减少40(80)20(40)贫血38(76)8(16)血小板减少37(74)12(24)AST升高15(30)2(4)ALT升高18(36)3(6)肌酐升高2(4)0蛋白尿16(32)1(2)GotoY,etal.2013WCLCP2.10-045.研究结论这是第一项贝伐珠单抗联合培美曲塞/卡铂治疗EGFR野生型非鳞NSCLC患者的报告；相比既往研究，该方案一线治疗疗效良好，毒性可接受，很多患者可以接受到培美曲塞联合贝伐珠单抗维持治疗该方案是EGFR野生型非鳞NSCLC患者具有前景的治疗方案今后还将报告包含维持治疗期的OS和PFS数据GotoY,etal.2013WCLCP2.10-045.贝伐珠单抗联合紫杉醇/卡铂用于EGFR-TKI一线治疗失败的EGFR突变型非鳞NSCLC患者的II期研究NambaY,etal.NambaY,etal.2013WCLCP2.10.014.研究设计及基线特征多中心、II期研究主要终点：RR（独立影像学评估，基于RECISTv1.1）次要终点：PFS，OS，DCR，安全性EGFR突变型非鳞NSCLC一线EGFR-TKI治疗失败IIIB/IV期或术后复发可测量病灶ECOGPS0-1足够器官功能(N=31)贝伐珠单抗+紫杉醇/卡铂3-6周期(N=30)贝伐珠单抗维持治疗(N=20)N中位年龄（岁）（范围）64(45-74)性别：男/女11/19吸烟状态：非/曾经18/12组织学类型：腺癌/不明确型27/3PS：0/19/21EGFR突变状态：19/L858R19/11分期：IV/复发27/3NambaY,etal.2013WCLCP2.10.014.疗效：PFS最佳总体疗效NCR0PR12SD13NE3PD2ORR40%(22-58)DCR83%(70-97)1.00.80.60.40.20.00100200300500400PFS中位：181天(95%CI:143-214)时间(天)NambaY,etal.2013WCLCP2.10.014.安全性中止治疗原因N疾病进展13不良事件5患者拒绝4其它3严重不良事件（3/4级）N呼吸困难1中性粒细胞减少性发热6高血压3诱导治疗周期N1224354155460维持治疗周期N01012*2334435*8***1例患者持续维持治疗**3例患者持续维持治疗NambaY,etal.2013WCLCP2.10.014.研究结论对于EGFR-TKI一线治疗失败的EGFR突变型非鳞NSCLC患者，贝伐珠单抗联合紫杉醇/卡铂二线治疗的缓解率低于日本一线治疗的II期研究结果，但与E4599研究相似研究提示，贝伐珠单抗联合紫杉醇/卡铂可以作为EGFR-TKI耐药的非鳞NSCLC患者二线治疗的一种选择NambaY,etal.2013WCLCP2.10.014.贝伐珠单抗联合紫杉醇/卡铂一线治疗

伴恶性胸腔积液的非鳞NSCLC的II期研究TamiyaA,etal.TamiyaA,etal.2013WCLCP3.10-009.研究设计主要终点：ORR次要终点：OS、PFS、安全性、胸腔积液的控制、胸腔积液中VEGF的浓度、治疗前后血中VEGF的浓度主要入组标准：既往未接受化疗的非鳞NSCLC

（病灶不适合接受根治性放疗）至少1个可测量病灶（RECISTv1.1）需要引流的IV期恶性胸腔积液ECOGPS0-2足够的器官功能预期生存至少3个月签署书面知情同意书既往未接受化疗，伴恶性胸腔积液的IV期非鳞NSCLC，ECOGPS0-2未行胸膜固定的胸腔引流签署知情同意书后注册第1周期：紫杉醇/卡铂d1,q21d第2-5周期：贝伐珠单抗+紫杉醇/卡铂d1，q21d评估疗效（至少4周期后）CR,PR,SD贝伐珠单抗d1,q21d直到进展进展离开研究紫杉醇200mg/m2+卡铂AUC6，d1，q21d化疗+贝伐珠单抗15mg/kg，d1，q21d，自第2至第6周期联合化疗每3周一次，最多6个周期完成4周期诱导化疗后，根据研究者判断可持续贝伐珠单抗15mg/kg，q21d直至疾病进展TamiyaA,etal.2013WCLCP3.10-009.基线特征基线特征患者人数%年龄

中位（范围）68(49-83)性别

男性

女性18578.321.7ECOGPS01221658.769.621.7组织学

腺癌23100基线特征患者人数%EGFR突变状态

阴性

阳性19482.617.4ALK基因重排

阴性

阳性

未知141860.94.334.8导管引流后全肺复张复张

未复张17673.926.1TamiyaA,etal.2013WCLCP3.10-009.疗效评价近期疗效评价（WHO判定标准）完全缓解(CR)：积液完全消失,症状消失,无积液且稳定4周以上；部分缓解(PR)：积液减少50%,症状改善,残留的积液观察4周无增长；缓解不明显(NC)：胸水减少低于50%或无改变；进展(PD)：胸腔积液较原来增加远期疗效评价：PFS；OSNanDu,,etc.2012ASCO，GeneralposterSection，#7036疗效评价生活质量评价（参照KPS评分变化）QOL改善：KPS评分增加≥10分QOL稳定：KPS评分变化＜10分QOL降低：KPS评分减少≥10分不良反应评价（NCICTC3.0标准评价）NanDu,,etc.2012ASCO，GeneralposterSection，#7036疗效：ORR/DCR患者人数%CR00.0PR1460.9SD626.1PD28.7NE（未评估）14.3客观缓解率60.9%(95%CI35.4-80.3%)疾病控制率87.0%(95%CI66.4-97.2%)紫杉醇/卡铂的MPE控制率1878.3贝伐珠单抗+紫杉醇/卡铂的MPE控制率21*91.3100-10-20-30-40-50-60-70-80SDPR继续治疗中(N=21)肿瘤大小的最大变化(%)*导管引流后肺未复张的6例患者中4例治疗成功；仅2例患者的MPE无法控制，导管引流后肺未复张MPE=恶性胸腔积液TamiyaA,etal.2013WCLCP3.10-009.疗效：PFS/OS1008060402000123456789101112100806040200036912151821242730PFSOS时间(月)时间(月)PFS(%)OS(%)中位PFS：7.1个月95%CI:5.6-9.4中位OS：11.7个月95%CI:7.4-16.8TamiyaA,etal.2013WCLCP3.10-009.不良事件TamiyaA,etal.2013WCLCP3.10-009.所有级别N(%)3级N(%)4级N(%)白细胞减少20(87.0)8(34.8)1(4.3)中性粒细胞减少20(87.0)5(21.7)14(60.9)血小板减少17(73.9)3(13.0)1(4.3)贫血20(87.0)3(13.0)1(4.3)中性粒细胞减少性发热6(26.1)5(21.7)1(4.3)AST/ALT升高17(73.9)3(13.0)0(0)脓毒症1(4.3)0(0)1(4.3)厌食19(82.6)6(26.1)0(0)恶心14(60.9)2(8.7)0(0)呕吐4(17.4)0(0)0(0)神经毒性17(73.9)3(13.0)0(0)乏力17(73.9)3(13.0)0(0)脱发22(95.7)0(0)0(0)肺炎1(4.3)0(0)0(0)口腔粘膜炎4(17.4)0(0)0(0)便秘10(43.5)0(0)0(0)腹泻4(17.4)0(0)1(4.3)肌痛/关节痛13(56.5)0(0)0(0)鼻出血6(26.1)0(0)0(0)高血压9(39.1)0(0)0(0)蛋白尿3(13.0)0(0)0(0)VEGF水平分析P<0.01100080060040020001基线血清VEGF2治疗3周期后血清VEGFTamiyaA,etal.2013WCLCP3.10-009.研究结论对于导管引流后无法全肺复张的伴恶性胸腔积液的非鳞NSCLC患者，贝伐珠单抗联合紫杉醇/卡铂可能是最佳的个体化治疗方法在此研究中，治疗3周期后所有患者的血浆VEGF水平均较基线显著降低，因此贝伐珠单抗通过抑制VEGF的新生血管生成作用可抑制血管通透性及细胞增殖活性需要样本量更大的临床研究来进一步验证我们的结果TamiyaA,etal.2013WCLCP3.10-009.

贝伐珠单抗联合顺铂胸腔内灌注治疗

NSCLC恶性胸腔积液

IntrapleuralcombinationBevacizumabwithCisplatinTherapyformalignantpleuraleffusionCausedbyNon-smallCellLungCancerNanDu,HuiZhao,etc.2012ASCOGeneralPoster#7036研究目的观察胸腔内注射贝伐珠单抗联合化疗在恶性胸腹水患者中的疗效VEGF的表达对贝伐珠单抗治疗恶性胸水的疗效预测NanDu,,etc.2012ASCO，GeneralposterSection，#7036R研究方法贝伐珠单抗300mg顺铂60mg胸腔内灌注,3cycleN=35顺铂60mg胸腔内灌注,3cycleN=30NSCLC伴有MPEN=65贝伐组:顺铂60mg联合贝伐珠单抗300mg溶于生理盐水20ml中，胸腔内注入，Q2W；顺铂组:顺铂60mg溶于生理盐水20ml中，胸腔内注入，Q2W；良性对照组：包括结核性渗出性胸膜炎，心功能不全合并胸腔积液,肺炎合并胸膜炎良性胸水对照组(n=30)NanDu,,etc.2012ASCO，GeneralposterSection，#7036两组患者的临床特征贝伐+顺铂（n=35）顺铂（n=30）P值年龄≥60岁19(54.2%)16(53.3%)>0.0518~60岁16(45.7%)14(46.7%)>0.05性别男20(57.1%)17(56.7%)>0.05女15(43.9%)13(43.3%)>0.05疾病分期IV-M1a24(68.6%)21(70.0%)>0.05IV-M1b11(31.4%)9(30.0%)>0.05亚型腺癌22(62.9%)19(63.3%)>0.05腺泡细胞癌9(25.7%)8(26.7%)>0.05大细胞癌4(11.4%)3(10%)>0.05系统治疗有25(71.4%)21(70.0%)>0.05无10(28.6%)9(30.0%)>0.05NanDu,,etc.2012ASCO，GeneralposterSection，#7036研究结果（ORR）顺铂贝伐+顺铂n%n%P值CR26.71645.7PR1550.01440.0NC/PD1343.3514.3ORR1756.73085.70.009NanDu,,etc.2012ASCO，GeneralposterSection，#7036研究结果（PFS）贝伐组（Group1）：5.3个月化疗组（Group2）：4.5个月（p＜0.05）NanDu,,etc.2012ASCO，GeneralposterSection，#7036贝伐组（Group1）：10.3个月化疗组（Group2）：10.1个月（p>0.05）研究结果（OS）NanDu,,etc.2012ASCO，GeneralposterSection，#7036研究结果（VEGF相关）

治疗后贝伐组VEGF含量明显低于顺铂单药组

1、顺铂组治疗前(n=30)；2、贝伐组治疗前(n=35)；3、顺铂组治疗后(n=30)；4、贝伐组治疗后(n=35)＊＊：两组相比P＜0．01NanDu,,etc.2012ASCO，GeneralposterSection，#7036治疗后贝伐组VEGF-Am-RNA含量明显低于顺铂单药组研究结果（VEGF相关）NanDu,,etc.2012ASCO，GeneralposterSection，#7036基线VEGF阳性患者应用贝伐的有效率明显高于VEGF阴性患者（P<0.01）VEGF阳性的界定标准：VEGF>300.6ng/mlVEGF-A(n=35)CEA(n=35)