-第17章治疗神经退行性疾病药物课件

2023/7/21第十七章

治疗神经系统退行性疾病药神经退行性疾病（neurodegenerativediseases)

是大脑和脊髓的神经元细胞丧失的疾病状态。大脑和脊髓的细胞一般是不会再生的，所以过度的损害可能是毁灭性的、不可逆转的、慢性、进行性神经系统疾病。主要包括：帕金森病（Parkinson’sdisease,PD)阿尔茨海默病（Alzhemier’sdisease,AD)肌萎缩侧索硬化症亨廷顿病脊髓小脑共济失调2023/7/21教学目的与要求掌握目前抗帕金森病药的治疗机制。掌握左旋多巴的体内过程、药理作用、临床用途及不良反应。熟悉左旋多巴增效药卡比多巴。了解中枢抗胆碱药。了解治疗老年性痴呆症药物。2023/7/21帕金森病（震颤麻痹）进行性锥体外系功能障碍，临床主要表现为运动迟缓、肌肉强直、静止震颤及共济失调老年性血管硬化、脑炎后遗症及长期服用抗精神病药等均可引起类似帕金森病的症状，称为帕金森综合征，其药物治疗与帕金森病相似。第一节抗帕金森病药2023/7/21原发性：

慢性进行变性，病因不明，与年龄老化、环境因素或家族遗传因素有关。继发性：

脑血管病、药源性、中毒、脑炎、脑外伤、脑肿瘤、基底节钙化、神经系统变性病的部分表现。2023/7/21静止震颤：肌肉僵直:

铅管(齿轮)样强直面具脸运动迟缓、共济失调、姿势反射受损:

慌张步态、写字过小征植物神经功能障碍：汗液、唾液及皮脂分泌过多顽固性便秘精神症状和智能障碍：

抑郁智能缺陷，严重时痴呆图17-1黑质-纹状体多巴胺能神经通路2023/7/21黑质:

多巴胺能神经元

发出上行纤维到达纹状体（尾核及壳核），其末梢与尾-壳核神经元形成突触，以多巴胺为递质，对脊髓前角运动神经元起抑制作用。尾核

胆碱能神经元与尾-壳核神经元所形成的突触以乙酰胆碱为递质，对脊髓前角运动神经元起兴奋作用。正常：两种递质平衡状态，共同调节运动机能。黑质-纹状体多巴胺能神经通路病变,使纹状体内缺乏多巴胺。脊髓前角运动神经元抑制尾核AchAch能神经兴奋发病机制

多巴胺（DA）学说（公认）DA能神经黑质DA纹状体相互调节动态平衡维持机体锥体外系正常运动功能DA2023/7/21DAAChAChDA正常人帕金森病人2023/7/21帕金森病

1、黑质病变，多巴胺合成减少，使纹状体内多巴胺含量降低。

2、黑质-纹状体通路多巴胺能神经功能减弱，胆碱能神经功能相对占优势，锥体外系的平衡被打破。脊髓前角运动神经元的兴奋性增高，病人出现肌张力增高等帕金森病的症状。支持“多巴胺学说”的事实依据：1、死于帕金森病的患者纹状体中DA含量仅为正常人的5%~10%。2、提高脑内DA含量或DA受体激动剂可缓解帕金森病症状。3、耗竭中枢递质DA或阻断DA-R，能诱发帕金森综合征4、胆碱受体阻断药可缓解帕金森病的一些症状。

ArvidCarlsson2000年诺贝尔生理医学奖ArvidCarlsson得奖原因最早將多巴胺在腦中的分布加以定量实验证明以reserpine排空脑中多巴胺含量帕金森氏病的症狀，補充L-DOPA，即有所改善。确定人体多巴胺主要位于基底神經核2023/7/21抗帕金森病药一、拟多巴胺药二、胆碱受体阻断药一、拟多巴胺药（一）多巴胺的前体药（二）左旋多巴的增效药（三）多巴胺受体激动药（四）促进多巴胺释放药多巴胺的前体药---左旋多巴多巴胺因不易通过血脑屏障，不能用于治疗帕金森综合症（PD）。左旋多巴（L--DOPA）

为酪氨酸形成儿茶酚胺的中间产物，是DA的前体，现已人工合成。【体内过程】左旋多巴

多巴胺（不良反应）1%透过血脑屏障外周氨基酸脱羧酶小肠载体吸收左旋多巴（-）卡比多巴MAOCOMT代谢产物2023/7/21药理作用及临床应用1．抗帕金森病，治疗各种类型的PD。

左旋多巴起效必须进入脑内，在脑内转变为多巴胺，补充纹状体中多巴胺的不足。前提：①患者黑质-纹状体通路中残存的多巴胺能神经元仍有储存多巴胺的能力。②纹状体多巴脱羧酶仍有足够的酶活性可使左旋多巴转变为多巴胺。2023/7/21外源性L-多巴治疗的机制外周L-多巴血脑屏障纹状体突触前DA能神经末梢AADCDA外周AADC95％DA治疗作用副作用左旋芳香族氨基酸脱羧酶（AADC)2023/7/21左旋多巴的治疗帕金森病作用特点是：①对轻症、较年轻患者疗效>重症及老弱患者②肌肉僵直、运动困难>肌肉震颤症状;③作用较慢:2～3周改善，1～6月最大疗效，④对抗精神病药引起椎体外系症状无效。

（中枢DA受体被阻断，而非DA产生不足）2023/7/21疗效应用L-dopa治疗的数年内，患者疗效稳定，近乎达到完全改善的程度；长期服药的效果有较大的个体差异。服药6年后，约半数病人失效，只有25％患者仍可获得良好效果；据流行病学调查，与未服L-dopa的PD患者比较，服用者明显延长生命时间，提高生活质量。2023/7/212．治疗肝昏迷脑内转变去甲肾上腺素。恢复脑正常神经活动，昏迷转为苏醒。但不能改善肝功能，作用只是暂时性的。【不良反应】1、早期反应（1）胃肠道反应：

外周DA胃肠道中枢DA呕吐中枢D2厌食、恶心、呕吐（2）心血管反应：治疗初期，约30%患者出现轻度体位性低血压，原因未明。多巴胺对β受体有激动作用，可引起心动过速或心律失常。2、长期反应（1）运动障碍（亦称运动过多症）：持续服药2年以上发病率高。高龄：多种头、面部不自主运动；年轻：出现舞蹈样异常运动。（2）精神症状

失眠、焦虑、幻觉、夜间谵妄和精神错乱等。（可能DA作用边缘叶）。需减量或停药。2023/7/21（3）“开关现象”：多发生于初期疗效好，持续服药1年以上。突然多动不安（开），而后又出现肌强直运动不能（关），持续10min至数小时后又突然自然恢复良好状态（开状态）。一旦发生应减量或停用。脑内DA储存能力下降。2023/7/21

药物相互作用1．维生素B6是多巴脱羧酶的辅基，可增强左旋多巴的外周副作用。2．抗精神病药能引起帕金森综合征，又能阻断中枢多巴胺受体，所以能对抗左旋多巴的作用。3.利舍平可耗竭黑质－纹状体中的DA，降低左旋多巴的疗效。2023/7/21左旋多巴的增效药卡比多巴（carbidopa）*

α-甲基多巴肼（α-methyldopahydrazine）有两种异构体，其左旋体称卡比多巴；是较强的L-芳香氨基酸脱羧酶抑制剂，不易通过血脑屏障；合用左旋多巴，抑制外周多巴脱羧酶的活性，减少多巴胺在外周组织的生成，提高脑内多巴胺的浓度。辅助左旋多巴：提高的疗效，减轻其外周的副作用。2023/7/21卡比多巴单独应用基本无药理作用。将卡比多巴与左旋多巴按1：10的剂量合用，可使左旋多巴的有效剂量减少75%，苄丝肼（benserazide）与卡比多巴有同样的效应，它与左旋多巴按1：4制成的复方制剂称美多巴（madopar），应用于临床。2023/7/21司来吉兰

selegiline选择性和不可逆性MAO-B（单胺氧化酶）抑制药。黑质－纹状体内以MAO-B为主，主要代谢DA。抑制黑质-纹状体的超氧阴离子和羟自由基生成，对延缓帕金森病患者神经元变性和病情发展。合用左旋多巴，缓解症状，延长患者寿命，减少甚至消除长期单独使用左旋多巴的“开-关”现象。2023/7/21托卡朋tolcapone、恩他卡朋entacapone1、选择性抑制COMT（儿茶酚氧位甲基转移酶），能延长左旋多巴的半衰期，使更多进入脑组织。2、托卡朋能同时抑制外周和中枢COMT；恩他卡朋仅发挥外周作用。3、主要用于重症患者长期使用左旋多巴后疗效下降以及出现“开-关”现象的辅助治疗；可使左旋多巴的疗效平稳，延长症状波动病人“开”的时间。4、由于肝脏毒性问题，托卡朋已撤出欧洲市场。2023/7/21溴隐亭bromocriptine

（多巴胺受体激动药

）1、大剂量：激动黑质纹状体通路的多巴胺受体，主要用于左旋多巴疗效差或不能耐受者。不良反应较L-dopa和卡比多巴多见。2、小剂量：激动结节漏斗部的多巴胺受体，减少催乳素和生长激素释放。临床治疗：回乳、催乳素分泌过多引起的乳溢、闭经、经前期综合征，也可治疗肢端肥大症和女性不孕症。2023/7/21金刚烷胺（amantadine）：促多巴胺释放药1、抗流感病毒2、抗帕金森病的作用：

左旋多巴>金刚烷胺>胆碱受体阻断药。

见效快而持效短，用药数天即可获最大疗效，但连用6～8周后疗效逐渐减弱。与左旋多巴合用有协同作用。2023/7/21金刚烷胺（amantadine）：促多巴胺释放药机制：①促使纹状体中残存的完整多巴胺能神经元释放多巴胺；并抑制再摄取；②直接激动多巴胺受体的作用③较弱的抗胆碱作用。2023/7/21二、中枢性抗胆碱药阻断中枢M受体，减弱纹状体中乙酰胆碱的作用，疗效不如L-dopa。用于①轻症患者；②不能耐受L-dopa或禁用L-dopa患者；

③治疗抗精神病药所致锥体外系反应。2023/7/21苯海索tribexyphenidyl**

（安坦，Artane）1、外周抗胆碱作用为阿托品的1/10~1/2；2、抗震颤疗效好,改善僵直，对动作迟缓较差；3、不良反应：轻度口干、散瞳和视力模糊等副作用；偶见精神紊乱、激动、谵妄和幻觉等。4、禁用：青光眼和前列腺肥大病人。第二节治疗老年性痴呆症的药物

老年性痴呆可分为阿尔茨海默痴呆（Alzheimerdisease，AD）血管性痴呆（vasculardementia，VD）混合性痴呆其中AD最为常见，约占70%。

AD是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的CNS退行性疾病。其主要病理特征：中枢的胆碱能功能不足，大脑萎缩，脑组织内出现老年斑、脑血管淀粉样蛋白沉积，海马的组织结构萎缩，ACh能神经兴奋传递障碍，中枢神经系统内Ach-R变性及神经元数目减少等。药物分类：一、胆碱能增强药;

二、脑代谢激活药;

三、神经保护药。一、胆碱能增强药

（一）、胆碱酯酶抑制药

是目前常用于治疗AD的药物之一。按药物研制开发的顺序，大致分为三代：1．第一代如毒扁豆碱，已少用。因选择性低、口服F低、个体差异大、作用h短、不良反应多以及化学不稳定等。2．第二代如加兰他敏、美曲磷脂等具有选择性高且作用时间较长的优点。3．第三代如他克林、多奈哌齐等是目前治疗AD较常用药物。他克林

tacrine

【体内过程】

口服个体差异大，食物可明显影响其吸收。饭后服，t1/2约2～4h。脂溶性高，易透过血脑屏障。他克林

tacrine

【药理作用】临床使用始于1993年。对AChE有抑制作用，是常用药物。机制：①

抑制脑内AChE，增加脑内ACh含量。②

促进脑内AChE的释放。③

增加大脑皮质和海马的N-R密度。④促进脑组织对葡萄糖的利用，改善学习、记忆能力的降低。【临床应用】治疗阿尔茨海默痴呆(与磷脂酰胆碱合用)，可延缓病程6～12个月，提高患者的认知能力和自理能力。【不良反应】

最常见的不良反应为肝毒性及消化道反应。多奈哌齐肝脏毒性较低，患者耐受较好。2023/7/21多奈哌齐donepezil属第二代可逆性中枢乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制药，对中枢AChE的选择性高，对丁酰胆碱酯酶无作用。临床用于轻、中、重度AD患者，改善认知功能，延缓病情发展。与同类药物他克林常见的严重肝毒性和外周抗胆碱副作用相比，多奈哌齐更具优越性。2023/7/21加兰他敏

galantamine属竞争性AChE抑制药，对中枢神经系统AChE的抑制作用比血中丁酰胆碱酯酶强50倍。治疗轻、中度AD，疗效类似他克林，但无肝毒性。※石杉碱甲※【药理作用】为可逆性第三代抗AChE药，有很强的拟胆碱活性，能易化神经肌肉接头递质传递，对改善衰老性记忆障碍及老年痴呆患者的记忆功能有良好作用。【临床应用】

可用于各型痴呆症的治疗。对老年性记忆功能减退及老年性痴呆症，能改善患者记忆和认知能力。（二)、胆碱受体激动药占诺美林

为M1受体激动药，易透过血脑屏障。用药后，AD患者的认知和动作行为可明显改善，但有胃肠道及心血管方面（心动过缓、低血压）的不良反应。

二、神经营养因子和神经保护药

（一）、神经营养因子（属基