新药研发毒理学安全性评价

新药研发中药理

毒理研究的技术要求

一、概述二、资料的基本要求三、问题与对策四、新药评价的基本思路主要内容

一、概述

药理毒理在新药研究中的地位药理毒理与其它研究的关系新药研究的特点

一、概述

为药学研究提供生物学支持

为临床研究提供参考依据决定进入临床研究的重要依据之一一、概述药理毒理在新药研究中的地位1

用于或拟用于改变或探查生理系统或病理状态下，对使用者有利的物质或产品。…其目的是为了开发具有治疗效益（有效性）和极少副作用（毒性）的新产品。

WHO的药物定义

药理、毒理、药学、临床之间的关系密切药理毒理与药学

建立在药学研究的基础上

药学影响因素：纯度、理化特性、剂型等质量控制：工艺、质控和标准等

药理与毒理

药理通常先于毒理研究

毒理试验设计必须依据药效剂量

一、概述药理毒理与其它研究的关系2

药理毒理与临床

药理毒理研究必须了解拟临床用药情况

-为临床研究提供必不可少的依据-可依临床需要，随时配合进行研究

评价新药的安全、有效最终在临床一、概述药理毒理与其它研究的关系2

风险大、周期长、投入大（药物、动物、人力等）一、概述新药研究的特点3

复杂性和多学科交叉性动物与人的种属差异

动物研究的可参考性和局限性对临床疗效和安全的预测性涉及多学科的研究

对药学、药理和临床的了解一、概述新药研究的特点3

根据临床研究进程，可分阶段研究、申报I-II期临床：满足I期临床周期的急毒、亚急性、安全药理遗传毒性（部分生殖毒性）作用机制III期临床：支持III期临床研究周期的长期毒性继续II期开始的生殖毒性研究致癌研究（大、小鼠约3年的研究）作用机制一、概述新药研究的特点3

二、申报资料的基本要求基本原则申报药理毒理研究涉及的项目新药评价的核心化药、生物制品、中药申报技术要点药理试验设计要点毒理试验设计要点资料的整理二、申报资料的基本要求围绕新药评价的核心内容尽量提供能基本保证受试者安全有效或将风险降到最低的试验资料二、申报资料的基本要求基本原则

原则

16、药理毒理研究资料综述。

17、主要药效学试验资料及文献资料。

18、一般药理研究的试验资料及文献资料。

19、急性毒性试验资料及文献资料。

20、长期毒性试验资料及文献资料。

21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。

22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。

23、致突变试验资料及文献资料。

24、生殖毒性试验资料及文献资料。

25、致癌试验资料及文献资料。

26、依赖性试验资料及文献资料。

27、动物药代动力学试验资料及文献资料。二、申报资料的基本要求-涉及的项目：化药药理毒理研究申报资料项目

〖新药评价的核心〗

↑↑↑

毒理学药理学药学

（临床安全性）（临床药理学）

安全有效质量可控

有效或高于有效是否有效吸收

剂量对主要生理为何有效分布

系统的影响（协同、相加）转化、排泄

其它药理作用量效关系体内变化规律

发现新用途时效关系优选给药方案

毒理研究参考作用机理临床合理用药

毒理研究参考药理毒理研究

（组方的必要性）（指导与参考）

药理学一般/安全药理学

主要药效学

药代动力学

----------------------------------------------------------

致癌性遗传毒性

生殖毒性

局部耐受性、过敏、依赖性、免疫毒性光敏和其它试验等

了解毒性反应剂量、时间、强度、症状、靶器官及可逆性等，为临床方案提供参考、预测出现的毒性反应，制订临床防护措施、保证受试者用药安全

毒理学局部用药毒性全身用药毒性急性毒性长期毒性特殊毒性目的法规的原则性指导原则的局限性科学技术发展与认知水平的提高

二、申报资料的基本要求

明确共性与不同、避免漏项，保证资料的可评价性申报的种类

中药、化学药品、新生物制品、新辅料药物的类别

试验？文献资料？用药特点静脉、局部给药

特殊情况

考虑药物特点,依专业知识和要求增减-改盐、改剂型、复方、人群二、申报资料的基本要求

注意不同类别的某些技术要点中药、化学药和生物制品的要求差别（试验/文献）需根据具体情况要求

-化药可不进行试验：不改变给药途径的剂型：胶囊-片剂；大-小针（除注射剂安全试验）-给药途径改变，如局部-全身、肌注-静脉，可能需进行药代、毒性等试验-改变酸根、碱基、特殊剂型的毒性研究依情况定-中药局部外用，不含毒性药材，一般可不进行长毒，但应注意局部刺激、过敏，光敏。如果出现全身毒性、应考虑长毒

二、申报资料的基本要求

二、申报资料的基本要求化药、生物制品、中药申报技术要点简介总结了药品注册管理的经验借鉴了国际药品注册管理要求针对了药品注册面临的新问题结合了我国医药发展的实际情况考虑了科学性、可操作性、前瞻性仍需要与时俱进新颁布的药品注册管理办法

化学药品申报技术要点简介二、申报资料的基本要求-化学药品

需要进行药理毒理试验-创新药注册分类1：未在国内外上市销售的药品（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；（5）新的复方制剂。化学药品：以主要药效为例，了解基本思路

主要药效试验有特殊说明-改途径、改盐注册分类2：改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。注册分类4：改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂

。

证明改变后药效比原药品更具有优越性--比较主要药效学试验化学药品：以主要药效为例，了解基本思路

可以用文献综述代替药效试验-有条件限制注册分类3：已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品，包括：（1）

在国外上市销售的原料药及其制剂；（2）

在国外上市销售的复方制剂；（3）

改变给药途径并已在国外上市销售的制剂。

替代的理由--制剂完全仿制如果辅料改动---有效和安全的影响（生物利用度，毒性）？化学药品：

以主要药效为例，了解基本思路

不要求提供药效试验-有条件限制注册分类5：改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。注册分类6：已有国家药品标准的原料药或者制剂。

注重考虑处方组成、安全范围、工艺如改变辅料？

1）生物利用度较低明显提高2）作用强度高的药疗效或安全化学药品：以主要药效为例，了解基本思路

原则：创新药物进行常规的研究改变途径或结构，侧重比较研究属注册分类1中“用拆分或合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂”报送消旋体与单一异构体比较研究属注册分类1中的“新的复方制剂”，需增加拆方比较研究有的分类尽管不要求试验，但特殊情况（如辅料改变）建议进行比较研究化学药品：以主要药效为例，了解基本思路注册分类1：-明确了对毒代动力学的要求-光学异构体：消旋体与单一异构体的比较毒理学（急毒）。根据消旋体安全可能需提供单一异构体3个月内或其它毒性（如生殖毒性）注册分类2：首创改途径，必要时与原途径比较PK、局部毒性或长毒注册分类3：境外上市改途径，应重视辅料对吸收或毒性影响，必要时进行PK或相关毒性化药毒理、药代研究增加的技术要求

注册分类4：改酸根、碱基（或者金属元素）与已上市药比较PK、一般药理和急毒，以反映差异；必要时提供长毒和其它药理毒理研究。注册分类5：速、缓、控释制剂应与普通制剂（最好为原发厂家产品）比较单或多次给药的PK化药毒理、药代研究增加的技术要求

生物制品药理毒理学研究的特殊性与考虑要点二、申报资料的基本要求-生物制品

（1）

多肽、蛋白质大分子物质（2）

产品结构与活性（3）

生产的特殊性-不同的制备方法（4）质量控制的特殊性（5）种属的特异性与免疫原性（6）生物制品无仿制品种

生物制品某些特殊的考虑基本原则

治疗用生物制品涉及面广，需个案处理、科学设计，必要时与药审部门沟通

--涉及15项分类。--特殊情况：注册分类7、10、15：侧重比较研究（必要时：PK）--结合质量研究（活性检测），有充分依据证实一致可申请减免研究。生物制品药理毒理研究的技术要点主要药效学研究

--15项分类的急毒、长毒基本要求--特殊情况：注册分类7、10、15（仿已上市或制备方法不同、有国家标准）：一种相关动物、1月长毒（含一般药理）注册分类2、15（单抗和有国家标准）：视情况注册分类8、13、14（微生态、改剂型、改途径）：有条件的申请减免某些项目，应结合其它研究并保证安全。毒理研究生物制品药理毒理研究的技术要点中药药理毒理学研究的特殊性与考虑要点二、申报资料的基本要求-中药

药理毒理综述资料传统中药复方制剂可以免药理毒理局部用药、注射制剂安全性药代动力学强调了中药的多样性和复杂性，应结合品种特点进行必要的研究。申请减免应充分说明理由。新增加和明确的中药管理和技术内容

注册分类1“未在国内上市销售的中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂”药理毒理方面要求同化学一类药注册分类2“未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用物质制成的制剂”和注册分类4“未在国内上市销售的中药材、新的药用部位制成的制剂”与第1项不同的是无需提供药代动力学注册分类3“中药材的代用品”未被法定标准收载的按2要求，应与被替代药材进行药效、毒理的对比试验；代用品为单一成份应提供药代注册分类5“未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂”无法定标准，除常规药理毒理，另提供三致试验

中药药理毒理研究的基本技术要求

注册分类6“未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的复方制剂”

三种情况：

传统中药复方制剂:

工艺、处方、功能主治属传统，处方中药材具法定标准，且主治病证在国家中成药标准中未收载一般可免药理、毒理研究，但含法定毒性及现代毒理证明为有毒药材，或含有十八反、十九畏，应进行毒理试验。

现代中药复方制剂：主要药效、急毒和长毒。含无法定标准的药用物质，按分类2要求。若方中含天然药物、有效成分或化学药品，则应研究其药理、毒理相互作用。

天然药物制成的复方制剂：多组分药效、毒理相互影响，即拆方研究。若含无法定标准的药用物质，应按分类2要求。

中药药理毒理研究的基本技术要求

注册分类7“未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的制剂”。

除“中药注射剂”外，包括水针、粉针、大输液间相互改变。需提供药效、一般药理、急/长毒、制剂安全试验。含非法定标准的中药材、天然药物--三致试验注册分类8“改变国内已上市销售药品给药途径的制剂”

新的给药途径的药理毒理。注册分类9和10“改变国内已上市销售药品剂型的制剂”；“改变国内已上市销售药品工艺的制剂”

试验说明新制剂的特点。适应证原则上应同原制剂。改变剂型或工艺有不同要求，如引起质的改变，应比较新制剂和原制剂的药理毒理。否则可减免申报资料。

中药药理毒理研究的基本技术要求

注册分类11、已有国家标准的中成药和天然药物制剂。可不提供药理毒理资料其它

-补充申请第6项改变生产工艺，不应导致药用物质基础的改变，必要时应比较药效、急毒-补充申请第20项完善说明书的安全内容，应提供毒理研究或文献资料。-增加新的适应证或功能主治，需延长用药周期或增加剂量，应提供药效学和一般毒性。

中药药理毒理研究的基本技术要求药理试验设计要点毒理试验设计要点二、申报资料的基本要求药理毒理试验设计要点

二、申报资料的基本要求药理试验

药理试验设计要点非临床药理学研究涉及的内容主要药效学（含作用机制）一般（安全）药理学药代动力学二、申报资料的基本要求药理试验

主要药效学（含作用机制）二、申报资料的基本要求药理-主要药效

来源：原料、制剂、批号配制：纯度、含量（效价）、溶媒、终浓度、储存基本情况：来源、种属、品系、合格证、饲养条件动物情况：体重、性别、数量、实验环境：饲养和居住条件、温度、光线基本情况：仪器设备和试剂来源、批号二、申报资料的基本要求药理-主要药效

受试药物试验动物试验仪器

动物模型：选择依据（敏感、专家动物）给药途径：拟临床途径给药时间：反映最佳疗效给药体积：根据不同动物的限量要求剂量设计：

体内：3个剂量-量效关系或测定ED50值体外：>5个剂量-量效曲线或IC50值剂量单位的表示二、申报资料的基本要求药理-主要药效

试验方案观察指标：针对特点、定量或半定量指标观察时间：能反映发挥药效的基本过程试验对照：空白、模型、阳性药、溶媒试验结果：实测数据、统计方法试验结论：客观、真实、专家分析参考文献：原文、译文二、申报资料的基本要求药理-主要药效

试验方案作用机制的研究涉及范围与目的研究阶段研究的方法研究的结论二、申报资料的基本要求药理-作用机制

目的：侧重观察心血管、呼吸、精神神经系统，根据药物特点增加有关系统的观察技术要求：基本同药效研究剂量设置：参考主要药效剂量，一般2-3个剂量给药途径：拟临床途径或在体研究动物：尽量使用清醒动物二、申报资料的基本要求药理-一般药理一般药理基本要求可考虑免做安全性药理研究的药理作用较明确的局部用药，如皮肤、眼科（全身分布很少）细胞毒类的药物用于治疗晚期癌症病人生物技术产品，有高特异性结合受体靶点，评价安全性药理学终点往往作为毒理学或/和药效学的一部分，可减免。若为创新的治疗类型的生物技术产品和/或这些产品没有高特异性受体结合的靶点应考虑做。二、申报资料的基本要求药理-一般药理ICH指南

了解药物在体内的代谢和转运过程了解不同种属动物之间的差异解释药效和毒性作用为毒性试验的设计与结果分析提供依据为临床研究设计提供参数

评价有效、安全的重要组成部分之一

二、申报资料的基本要求药理-药代动力学

动物药代动力学研究的目的

创新药新制剂（速、缓、控释制剂）改变途径的制剂（可能明显影响安全性和有效性）改酸根或碱基二、申报资料的基本要求药理-药代动力学

药代动力学涉及的新药范围药代动力学的数学模型主要动力学参数：药-时曲线、药-时曲线下面积（AUC）、吸收速度（Ka）、最高血药浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）、半衰期（t1/2）、表观分布容积（V）、总清除率（CLs）、消除速度（Ke）等药物体内吸收、分布、代谢和排泄(ADME)特征蛋白结合或药物的相互影响口服制剂-生物利用度研究

二、申报资料的基本要求药理-药代动力学

药代动力学研究内容

动物：要求啮齿类和非啮齿类两种动物，至少一种动物与药效、毒性试验一致尽量在清醒状态下试验口服给药不宜用兔等食草动物有些情况可考虑使用一种动物二、申报资料的基本要求药理-药代动力学

考虑要点生物样品研究与分析的基本要求灵敏度：至少能检测出3—5个半衰期的血药浓度或能检测出Cmax的1/10—1/20浓度专一性：内源性物质和代谢物不应干扰样品测定能证明所测药物为原形药或其代谢产物精密度：日内和日间的变异系数（RSD〈10%）回收率：药物的生物样品回收率>70%标准曲线：分别制备药物在血、尿、粪、胆汁及组织匀浆中的标准曲线，求出相关系数。生物样品的稳定性：样品的予处理、贮存、冻融影响等内源性的药物：注意内源性物质的干扰二、申报资料的基本要求药理-药代动力学

血浆蛋白结合率-药物血浆蛋白结合程度和量-效关系体外或体内给药后取样的体外方法动物和人的血浆蛋白结合试验至少设置3个浓度，每一浓度至少3次试验药物代谢的相互影响探讨药物对药物代谢酶的影响，如对细胞色素P450同工酶的诱导或抑制多种药物同时使用的药物间相互作用二、申报资料的基本要求药理-药代动力学

结果与分析：详述方法学提供数学模型和主要药代动力学参数、药代动力学试验中有关吸收,分布,代谢和排泄试验的研究结果对出现的矛盾结果，如出现高、中剂量的AUC重叠；不同动物或不同给药途径的参数相差较大的结果进行分析。对临床给药剂量、给药次数和间隔、给药途径等方案设计提出建议。二、申报资料的基本要求药理-药代动力学

毒理试验

毒理试验设计要点

急性（单次给药）毒性长期（重复给药）毒性致突变（遗传毒性）生殖毒性致癌性其它毒性（过敏性、溶血性、光毒性、免疫毒性、药物依赖性等试验）毒理研究范围毒理试验

用药剂量大重视预试验：毒性范围较窄委托其它单位研究-学科之间的衔接-提供必要的相关资料GLP要求毒理研究-共性问题毒理研究的共性多大剂量/暴露量在动物上产生毒性作用？

多大剂量/暴露量在动物上未产生毒性作用？

所用的动物相关模型是否能预示人体毒性？

毒性反应的表现和持续时间？

单次和多次给药的作用是否不同？

毒性反应是否可逆？

毒性靶器官或靶系统？

所表现出的毒性是否是该类化合物可预期的？

是否产生毒性代谢物？

是否对毒性产生适应性调节？

以上答案构成了支持起始和后续临床研究的毒理学基础毒理研究-共性问题根据临床医生的需要，毒理学研究需要回答以下问题

化学药品：原料、制剂生物制品：制剂中药：原料、制剂、浸膏一种动物同药效试验啮齿类和非啮齿类两种，如大鼠、犬或猴等。理由充分，一种相关动物相关的、表达人受体的转基因动物或同种蛋白毒理研究-共性问题

受试药物试验动物

急性（单次给药）毒性

毒理研究-急毒

指动物单次给药后引起50％动物死亡的剂量。LD50值的意义是：LD50越小表示药物的急性毒性越大。动物：小鼠、大鼠等动物与分组：一般5组；每组10只雌、雄各半。试验前禁食给药途径：临床给药途径观察14天，进行大体解剖观察，如有改变-病理检查毒理研究-急毒

LD50试验

指动物单次大剂量给药或在24小时内接受多次大剂量受试药物后，动物在短期内出现的与药物相关的毒性反应，但是又不引起动物死亡的最大剂量动物：小鼠、大鼠、犬等动物数：小动物20只；大动物4只雌、雄各半。试验前动物应注意禁食给药途径：临床给药途径观察14天，进行大体解剖观察，如有改变-病理检查毒理研究-急毒

最大耐受量试验

该试验多用于中药和毒性较小的其它药物研究指药物以最高浓度和最大容积的给药，剂量可能并未达到最大耐受的剂量，所以该剂量被称为最大给药量。具体要求可参照最大耐受量试验。

低毒药物，口服给药：5g（或ml）/kg动物数一般≥5只，大鼠禁食一夜，小鼠禁食4－6小时，观察14天，如无死亡，则无必要进行更高剂量如动物在5g/kg出现死亡，可选择较低剂量毒理研究-急毒

最大给药量试验限量试验长期（重复给药）毒性

毒理研究-长毒

观察动物在给予超过临床剂量（数倍或数十倍）和用药周期（3-4倍以上）的情况下所出现的毒性反应设法发现引起毒性反应的剂量、剂量与毒性之间的关系、中毒表现和程度、主要毒性靶器官或组织及可逆程度等预测临床研究阶段可能的安全范围和毒性，预先制定防治措施或避免某些有特殊疾病患者的使用，减少临床可能的风险为临床试验初始剂量和指标的选择等提供重要参数

毒理研究-长毒

长期毒性研究目的通常长毒始于主要药效、安全药理、单次给药毒性、初步药代动力学（如果已经可获得）等试验之后了解临床适应证和用药特点对合理设置给药方案也是不可缺少的治疗还是辅助治疗药物根据药物特点，考虑动物的选择有些药物侧重比较毒理学的研究，如新的剂型、改变酸根或碱基、改变给药途径等。毒理研究-长毒

试验方案设计-基本原则l

动物的种类

常用大鼠和犬或敏感动物。创新药一般2种以上，雌雄各半。生物制品多用大鼠和猴（种属特异性可特殊）l

动物的年龄与数量

大鼠试验3月内：6-8周龄；>3月：5-6周龄犬：一般选用性成熟的，6-10月；猴：3.5-4.5年根据试验周期长短确定每组动物数。原则：试验结束时小动物每组动物数应满足统计学要求；大动物的数应满足毒理学评价要求；一般大鼠为10-30只，雌雄各半；犬、猴至少雌、雄各3只；毒性大、周期长数量应增加，考虑恢复期数量。毒理研究-长毒

试验方案设计-试验动物给药时间与频率-临床给药周期的3-4倍。反复、长期或植入的药，按最长给药时间，即啮齿—6月；非啮齿—9月-连续给药、周期短-每天给药；>1个月-6天/周-每天给药时间应一致-保证动物摄入量的准确性中药如给药体积大，可将药物分成2次/日-不提倡采用掺食给药，除非有稳定性、均一性毒理研究-长毒

试验方案设计-给药方案给药途经拟订的临床给药途径替代途径给药剂量与容积给药剂量应根据不同毒性的试验要求根据动物体重增长调整给药容积不宜过大，大鼠ip<1ml/100g；iv<0.5ml/100g毒理研究-长毒

试验方案设计-给药方案给药剂量

一般3个给药剂量组毒性较大，安全范围较窄：考虑>3组

原则：高剂量-动物应出现毒性和个别死亡（<20%）低剂量-等于或略高于有效剂量，无毒性中剂量-介于以上两者之间，轻微毒性毒理研究-长毒

试验方案设计-给药方案对照组的设置-通常给药组和对照组的动物数应基本相等-对照组可根据试验方案的具体要求和研究目的设立阴性对照组、溶媒对照组、假手术对照组观察指标

全面、针对特点一般体征、饮食、体重变化；血尿常规、血液及血液生化指标、心电图，脏器/体重系数、重要组织器官的肉眼和病理组织学观察、死亡情况。应记录毒性症状出现、减轻或消失的时间。体重和进食量每周测1-2次。周期>3月的，1/3动物检查中期主要指标；如发现异常可适当增加检查次数。毒理研究-长毒

试验方案设计-给药方案毒物代谢动力学（TK）试验考虑要点药物代谢动力学研究在毒理学研究中的延伸。评价药物的全身暴露（Exposure）状态结合于长期毒性试验，测定AUC、Cmax和Ct通过了解药物暴露时与毒性剂量和时间的关系：评价毒理学的发现和这些发现与临床安全的相关性；结合毒性发现，为进一步的临床前毒性试验设计提供信息；评价动物的耐受量，有助于解释不同动物种类、剂量和性别之间毒性的差异。毒理研究-毒代

试验方案设计-给药方案

毒理研究-致突变

致突变（遗传毒性）致突变（遗传毒性）目前建立的遗传毒性试验是研究机体遗传物质受外源性化学物质或其它环境因素作用时对有机体产生的遗传毒性作用。该研究方法不适用于生物制品。这些物质不会直接与DNA或其它染色体发生相互作用。遗传毒性试验包括体外和体内检测系统。两者应结合进行研究。体外检测系统包括细菌回复突变、微核试验、哺乳动物细胞染色体畸变等；体内试验包括骨髓微核试验、显性致死试验等。毒理-致突变

毒理研究-生殖毒性

生殖毒性试验生殖毒性试验评价药物对哺乳动物生殖的影响，推测对人可能的生殖毒性研究分为三段I段（一般生殖毒性）：是评价对成年动物生育力和早期胚胎发育影响，评价药物对配子成熟，交配行为、受孕、胚胎着床前和着床的影响

II段（致畸敏感期毒性）：即妊娠动物在胚胎器官形成期给药，评价药物对亲体、胚胎、胎仔发育影响

III段（围产期毒性）：在妊娠动物分娩前后给药，评价胎仔出生前后的发育和孕鼠从妊娠后期至断奶期间给药对妊娠、分娩、哺乳、胚胎、胎仔发育的影响。根据临床用药次数、适应证和拟用人群决定是否进行该试验创新药，一般可在申报临床研究前先提供II段试验对于可能只给一次或终身一次（如诊断或外科手术）的药，重复给药研究也许是不必要的。在较高剂量下，缩短处理期似乎更合适。毒理-生殖毒性

毒理研究-致癌性

致癌性试验致癌试验检测受试药物对动物的潜在致瘤性药物是否进行该试验应在获得一定的相关信息后才能确定人群最长用药的时间及遗传毒理学、重复给药毒性等相关结果重复给药毒性试验可能显示受试药物具有免疫抑制特性、激素活性或考虑对人类是一种危险因子时，都应慎重考虑进行有关的致癌试验。如：-药物拟用于非肿瘤病人的辅助治疗或非癌症疾病的重复给药使用-临床连续给药时间大于6个月应进行该试验-治疗慢性和复发性疾病而经常间断使用药物-有明确遗传毒性的化合物；-其构效关系提示有潜在的致癌性的药物-在连续重复给药的毒性试验中有癌前期病变的证据-重复给药滞留的母体化合物或其代谢产物导致局部组织或病生理改变-较长时间接触的药物，如缓慢释放药物也应考虑进行该试验-内源性肽类、蛋白质是否需要进行该研究需作特殊考虑-超生理水平毒理-致癌性

以下情况进行致癌试验尤为重要：1）产生的生物学作用与天然产物明显不同；2）由于修饰导致产品结构与天然产物相比有明显不同；3）在人体局部或全身的浓度（即药理学水平）明显增加。对于抗肿瘤药物是否进行该试验，可考虑以下因素：-如果用药人群的生存期较短（2－3年），则不要求-如用于晚期全身治疗的抗肿瘤药物一般不需要进行，但当该药物疗效较好，能明显延长生命时，应考虑有关继发性肿瘤的问题，应进行致癌性研究毒理-致癌性

其它毒性试验

-静脉给药：血管刺激性、全身过敏性、溶血性-肌肉、皮下、粘膜注射：局部注射刺激性、全身过敏性等试验-皮肤外用：皮肤刺激性、过敏性试验；有的还需光敏毒性试验或需考虑局部吸收试验毒理-其它毒性

刺激性试验

刺激性是指动物经血管给予受试药物后，动物局部产生的可逆性的血管和周围组织损伤的改变。-单次或多次给药的刺激性试验-可结合在长毒性研究中观察，而不需要单独进行-

模拟临床给药方式，如静脉点滴或静推，注意给药容积和速度-白色家兔为常用的动物。每一剂量组动物一般为3只-结果应详细记录局部反应，应取注射部位的血管、周围组织行病理组织检查。必要时行恢复期观察毒理-刺激性试验过敏试验

全身过敏：白色豚鼠阳性对照药：10％人血白蛋白或新鲜蛋清皮肤过敏：白色豚鼠阳性对照药：2，4－二硝基氯代苯1％致敏浓度0.1％激发浓度毒理-过敏试验第三节分析文体特征和表现手法2大考点书法大家启功自传赏析中学生，副教授。博不精，专不透。名虽扬，实不够。高不成，低不就。瘫偏‘左’，派曾‘右’。面微圆，皮欠厚。妻已亡，并无后。丧犹新，病照旧。六十六，非不寿。八宝山，渐相凑。计平生，谥曰陋。身与名，一起臭。【赏析】寓幽默于“三字经”，名利淡薄，人生洒脱，真乃大师心态。1.实用类文本都有其鲜明的文体特征，传记的文体特征体现为作品的真实性和生动性。传记的表现手法主要有以下几个方面：人物表现的手法、结构技巧、语言艺术和修辞手法。2.在实际考查中，对传记中段落作用、细节描写、人物陪衬以及环境描写设题较多，对于材料的选择与组织也常有涉及。3.考生复习时要善于借鉴小说和散文的知识和经验，同时抓住传记的主旨、构思以及语言特征来解答问题。传记的文体特点是真实性和文学性。其中，真实性是传记的第一特征，写作时不允许任意虚构。但传记不同于一般的枯燥的历史记录，它具有文学性，它通过作者的选择、剪辑、组接，倾注了爱憎的情感；它需要用艺术的手法加以表现，以达到传神的目的。考点一分析文体特征从哪些方面分析传记的文体特征？一、选材方面1.人物的时代性和代表性。传记里的人物都是某时代某领域较

突出的人物。2.选材的真实性和典型性。传记的材料比较翔实，作者从传主

的繁杂经历中选取典型的事例，来表现传主的人格特点，有

较强的说服力。3.传记的材料可以是重大事件，也可以是日常生活小事。[知能构建]二、组材方面1.从时序角度思考。通过抓时间词语，可以迅速理清文章脉络，

把握人物的生活经历及思想演变过程。2.从详略方面思考。组材是与主题密切相关的。对中心有用的，

与主题特别密切的材料，是主要内容，则需浓墨重彩地渲染，

要详细写；与主题关系不很密切的材料，是次要内容，则轻

描淡写，甚至一笔带过。三、句段作用和标题效果类别作用或效果开头段内容：开篇点题，渲染气氛，奠定基调，表明情感。结构：总领下文，统摄全篇；与下文某处文字呼应，为下文做铺垫或埋下伏笔；与结尾呼应。中间段内容：如果比较短，它的作用一般是总结上文，照应下文；如果比较长，它的作用一般是扩展思路，丰富内涵，具体展示，深化主题。结构：过渡，承上启下，为下文埋下伏笔、铺垫蓄势。结尾段内容：点明中心，深化主题，画龙点睛，升华感情、卒章显志，启发思考。结构：照应开头；呼应前文；使结构首尾圆合。标题①突出了叙述评议的对象。②设置悬念，激发读者的阅读兴趣。③表现了传主的精神或品质。④点明了主旨，表达了作者的情感。⑤运用修辞，使文章内涵丰富，意蕴深刻，增加了文章的厚度与深度。四、语言特色角度分析鉴赏传记的类别自传采用第一人称，语言或幽默调侃或自然亲切；他传采用第三人称，语言或朴实自然或文采斐然。语意和句式句子中的关键词所包含的情感、态度等，整句与散句、推测与肯定、议论与抒情、祈使与反问等特殊句式，往往有着不同一般的表现力。这些都是分析语言的切入点。修辞的角度修辞一般是用来加强语言的表现力的。抓住修辞特点，就能从语言的表达效果上加以体味。语言风格含蓄与明快、文雅与通俗、生动与朴实、富丽与素淡、简洁与繁复等。1.(2015·新课标全国卷Ⅰ)阅读下面的文字，完成后面的题目。[即学即练]朱东润自传1896年我出生在江苏泰兴一个失业店员的家庭，早年生活艰苦，所受的教育也存在着一定的波折。21岁我到梧州担任广西第二中学的外语教师，23岁调任南通师范学校教师。1929年4月间，我到武汉大学担任外语讲师，从此我就成为大学教师。那时武汉大学的文学院长是闻一多教授，他看到中文系的教师实在太复杂，总想来一些变动。用近年的说法，这叫作掺沙子。我的命运是作为沙子而到中文系开课的。大约是1939年吧，一所内迁的大学的中文系在学年开始，出现了传记研究这一个课，其下注明本年开韩柳文。传记文学也好，韩柳文学也不妨，但是怎么会在传记研究这个总题下面开韩柳文呢？在当时的大学里，出现的怪事不少，可是这一项多少和我的兴趣有关，这就决定了我对于传记文学献身的意图。《四库全书总目》有传记类，指出《晏子春秋》为传之祖，《孔子三朝记》为记之祖，这是三百年前的看法，现在用不上了。有人说《史记》《汉书》为传记之祖，这个也用不上。《史》《汉》有互见法，对于一个人的评价，常常需要通读全书多卷，才能得其大略。可是在传记文学里，一个传主只有一本书，必须在这本书里把对他的评价全部交代。是不是古人所作的传、行状、神道碑这一类的作品对于近代传记文学的写作有什么帮助呢？也不尽然。古代文人的这类作品，主要是对于死者的歌颂，对于近代传记文学是没有什么用处的。这些作品，毕竟不是传记文学。除了史家和文人的作品以外，是不是还有值得提出的呢？有的，这便是所谓别传。别传的名称，可能不是作者的自称而是后人认为有别于正史，因此称为“别传”。有些简单一些，也可称为传叙。这类作品写得都很生动，没有那些阿谀奉承之辞，而且是信笔直书，对于传主的错误和缺陷，都是全部奉陈。是不是可以从国外吸收传记文学的写作方法呢？当然可以，而且有此必要。但是不能没有一个抉择。罗马时代的勃路塔克是最好的了，但是他的时代和我们相去太远，而且他的那部大作，所着重的是相互比较而很少对于传主的刻画，因此我们只能看到一个大略而看不到入情入理的细致的分析。英国的《约翰逊博士传》是传记文学中的不朽名作，英国人把它推重到极高的地位。这部书的细致是到了一个登峰造极的地位，但是的确也难免有些琐碎。而且由于约翰逊并不处于当时的政治中心，其人也并不能代表英国的一般人物，所以这部作品不是我们必须模仿的范本。是不是我国已经翻译过来的《维多利亚女王传》可以作为范本呢？应当说是可以，由于作者着墨无多，处处显得“颊上三毫”的风神。可是中国文人相传的做法，正是走的一样的道路，所以无论近代人怎么推崇这部作品，总还不免令人有“穿新鞋走老路”的戒心。国内外的作品读过一些，也读过法国评论家莫洛亚的传记文学理论，是不是对于传记文学就算有些认识呢？不算，在自己没有动手创作之前，就不能算是认识。这时是1940年左右，中国正在艰苦抗战，我只身独处，住在四川乐山的郊区，每周得进城到学校上课，生活也很艰苦。家乡已经陷落了，妻室儿女，一家八口，正在死亡线上挣扎。我决心把研读的各种传记作为范本，自己也写出一本来。我写谁呢？我考虑了好久，最后决定写明代的张居正。第一，因为他能把一个充满内忧外患的国家拯救出来，为垂亡的明王朝延长了七十年的寿命。第二，因为他不顾个人的安危和世人的唾骂，终于完成历史赋予他的使命。他不是没有缺点的，但是无论他有多大的缺点，他是唯一能够拯救那个时代的人物。(有删改)【相关链接】①自传和传人，本是性质类似的著述，除了因为作者立场的不同，因而有必要的区别以外，原来没有很大的差异。但是在西洋文学里，常会发生分类的麻烦。我们则传叙二字连用指明同类的文学。同时因为古代的用法，传人曰传，自叙曰叙，这种分别的观念，是一种原有的观念，所以传叙文学，包括叙、传在内，丝毫不感觉牵强。(朱东润《关于传叙文学的几个名词》)②朱先生确是有儒家风度的学者，一身正气，因此他所选择的传主对象，差不多都是关心国计民生的有为之士。他强调关切现实，拯救危亡，尊崇气节与品格。这都是可以理解的。(傅璇琮《理性的思索和情感的倾注——读朱东润先生史传文学随想》)★作为带有学术性质的自传，本文有什么特点？请简要回答。答：________________________________________________解析本题考查分析文本的文体基本特征和语言特色。解答时，要在阅读的基础上，了解文章的文体特征、内容的侧重点、内容表达的特征。本文作为一篇带有学术性质的自传，突出特点之一就是偏重学术经历，介绍了自己的传记文学观及其形成过程。文章的开头与结尾，将自己的生平与学术结合起来，尤其是为张居正写传原因的解说，结合当时的社会背景和自己家庭的情况，更是呈现出学术背后的家国情怀。在行文方面，语言平易自然，穿插“怎么会在传记研究这个总题下面开韩柳文呢？”“我写谁呢？”等口语，语言平白如话，就像面对面闲谈一样。答案①偏重学术经历，主要写自己的传记文学观及其形成过程；②写生平与写学术二者交融，呈现学术背后的家国情怀；③行文平易自然，穿插使用口语，就像和老朋友闲谈一样。1.一般和具体结合我们在对文本的一般性特征进行分析的同时，也应该注意到富有个性的“具体”的特征。[思维建模]分析文体特征2要领2.注意效果解读

分析文体特征时，不能仅仅停留在辨别认知的层面上，而必须懂得去对它们做“效果”分析。对“效果”的分析不外乎从这样的两个方面去考虑：一是从表达者的表达这个方面去考虑，看他采用这样的方式会给他的表达带来怎样的好处；二是从阅读者这个方面考虑，看他这样做可以对读者的阅读产生什么样的积极的效果。分析传记的文体特征☞咀嚼经典高考题目提升审题答题技能高考曾经这样考品答案，悟技巧，不丢分1.(2014·辽宁卷)本文第一自然段有何作用？请简要分析。(6分)(《侯仁之：城市的知音》)①交代侯仁之选择历史专业的原因；②写出了侯仁之对国家民族命运的关注，使传主形象更加丰满；③体现了传记的真实性；④为下文介绍侯仁之的学术研究及成就做铺垫。(答出1点给1分，2点给3分，3点给5分，4点给6分)2.(2013·福建卷)文章已有“《梦里京华》”一例，为何还要例举“委曲求全”？请简要分析。(4分)(《那一种遥远的幽默》)①增强说服力，进一步突出王文显剧作别有一番幽默，肯定他喜剧创作的能力和影响。②引出下文对王文显任代理校长时行事风格的叙写，形成对比，以突出王文显治校的持重务实，一丝不苟。(每点2分，意思对即可。)3.(2012·新课标全国卷)12(1)选项E：本文撷取谢希德人生的若干片断，描写她热爱祖国、献身科学、关爱亲人的事迹，表现了一位杰出女性的伟大人格。(√)(《谢希德的诚与真》)本选项考查对文体特征的理解，涉及文章的选材、文本的主要内容与主题等内容。(正确选项，3分)因传记是记载人物生平或事迹的一类记叙文体，它的表达技巧比较接近于小说和散文，可以说文学类文本的表现手法都与传记相通。由于传记的文体特征，需要格外注意其他人物对传主的映衬、细节描写、引用和议论等方面。考点二分析表现手法3题型(一)叙述1.顺叙的作用(效果)：思路清晰，结构条理。2.倒叙的作用(效果)[知能构建](1)能增强文章的生动性，使文章产生悬念，更能引人入胜。(2)强调作用，这一段主要写了……放到开头强调了传主的……(与传主精神、品质等的关系)。(3)表达了作者对传主怎样的情感(与作者情感的关系)。(4)深化了主旨(与主旨的关系)。(5)使文章结构富于变化，避免了叙述的平淡和结构的单调。3.插叙的作用(效果)(1)内容上：①(如果是引述他人的话，或是传主自己的话、书信等)突出了传记的真实性，使文章内容更充实。②深化了文章主题。③使人物形象更加鲜明。④(如果是引述他人的话等就属于侧面描写)侧面烘托了传主的……⑤(如果插叙的语段拿传主和其他人对比)通过对比，衬托出了传主的……(2)结构上：①避免了结构的平铺直叙，使行文起伏多变，使结构更加紧凑集中。②对……做了必要的铺垫照应，补充说明。(二)描写(主要是细节描写)1.描写的三种作用(1)让传主形象更全面完整，更立体化。传主形象是由多个侧面组成的，只表现其伟大的一面，而不展现其普通的一面，人物就不能立体化。

(2)让人物真实可信。要把人物写好，就要写其普通的一面，因为读者是普通的公民，他愿意接受伟人身上普通的一面。这样的人物会让读者觉得真实亲切，易于接受。(3)符合读者心理需要。对于大人物诸如政治家、艺术家、影视明星等，读者已经从媒体中了解了一些他们在本行业内的成就、事迹。对于传记作品，读者更渴望了解一些花絮。因此，一些细节正能解决这一问题。2.两种答题方式(1)如果是写人物的细节，可以这样：①思维趋向：写人物的细节＝细节内容＋独特形象＋表现主题＋读者心理。②答题方式：通过描写……细节，……刻画出一个……形象，突出……(主题思想)，给读者……感受。(2)如果是场面细节，可以这样：①思维趋向：场面细节＝细节内容＋读者感受＋表现主题。②答题方式：通过对……的描写，传神地写出在场人……的心情，烘托了……的现场气氛，使读者仿佛置身于现场之中，产生身临其境之感。真实性和感染力都很强。真实地反映了……表达了……的情感倾向。(三)议论的作用1.内容上：对主题表达起画龙点睛的作用。评论性文字既是对

事实的阐释，也是作者自我态度的呈现。2.结构上：①用在开头，起统领全文、点明中心、引出下文的

作用，并能使文章的主题思想得到鲜明的表达；②用在文章

的结尾，一般是为了加深对所写人物的认识，深化文章的主

题思想，凸显所写人物的品格意义，起画龙点睛的作用；③用在文章的中间，起承上启下的作用，使事与事之间紧密

地连接起来，使文章结构显得严谨。1.从侧面表现传主通过写与传主相关的人、事、物，从侧面表现传主的道德性格、特点、品性等。可以使传记具有更为真实感人的力量，可以塑造丰满的传主形象，突出传主的精神面貌，起到增强作品历史深度和情感力度的作用，增强文章的真实性和可读性。2.内容和情节的需要不交代其他相关的人、事、物，内容情节就不完整，就无法更好地表现传主。只有把传主放到一定的环境中，他的行为、性格才显现其合理性。这样写可以更好地体现作者的写作意图，丰富文章内容，增强文章内涵，增强文章文化底蕴等。3.由点及面，深化主题作者要揭示某种社会道理或者一个大的群体，比如整个民族的某种品质，光凭传主一个人无法全面地展现，就必须拓展，传主再加上其他的人、事、物，点面结合，就可以更全面、更深刻地表现主题。4.增强表达效果增强文章的文学色彩；让人产生丰富的想象，发人深省，耐人寻味；等等。直接引用大量原始材料，可以更好地突出人物的特点，揭示人物的精神面貌，对人物作出客观公正的评价。在传记中，引用主要包括以下几个方面：引用内容引用效果直接引用可以增加作品真实性，更好地突出人物的特点，揭示人物的精神面貌，对人物做出客观公正的评价。引用诗词可以从侧面烘托和丰富传主的思想精神，使传记显现出一种古朴文雅的风格。引用故事可以增强文章的趣味性，使文章更具有可读性。引用传主在书信、日记中的表白以及传主的话可以印证作者的观点，也可以使传记具有更为真实感人的力量。引用他人的话使文章对人物的评述更加全面客观、真实可信，也能从侧面烘托传主的形象。阅读下面的文字，完成后面的题目。[即学即练]朱启钤：“被抹掉的奠基人”林天宏①2006年6月13日下午，一场大雨过后，正阳门箭楼被带着水雾的脚手架包裹得严严实实。北京旧城中轴线上的这座标志性建筑，正经历着新中国成立后规模最大的一次修缮。②由正阳门箭楼北望，长安街车水马龙，它与城楼左右两侧的南北长街、南北池街，一同构成了北京旧城东西、南北走向的交通要道。③我问同行的一个记者：“你知道改造北京旧城，使其具有现代城市雏形的第一人是谁？”“梁思成？”她答道。④这个答案是错误的，却并不让人意外。随着北京旧城改造不断进入媒体视野，梁思成等一批建筑学家已被大众熟知。但少有人知晓的是，从1915年起，北京已开始有计划地进行市政工程建设，正阳门箭楼、东西长安街、南北长街与南北池街，都是在时任内务部总长朱启钤的主持之下改造与打通的。⑤同样少有人知晓的是，1925年，25岁的美国宾夕法尼亚大学留学生梁思成，收到父亲梁启超从国内寄来北宋匠人李诫撰写的《营造法式》一书，兴趣大增，由此走上中国古代建筑研究之路。1930年，梁思成加入中国营造学社，在那里撰写了《中国建筑史》，成为建筑学一代宗师。而《营造法式》一书的发现者与中国营造学社的创始人，正是朱启钤。⑥“朱启钤是中国古建筑研究工作的开拓者与奠基人，没有他，就不可能在上个世纪30年代出现像梁思成这样的建筑学领军人物，我们读到《中国建筑史》的年份，还不知要推迟多少年。”中国文物研究所某研究人员曾这样评价。但是，“由于历史原因，他被研究者们有意无意地抹掉了”。⑦朱启钤于1930年创办的中国营造学社，将他的筹划与组织才能发挥得“淋漓尽致”。他为学社请来当时最为优秀的学术精英：东北大学建筑系主任梁思成，中央大学建筑系教授刘敦桢，著名建筑师杨廷宝、赵深，史学家陈垣，地质学家李四光，考古学家李济……他还以其社会人脉，动员许多财界和政界人士加入学社，直接从经费上支持营造学社的研究工作。曾有建筑史家这样评价朱启钤：“人力、物力、财力，这些都是研究工作所必不可少的条件，能把这方方面面的人事统筹起来，是需要非凡之才能的。朱启钤以一己之力，做了今天需要整个研究所行政部门做的事。”⑧有数据显示，截至1937年，营造学社野外实地测绘重要古建筑达206组，因此探索出一整套研究中国古建筑的科学方法，为撰写中国建筑史构建了扎实的科学体系。⑨假若没有朱启钤，中国的古建筑研究，又会是怎样的图景？如今，斯人已逝，营造学社停办也已整整60周年。⑩6月13日的那场大雨，将故宫端门外西朝房冲洗得干干净净。游人如织，屋宇间却依旧透着落寞，此处正是营造学社旧址。而位于东城区赵堂子胡同3号的朱启钤故居，住着数十户人家，杂乱之中，依稀可辨当年气魄。(摘自2006年6月21日《中国青年报》，有删改)【注】朱启钤(1872—1962)，曾任全国政协委员、中央文史馆馆员。★2.文章多处提到梁思成，这对写朱启钤有什么作用？请选一例作简要分析。答：______________________________________________解析结合文章第③⑤⑥段进行分析，写梁思成主要是从侧面表现朱启钤，让读者对传主有一个全面的、立体的了解。答案文章通过对梁思成有关事迹的叙述，或直接或间接地写出了朱启钤对我国古建筑研究的重要贡献。所选事例及分析：第③段，文章写记者认为改造北京旧城第一人是梁思成，间接说明朱启钤不为人所熟知，点明题意，引出下文。第⑤段，梁思成因《营造法式》一书而走上中国古代建筑研究之路，加入中国营造学社，在中国建筑学界有很高的地位；而《营造法式》一书的发现者与中国营造学社的创始人就是朱启钤，这间接反映出朱启钤鲜为人知的贡献，照应题目。第⑥段，点明如果没有朱启钤，就不可能在上个世纪30年代出现像梁思成这样的建筑学领军人物，直接突出朱启钤的贡献。★3.作者为什么两次提到6月13日那场大雨？请谈谈你的看法。答：________________________________________________解析文章两次提到大雨分别在第①段和最后一段。应注意从内容、结构和表现人物主题等角度进行分析。开篇写雨是为了引出人物，结尾写雨是为了营造落寞氛围，首尾照应，使文章浑然一体，有力地表现了传主。答案①文章开头写雨中正阳门箭楼的修缮，引出朱启钤1915年就开始有计划地进行北京市政工程建设(或：现代北京旧城仍保留了朱启钤当年规划的格局)。②结尾的雨引出营造学社旧址的落寞和朱启钤故居成为大杂院的情况，照应文题，引发读者的联想和感慨。③首尾呼应，结构完整。开头写正阳门箭楼的修缮，结尾写营造学社的旧址故宫端门外西朝房的落寞、朱启钤故居的杂乱，两者通过“雨”联系在一起，抚今追昔，深化了“不要忘记这位奠基人”的主题。[思维建模]分析传记表现手法及作用4角度1.传主角度：使人物形象更丰满，突出传主的精神面貌，增强作品的历史深度和情感力度。2.文本角度：丰富文章内容，增强文章的真实性、可读性、典雅性、文化底蕴。3.结构角度：照应标题，设置悬念，埋下伏笔，对比映衬，总结上文，深化主旨，彰显品格。4.读者角度：有助于读者全面深刻地了解传主的精神和影响，提升传记的阅读价值。答题模板：特点＋作用①＋作用②＋作用③分析传记的表现手法☞咀嚼经典高考题目提升审题答题技能高考曾经这样考品答案，悟技巧，不丢分1.(2013·福建卷)13题D项：文章最后一段描写了王文显旧居周边的环境与情景，营造了肃杀悲凉的氛围，表达了作者对王文显的深切怀念与沉痛哀悼。(×)(《那一种遥远的幽默》)本选项考查传记中的描写手法及其作用。文中的描写意在表现王文显当年的住处如今已发生巨大变化，并非“肃杀悲凉”，表达的情感是“深切怀念”而非“沉痛哀悼”。(错误选项，2分)2.(2011·广东卷)请分别指出文中③④段画线部分所用的修辞手法，并具体说明这些修辞手法在文中的表达效果。(1)他走路比汽车或者比飞机还快。(2分)(2)对于他，辩论简直是练武术，手、腿、头、眼、身一齐参加。(2分)(《梁宗岱先生》)(1)夸张手法。(1分)突出了梁宗岱善于跑路，有强健的体格。(1分)(2)比喻。(1分)形象生动地写出了梁宗岱擅长且喜欢辩论，辩论的技巧出众，辩论时激情洋溢的性格特点。(1分)3.(2011·湖北卷)本文细节描写十分精彩，请举两例加以评析。(6分)(《才子赵树理》)①他在一篇稿子的页边批了一行字：“排版，校对同志请注意，文内所有‘你’字，一律不准改为‘妳’，否则要负法律责任。”赵树理在一个寻常字眼的使用上，不盲从，并郑重其事地在文稿中批字强调，凸显赵树理较真、坚持己见的性格。②老赵划拳与众不同，两只手出拳，左右开弓，一会儿用左手，一会儿用右手。赵树理不循常规，以出其不意的方式划拳，别具一格，意趣横生。这个细节描写体现赵树理幽默风趣的真性情，以及他和老舍之间的深厚感情。(每点3分)一、品悟经典课文：《贝多芬：握住命运的咽喉》以本为本，知能迁移——从教材中寻求解题突破[经典聚焦]手法运用作用及效果精雕细刻肖像烘托传主个性，为写命运做铺垫。大量的内心独白细腻地展示传主内心情感，直接体现人物精神，使文章具有真实感。引用传主书信直接展示传主精神，增强感染力。他人的话从侧面突出传主性格，使作者的评述更加客观全面、真实可信。对比以传主一生的种种不幸突出其性格的坚忍执着。以与歌德交往相处不和谐突出传主倔强的个性。叙述中插入议论抒情表明作者的观点态度，深化作品的主题，使作品更加真实深刻、更具表现力。细节描写：陌生的手替他阖上眼睛暗示不认识他的人也无比崇敬，表现贝多芬的伟大。二、重温经典手法1.本文是一篇由传主本人口述的自传，文章的语言有什么特点？请举例说明。《毛泽东：忆往昔，峥嵘岁月稠》答：_______________________________________________【提示】本文语言朴实，用词巧妙，富有特色。作为党的领袖和政治家，毛泽东在叙述经历的过程中，把革命斗争中一些常用的政治术语融入家庭琐事的描述当中，使文章语言形象、生动而幽默。如：①“我的不满增加起来了，辩证的斗争在我们的家庭中不断地发展着。”反映了毛泽东的叛逆精神，而且体现了他反抗意识的不断提高。②“在这个情形之下，双方互相提出要求，以期停止‘