毒理学基础-课件

毒理学基础1ppt课件毒理学原理第一章绪论概述简史展望2ppt课件毒理学原理第二章毒理学基本概念毒物、毒性、毒效应、毒效应谱剂量、剂量-反应关系毒理学研究方法毒性参数与安全限值3ppt课件毒理学原理第三章毒物在体内的生物转运和转化转运转化毒物动力学4ppt课件毒理学原理第四章毒作用机制毒物的ADME过程与靶器官靶分子的反应细胞调节功能障碍修复障碍第五章毒作用影响因素化学物本身的因素机体因素环境因素化学物的联合作用5ppt课件毒理学动物实验基础（补）实验动物动物实验6ppt课件第六章一般毒性作用急性毒性局部刺激与致敏短期、亚慢性、慢性7ppt课件第七章致突变作用第八章致癌作用第九章发育毒性与致畸作用第十一章管理毒理学危险度评价安全性评价靶器官毒理学8ppt课件毒理学基础

TheBasicofToxicology毒理学原理ThePrincipleofToxicology第一章绪论（2学时）第二章毒理学基本概念（2学时）9ppt课件第一章绪论

第一节毒理学概述一、概念

1.毒理学（Toxicology）是从医学角度，研究外源化学物质对生物机体的损害作用及机理的科学。（第三版教材）10ppt课件第一节毒理学概述毒理学定义（第四版教材）传统定义：外源化学物对生物体的损害作用。现代毒理学定义：以毒物为工具在实验医学和治疗学的基础上发展为研究化学、物理和生物因素对机体的损害作用

生物学机制

危险度评价和危险度管理的科学11ppt课件第一节毒理学概述五版：传统定义：Xenobiotics/Livingorganisms/Adverseeffects现代毒理学：研究所有外源因素（如化学、物理和生物因素）对生物系统(livingsystems)的

损害作用

生物学机制(biologicmechanisms)、

安全性评价（safetyevaluation）

危险性分析(riskanalysis)的科学。12ppt课件2.卫生毒理学

（hygienetoxicology，preventivetoxicology）

是利用毒理学的概念和方法，从预防医学角度出发，研究人类生活和生产活动中可能接触的外来化合物对机体的生物学作用，特别是损害作用及其机理的科学。

13ppt课件第一节毒理学概述3.外来化合物（Xenobiotics）（1）定义：是存在于人类生活的外环境中，可能与机体接触并进入机体，并产生生物学作用的化学物质。14ppt课件（2）特点：①非人体组成成分。②非人体所需营养物;③也不是维持正常生理功能和生命所必需物质。④可由外环境通过一定环节和途径进入机体，并产生一定的生物学作用。15ppt课件第一节毒理学概述（3）不同的称谓：外源化合物

外源化学物外来生物活性物质

（4）与之对应的物质：内源化合物内源化学物内源活性化合物

16ppt课件第一节毒理学概述二、毒理学的研究领域（一）描述毒理学（descriptivetoxicology)

通过一定的方法研究毒物对生物（人、动物、植物……）的毒性有无性质强弱是机制毒理学和管理毒理学的基础17ppt课件第一节毒理学概述（二）机制毒理学（mechanistictoxicology)研究化学物对生物机体产生毒作用的细胞、生化、分子机制。其作用有：1.证实与人类直接相关的实验动物中所观察到的损害作用。2.验证可能与人类无关的发生于实验动物中的有害效应。18ppt课件3.设计和生产较为安全的化学物以及合理治疗化学中毒和临床疾病。4.进一步加深对基础生理学、药理学、细胞生物学和生物化学的了解。用途：预防、治疗、管理。19ppt课件（三）管理毒理学（regulatorytoxicology)

根据描述、机制毒理学的研究资料进行科学决策，协助政府部门制定相关法规、条例和管理措施并使之付诸实施，以确保化学品、食品、药品等进入市场足够安全，以保证人民群众身心健康。（如卫生标准的制定）20ppt课件第一节毒理学概述三、毒理学是科学与艺术的结合科学性：观察和收集资料的严密性、真实性和科学性艺术性：如何利用观察到的资料进行预测和推测？动物————人？21ppt课件第一节毒理学概述

四、卫生毒理学的任务

1.对化学物进行安全性评价

2.研究机体与化学物相互作用的规律（亦即中毒机理的研究）

3.为制订卫生标准提供毒理学依据

22ppt课件第一节毒理学概述五、毒理学的研究方法㈠实验研究方法

1.体内实验法（invivotest）

2.体外实验法（invitrotest）㈡人体观察㈢流行病学研究23ppt课件研究方法流行病学研究受控的临床研究毒理学体内试验毒理学体外试验优点·真实的暴露条件·在各化学物之间发生相互作用·测定在人群的作用·表示全部的人敏感性·规定的受控的暴露条件·在人群中测定反应·对某组人群(如哮喘)的研究是有力的证据·能测定效应的强度·易于控制暴露条件·能测定多种效应·能评价宿主特征的作用（如：性别、年龄、遗传特征等）和其他调控因素（饮食等）·可能评价机制·影响因素少，易于控制·可进行某些深入的研究（如：机制，代谢）·人力物力花费较少缺点·耗资、耗时多·Postfacto,（事后性）无健康保护·难以确定暴露，有混杂暴露问题·可检测的危险性增加应达到2倍以上·测定指标较粗（发病率，死亡率）·耗资多·

较低浓度和较短时间的暴露·限于较少量的人群（一般<50）·限于暂时、微小、可逆的效应·最敏感的人群一般不适于研究·动物暴露与人暴露相关的不确定性·受控的饲养条件与人的实际情况不一致·暴露的浓度和时间的模式显著的不同于人群的暴露·不能全面反映毒作用，不能作为毒性评价和危险性评价的最后依据·难以观察慢性毒作用毒理学研究方法的优缺点24ppt课件第二节毒理学的发展史萌芽期中国：5000年前（3000-2000BC），神农偿百草国外：1500BC埃及医学，铅、铜、锡

460-30BC希腊医学，铅铜锡砷汞金以后的罗马帝国阿拉伯等国毒物认识

16-17世纪西欧国家,宫廷政变政治工具25ppt课件第二节、毒理学的发展史此后，资本主义工业生产发展工人劳动环境恶化、职业中毒发生、学者研究、促进毒理学发展现代毒理学：西班牙人Orfila，提出毒理学的定义；化学+生物学；归纳总结，1815年论著问世。以后Magendie,Bernard,

26ppt课件Lewin,Kobert著作问世；后两人编著毒理学教科书;19末20初，这些著作的出版，标志着毒理学已形成了一门独立的科学。27ppt课件第二节毒理学的发展史当时毒理学多以描述为主，而毒理学真正摆脱了一描述为主发展成为多学科交叉的现代毒理学则是最近40几年的事情。60年代起，遗传毒性、致畸性此后，中毒机制研究目前的研究领域：昆虫毒理学、动物毒理学、植物毒理学、环境毒理学、生态毒理学、地理毒理学、工业毒理学、食品毒理学、药物毒理学、军事毒理学、临床毒理学、人群毒理学、比较毒理学、法医毒理学、管理毒理学28ppt课件第二节毒理学的发展史从对人或实验动物损伤部位及系统角度：呼吸毒理学、肝脏毒理学、肾脏毒理学、心血管毒理学、皮肤毒理学、血液毒理学、眼毒理学、神经与精神毒理学、行为毒理学、免疫毒理学、生殖发育毒理学、遗传毒理学。。。从中毒机理研究发展角度：生化毒理学（含毒物动力学）、膜毒理学、受体毒理学、量子毒理学、随研究的深入，还将有新的分支学科从外源化学物分类角度：金属毒理学、有机溶剂毒理学、高分子化合物毒理学、农药毒理学、放射毒理学29ppt课件第二节毒理学的发展史毒理学的政府部门与行为：“有毒物质管理法”，美国，1976“毒物毒性测试手册”，OrganizationforEconomicCooperationandDevelopment,OEDC,1987对外源化学物的毒理学研究和对起使用的控制与管理，已不单单是科学行为，也是政府部门的行政行为30ppt课件第二节毒理学的发展史我国毒理学的发展神农尝百草，区分食物、药物、毒物公元前，“炼丹术”，描述有毒物质明“天工开物”，有毒物描述、预防生产过程中毒的防护措施明李时珍“本草纲目”，药物学与毒理学专著以后由于封建统治及19世纪帝国主义列强侵略，我国毒理学停滞不前31ppt课件第二节、毒理学的发展史我国毒理学的发展解放后的50年代，现代毒理学才在我国建立发展：1957年，我国举办第一个毒理学习班1960年，军事毒理学学习班60年代中期以后，众所周知的原因，毒理学发展受到干扰70年代中期，国内引进致突变、致畸作用检测理论与方法改革开放以后的80年代初，当时的国家教委下令：预防医学专业开“卫生毒理学基础”课程80年代中期：设立卫生毒理学硕士、博士学位点32ppt课件第二节毒理学的发展史我国毒理学的发展80年代中期：医学院校和卫生防疫部门设立相应的教研室和科室，毒理学学术团体和杂志也相继建立与出版。法律法规方面：解放前：无解放后：50年代，借鉴前苏联卫生容许限量标准，我国颁布“外源化学物的卫生限量标准（GB），以后又相继颁布一些.33ppt课件第二节毒理学的发展史我国毒理学的发展法律法规方面环境保护法、食品卫生法、新药药理、毒理研究的技术要求、食品安全性毒理学评价程序、农药登记毒理学测试方法、化妆品安全性评价程序和方法、化学农药环境安全评价试验准则、化学品测试准则。34ppt课件经近20年的努力，我国建立了多分支学科的毒理学研究体系，除毒理学者和药理学者参与毒理学研究以外，其他学者也进入，如：生化学者、生物物理学者、遗传学者、动、植物学者、环境科学学者等.35ppt课件第三节毒理学展望一、从高度综合到高度分化1.靶器官毒理学2.机制毒理学研究：生命科学高新技术手段应用,分子毒理学、细胞毒理学、遗传毒理学……3.研究对象和学科领域不断分化：药物、食品、临床、法医、环境……4.研究不同毒物：农药、金属、有机溶剂……36ppt课件第三节毒理学展望二、从整体动物试验到替代试验公众舆论+经济上的考虑替代法（alternatives):3R法Refinement：优化“试验方法和技术”Reduction：减少“动物数量和痛苦”Replacement：替代“整体动物实验”37ppt课件第三节毒理学展望三、从阈剂量到基准剂量在管理毒理学中叙述38ppt课件四、从结构-活性关系到定量结构活性关系结构-活性关系（构效关系）

(structure-activityrelationships,SARs）定量结构-活性关系

(quantitativestructure-activityrelationships,QSARs)39ppt课件五、从传统毒理学到系统毒理学系统生物学（systemsbiology)

在分之水平上研究生物系统（细胞、组织、器官或整体）中组成成分（基因、mRNA、蛋白质等）的构成及相互关系。40ppt课件现代分子生物学理论、方法和技术：基因组学（genomics）、转录组学(transcriptomics)、蛋白质组学(proteomics)、代谢组学(metabonomics)、表型组学(phenomics)、生物信息学(bioinformatics)41ppt课件

系统毒理学(systemstoxicology)是研究外源化学物和应激因子对生物系统的干扰作用，监测分子表达和毒理学参数的变化，反复整合各种数据和资料以描述生物体功能的一门学科。系统毒理学是将传统毒理学与一系列“组学”和生物信息学融合在一起形成一个体系。42ppt课件研究内容：毒物干预、各种“组学”的检测、传统毒理学参数检测检测结果与“组学”检测结果联系阐明：毒物(或环境应激)与机体的相互作用预测：生物体对毒物(或环境应激)的反应（通过反复整合建立模型）43ppt课件六.从危险度评定到危险度管理

在“管理毒理学”中介绍。44ppt课件七、发展趋势㈠多学科渗透㈡新技术的应用㈢热点问题

1.毒作用机制

2.低水平接触的生物效应

3.生物标志物

4.毒物的混合接触效应45ppt课件第二章毒理学基本概念第一节毒物、毒性和毒效应一、毒物及其分类1.毒物（toxicant,poison，toxicsubstance）在一定的条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久性的病理改变、甚至危及生命的化学物质。46ppt课件2.毒物的分类

根据目的、习惯不同，分类方法按用途和范围可分：（1）工业化学品（2）环境污染物（3）食品中毒物（4）农用化学品（5）日用化学品（6）生物毒素（7）医用化学品（8）军事毒物（9）放射性核素47ppt课件还可按照：化学结构和理化性质毒性级别毒作用性质靶器官毒作用的生化机制等分类48ppt课件二、毒性及其分级1.毒性（toxicity）指化学物能够造成机体损害的能力。剂量是化学物质毒性的决定因素。其它影响因素：接触途径接触期限速率频率

49ppt课件2.选择毒性（selectivetoxicity）定义：指某种化学毒物只对某种生物产生损害作用，而对其它种类生物无害；或只对机体内某一组织器官有毒性，而对其它组织器官不具有毒性作用。

50ppt课件化学毒物出现选择毒性的原因：①物种和细胞学差异（动、植物细胞）②不同生物或组织器官对化学毒物生物转化过程的差异（磺胺类药物抗菌机理）③不同组织器官对化学毒物亲和力的差异④不同组织器官对化学毒物所致损害的修复能力的差异51ppt课件3.毒性分级

毒理学研究不同实验条件不同的毒性终点（toxicendpoint）如：急性：死亡亚慢、慢性：生理、生化代谢－血液或病理学方面的变化遗传毒性：基因突变、chro畸变、畸形、肿瘤形成……

故分级标准不多，但不统一52ppt课件三、毒性作用及其分类1.毒性作用/毒效应（toxiceffect）是化学物对机体健康引起的有害作用。又称不良反应、有害效应。机体接触毒物后，表现出多种毒效应：功能障碍应激能力下降维持机体稳定能力降低对环境中其它有害因素敏感性增高毒性和毒效的区别？53ppt课件

2.毒作用表现：多种多样，生理、生化、酶、……

3.毒作用的分类：可根据毒物的作用特点、发生时间和部位按不同方法进行分类：

(1)速发与迟发作用（Immediatetoxiceffectvs.delayedtoxiceffect）

①速发作用:指某些外源化学毒物与机体接触后在短时间内所引起的即刻毒作用。

②迟发作用：指机体经一次或多次接触某种外源化学物后，经过一定的时间间隔才出现的毒作用。54ppt课件

㈡局部与全身作用（localtoxiceffectandsystemictoxiceffect）①局部作用:指化学物与机体接触的部位直接的损害作用。②全身毒作用:是指化学物吸收人血后，经分布过程到达体内其它组织器官所引起的毒效应。55ppt课件

（3）可逆与不可逆作用

（reversibletoxiceffectandirreversibletoxiceffect）

①可逆作用：指机体停止接触化学毒物后，造成的损伤可以逐渐恢复的毒作用。

②不可逆作用:是指在机体停止接触化学毒物后其毒性作用继续存在，甚至对机体造成的损害作用可进一步加深。

56ppt课件

（4）超敏反应（hypersensitivity

）是机体对毒物产生的一种病理性免疫反应。

57ppt课件（5）高敏感性与高耐受性（hypersensibilityandhyperresistibility）①高敏感性或高感受性指某一群体在接触较低剂量的特定化学毒物后，当大多数成员尚未表现出任何异常时，就有少数个体出现了中毒症状。这些少数个体具有高敏感性。②高耐受性：接触某一化学毒物的群体中有少数个体对其毒性作用特别不敏感，可以耐受远高于其它个体所能耐受的剂量。58ppt课件（6）特异体质反应（idiosyncraticreaction）某些人有先天性的遗传缺陷，因而对于某些化学物表现出异常的反应性。例子：肌肉松弛剂琥珀酰胆碱胆碱酯酶肌肉松弛59ppt课件四、损害作用与非损害作用

损害作用非损害作用（adverseeffect)（non-adverseeffect）作用持久，可逆或不可逆暂时的，可逆，机体功能容量及解剖、生理不改变，或改变但在机体代偿化、行为改变范围内维持体内稳态能力下降不降对额外应激能力下降不降对环境其它有害因素易感性增高不增高机体正常形态、生长发育影响不影响寿命降低不降低60ppt课件五、毒效应谱（spectrumoftoxiceffects)毒物与机体接触后引起的毒效应范围从微小的生理生化正常值的异常改变到明显的临床中毒表现直至死亡。毒效应的这些性质与强度的变化构成了化学物质的毒效应谱。负荷增加意义不明的生理生化改变亚临床改变临床中毒死亡61ppt课件62ppt课件六、靶器官毒物被吸收后随血流到全身各组织器官，但起发挥毒作用的部位则只限于一个或几个组织器官，外源化学物直接发挥作用的器官称为靶器官。63ppt课件靶器官是如何产生的？毒物本身的结构、理化性质使其与某器官有特殊的亲和性；器官在体内的解剖位置和功能（吸收/排泄器官）；该器官的血供；该器官具有特殊的摄入系统；代谢读物的能力和活化/解毒系统平衡；具有特殊的酶或活化途径；与特殊的生物大分子结合；对损伤的修复能力；对特异性损伤的易感性；64ppt课件七、高危险人群高危险人群和一般人群对环境有害因素的剂量-反应关系

定义：易受环境因素损害的那部分易感人群称为高危险人群(highriskgroup)。原因：年龄性别遗传因素营养及膳食疾病状态其他65ppt课件八、生物学标志（biologicalmarker,biomarker)定义：又称又称生物学标记或生物标志物。是指外源化学物通过生物学屏障进入组织或体液后，对该化学物或其代谢产物、以及它们所引起的生物学效应的测定指标。可分为暴露标志、效应标志和易感性标志。66ppt课件

㈠接触生物学标志（biomarkerofexposure）是测定组织、体液或排泄物中的外源化学物、其代谢物或与内源性物质的反应产物，是吸收剂量或靶剂量的指标，可提供有关化学物质暴露的信息。

67ppt课件体内剂量标志可以反映机体中特定化学物质及其代谢物的含量，即内剂量。生物效应剂量标志可以反映化学物质及其代谢产物与某些组织细胞或靶分子相互作用所形成的反应产物含量。

68ppt课件（二）效应生物学标志（biomarkerofeffect）指机体中可测出的生化、生理、行为或其他改变的指标。可反映与不同靶剂量的化学物质或其代谢产物有关的对健康有害效应的信息。69ppt课件

早期效应生物学标志主要反映化学物质与组织细胞作用后，在分子水平产生的改变。结构和/或功能改变效应生物学标志反映的是化学物质造成的机体组织器官功能失调和形态学改变。疾病效应生物学标志与化学物质导致机体出现的亚临床或临床表现密切相关，常用于疾病的筛选与诊断。

70ppt课件（三）易感性生物学标志（biomarkerofsusceptibility）是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标。反映机体先天具有或后天获得的对暴露外源性物质产生反应能力的指标。主要用于易感人群的筛检与监测，在此基础上可采取有效措施进行有针对性的预防。71ppt课件第二节剂量和剂量－反应关系

一、剂量和暴露特征㈠剂量（dose)1.外剂量（externaldose)：机体接触的量或投予的量。给予剂量(administereddose)潜在剂量(potentialdose)

应用剂量(applieddose)

2.内剂量(internaldose)：已被吸收进入体内的量。吸收剂量（absorbeddose)送达剂量(delivereddose)

生物有效剂量(biologicallyeffectivedose)

72ppt课件3.单位：mg/kg（口、皮、注射）

mg/m3mg/L为浓度单位（如：气、水中）

mg/kg（食物中）73ppt课件(二）暴露的特征暴露途径暴露期限暴露频率74ppt课件反应（response）指化学物与机体接触后引起的生物学改变。1.量反应（graded/gradualresponse）：此类效应的观察结果为计量资料，有强度和性质的差别，可用某种测量的数值表示。用于表示化学物质在个体中引起的毒效应强度的变化。2.质反应（quantaleffect）：计数资料、没有强度差别，不能以具体数值表示，只能以“＋，－；有、无”表示。如：死、不死。用于表示化学物引起的某种毒效应产生的个体在群体中的发生比例。

二、量反应与质反应75ppt课件三、剂量－效应关系和剂量－反应关系剂量-效应关系gradeddose-effectrelationship）表示化学物的剂量变化与个体中发生的量反应（效应）强度改变之间的关系。76ppt课件剂量-反应关系（quantaldose-responserelationship）表示化学物的剂量变化与某一群体中质反应发生率高低之间的关系。

77ppt课件㈠曲线形式1.直线：在一定范围内才能见到。2.抛物线3.S型曲线

四、剂量－反应曲线78ppt课件S型曲线1)对称：少见，群体中受试个体对某一化学物敏感性差异呈正态频数分布时，样本量足够大。2)非对称：比较常见原因：①样本小。②受试对象中有高耐受性的个体③随剂量增加，机体变化复杂。79ppt课件图2-7在饲料中机磷化合物敌杀磷染毒7天的剂量-效应关系80ppt课件图2-8实验动物个体对外源化学物的易感性分布和(2)剂量-反应关系的模式图。个体易感性：A，完全相同；B，成正态分布；C，成偏态分布81ppt课件图2-9S形剂量-反应曲线向直线的转换

剂量－反应曲线的转换对称S曲线→直线：剂量不变纵坐标→概率单位不对称S曲线→直线：横坐标dose→lgdose

纵坐标→概率单位82ppt课件五、毒物兴奋效应

毒物兴奋效应（hormesis）

Calabrese和Baldwin，Nature(2003)

剂量-反应关系为非阈值模型,又称非线性模型（图2-10）。其基本形式应该是U型。U型曲线通常被称为毒物兴奋性剂量-反应关系曲线,即在低剂量条件下表现为适当的刺激(兴奋)反应,而在高剂量条件下表现为抑制作用。图2-10描述毒物兴奋效应的假想的剂量-反应曲线

83ppt课件毒物兴奋效应的作用机制（假说）：①为抵抗外来刺激，机体产生的应激调节机制，在生理学上是一种非特异性反应，涉及机体的多个系统。当机体在维持动态平衡时应激过度就会出现兴奋效应。②酶或受体结合位点的饱和，使得不同剂量的同一物质表现出完全不同的效应。③在低剂量和必需微量元素以及氟和砷等物质本身就有多种作用方式，其具体效应取决于剂量。

84ppt课件六、时间因素

在毒理学中，时间因素可涉及两个方面：①发生效应前的时间单次给予剂量后，经分布在靶器官达到有效浓度产生毒效应的时间；长期暴露期间，经蓄积在靶器官达到有效浓度或导致最终病理损害的效应蓄积产生毒效应的时间。上述也包括致癌物暴露到肿瘤发生的潜伏期。②效应持续的时间85ppt课件第三节表示毒性常用参数一、表示毒性常用参数有两类毒性上限参数急性毒性试验中以死亡为终点的各项毒性参数。毒性下限参数

观察到有害作用最低水平及最大无有害作用剂量，可以从急性、亚急性、亚慢性和慢性毒性试验中得到。

86ppt课件

毒性上限参数

㈠绝对致死剂量或浓度

（absolutelethaldose/consentration,LD100/LC100）化学物质引起受试对象全部死亡所需要的最低剂量或浓度。

87ppt课件㈡最小致死剂量或浓度（minimallethaldose/concentration，MLD或MLC或LD01）

化学物质引起受试对象中的个别成员出现死亡的剂量,其低一档的剂量即不再引起动物死亡。

88ppt课件

㈢最大耐受剂量或浓度（maximaltolerancedose/concentration,MTD

或LD0或LC0）化学物质不引起受试对象出现死亡的最高剂量。

89ppt课件㈣半数致死量或浓度

(medianlethaldose/concentration，LD50orLC50)

指引起一组受试实验动物半数死亡的剂量或浓度。它是一个经过统计处理计算得到的数值.

90ppt课件毒性下限参数

㈠

阈剂量(thresholddose)

是指在一定时间内，一种毒物按一定方式或途径与机体接触，能使某项灵敏的观察指标开始出现异常变化或使机体开始出现损害作用所需的最低剂量。也称最小有作用剂量(minimaleffectlevel,MEL)。91ppt课件

阈剂量又分：

1.急性阈剂量（acutethresholddose,Limac）机体与化学物一次接触产生某