毒理学基本概念讲解培训课件

毒理学基本概念讲解

第一节毒物，毒性和毒效应毒理学是从生物医学角度研究化学物质对生物机体的损害作用及其机制的科学。外源化学物质（xenobiotic）内源化学物质（endobiotic）

2毒理学基本概念讲解

毒物（poison）

在一定条件下以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或者永久性的病理改变，甚至危及生命的外源化学物质。3毒理学基本概念讲解★毒物与非毒物之间有绝对的界限？§使二者之间发生互变的重要条件是剂量Paracelsus（1493－1541）：

Allsubstancesarepoisons;thereisnonewhichisnotapoison.Therightdosedifferentiatesfromaremedy.4毒理学基本概念讲解§接触途径也是重要的条件食盐7/23/20235毒理学基本概念讲解毒物分类◆按其用途和分布范围可分为1.工业化学品2.食品添加剂3.日用化学品4.农用化学品5.医用化学品6.环境污染物7.生物毒素8.军事毒物9.放射性物质工业毒理学食品毒理学环境毒理学6毒理学基本概念讲解按毒物的化学性质可分为：

挥发性毒物：氰化物，醇类，有机磷等。非挥发毒物：吗啡，生物碱等。阴离子毒物：硫酸、亚硝酸、氢氧化钠等。金属毒物：砷、汞、镉等。毒物分类7毒理学基本概念讲解按毒物在生物体中的作用机理可分为：腐蚀毒：指有强烈腐蚀作用的毒物，如硫酸、盐酸、氢氧化钾等。实质毒：指能引起脏器病变及损害的毒物，砷，铅，汞等重金属盐和无机磷等。酶系毒：指抑制正常的生理活动的酶系的毒物，如有机磷氧化物，二氧化磷等血液毒：指引起血液变化的毒物，如一氧化碳、亚硝酸盐等。毒物分类8毒理学基本概念讲解毒性毒性（toxicity）：指化学物质引起有害作用的固有的能力。物质的一种内在的、不变的性质，取决于物质的化学结构。在同等条件下，对机体损害能力越大的化学物质，其毒性越高。相对于同一损害指标，需要剂量越小的化学物质，其毒性越大。9毒理学基本概念讲解毒性分级急性毒性：根据LD50将化学物质分为极毒、剧毒、中等毒、低毒、微毒、无毒等数个等级。致畸物：根据致畸指数大小分为强致畸性、具致畸性、无致畸性3个等级。10毒理学基本概念讲解外源化学物急性毒性分级（WHO）毒性分级大鼠一次经口LD50(mg/kg)6只大鼠吸入4小时，死亡2~4只的浓度(ppm)兔经皮LD50(/mg/kg)对人可能致死的估计量g/kg总量(g/60kg)剧毒<1<10<5<0.050.1高毒1~10~5~0.05~3中等毒50~100~44~0.5~30低毒500~1000~350~5~250实际无毒5000~10000~2180~>15>1000我国食品毒理急性毒性分级法(1994)急性毒性分级大鼠经口LD50(mg/kg)大致相当于70kg人的致死量6级(极毒)<1稍尝,<7滴5级(剧毒)1~507滴~1茶匙4级(中等毒)51~5001茶匙~35克3级(低毒)501~500035~350克2级(实际无毒)5001~15000350~1050克1级(无毒)>15000>1050克11毒理学基本概念讲解毒效应毒效应（toxiceffect）是化学物质对机体所致的不良或有害的生物学改变的现象；是化学物本身或代谢产物在作用部位达到一定数量并停留一定时间，与组织大分子成分互相作用的结果。化学物与机体交互作用的结果，受到多种因素的影响。12毒理学基本概念讲解影响毒效应的因素化学物因素

毒性（化学物本身固有的属性）

剂量（影响化学物毒效应最主要的因素）剂量有关的暴露特征（接触途径、接触期限、接触频率等）机体因素（选择毒性）环境条件化学物的联合作用13毒理学基本概念讲解常见的暴露途径：经胃肠道吸收经呼吸道吸收经皮肤吸收各种注射途径（静脉、腹腔、皮下肌肉）

★接触途径相同化学物质即使染毒剂量相同，由于接触途径不同，吸收速率不同则中毒表现也将不同。14毒理学基本概念讲解频率：接触的间隔时间如短于其生物半减期（ｔ1/2）时，进入机体的量大于排出量，易于积累至一个高水平，从而引起中毒。反之，如接触的间隔时间长于ｔ1/2时，就不易引起中毒（高剂量接触时除外）。★接触频率15毒理学基本概念讲解16毒理学基本概念讲解选择毒性（selectivetoxicity）指一种化学物质只对某种生物产生损害作用，而对其它种类生物无害；或只对机体内某一组织器官发挥毒性，而对其它组织器官不具毒作用。

17毒理学基本概念讲解出现选择毒性的原因§物种和细胞学差异

18毒理学基本概念讲解毒物效应敏感不敏感乙萘胺膀胱癌狗，人豚鼠黄曲霉毒素B1肝癌大鼠，鳟猴，山羊苯基硫脲（安妥）肺水肿大鼠猕猴二二三肝癌小鼠其他动物鼠特灵

呼衰大鼠猫，狗，小鼠3-甲基胆蒽致癌大鼠，小鼠猕猴反应停致畸人，兔大鼠，仓鼠表2.毒性效应的种族差异19毒理学基本概念讲解§不同生物或组织器官对化学物质生物转化过程的差异

（磺胺类化学物）§不同组织器官对化学物质亲和力的差异

（CO与血红蛋白）§不同组织器官对化学物质所致损害的修复能力的差异：

脑、肝、肾出现选择毒性的原因7/23/202320毒理学基本概念讲解选择毒性是“双刃剑”★正面：发明各种特异性药物用于临床医疗、农业和畜牧业等领域，并从中获益。★反面：反映了生物现象的多样性和复杂性，使毒理学动物试验结果外推至人发生困难。21毒理学基本概念讲解毒效应分类◆速发与迟发作用（immediateeffectanddelayedeffect）

★速发作用：指机体与化学物质接触后在短时间内出现的毒效应。★迟发作用(远期作用)：指机体接触化学物质后，中毒症状缺如或虽有中毒症状但似已恢复，经过一定的时间间隔才表现出来的毒效应。如致癌作用。22毒理学基本概念讲解★

局部作用：指发生在化学物质与机体直接接触部位处的损伤作用。★全身作用：指化学物质经血液循环到达体内其它组织器官引起的毒效应。◆局部与全身作用（localeffectandsystemiceffect）23毒理学基本概念讲解★可逆作用：停止接触化学物质后，造成的损伤可以逐渐恢复。★不可逆作用：停止接触化学物质后，损伤不能恢复，甚至进一步发展加重。

化学物质的毒作用是否可逆主要取决于接触化学物质的剂量、接触时间，组织的损伤程度，被损伤组织的再生能力。◆可逆与不可逆作用（reversibleeffectandirreversibleeffect）24毒理学基本概念讲解★低剂量下即可发生；★难以观察到剂量-反应关系；★损害表现多种多样，轻者仅有皮肤症状，重者可致休克、甚至死亡。

◆过敏性反应（hypersensibility）或变态反应（allergicreaction）25毒理学基本概念讲解◆特异体质反应（idiosyncraticreaction）

由于遗传因素所致的对某些化学物质的反应异常。主要由于基因多态性，而与免疫性超敏反应无关26毒理学基本概念讲解损害作用与非损害作用损害作用（adverseeffect）★其所致的机体生物学改变是持久的或不可逆的；★造成机体功能指标的改变；★维持体内的稳态能力下降；★对额外应激状态的代偿能力降低；★对其它环境有害因素的易感性增高，使机体正常形态、生长发育过程受到影响；★寿命缩短。27毒理学基本概念讲解非损害作用（non-adverseeffect）★不造成机体形态、生长发育过程及寿命的改变；★不降低机体维持稳态的能力和对额外应激状态代偿的能力；★不影响机体的功能容量的各项指标改变；★不引起机体对其它环境有害因素的易感性增高。损害作用与非损害作用28毒理学基本概念讲解性质：化学物质与机体接触后引起的毒效应包括肝、肾、肺等实质器官损伤、内分泌系统紊乱、免疫抑制、神经行为改变、出现畸胎、形成肿瘤等多种形式。强度：效应的范围则从微小的生理生化正常值的异常改变到明显的临床中毒表现，直至死亡。毒效应的这些性质与强度的变化构成了化学物质的毒效应谱(spectrum0ftoxiceffects)毒效应谱29毒理学基本概念讲解反映毒效应终点的观察指标

特异指标：这类指标的出现与特定化学物质之间有着明确的因果关系★优点：有助于阐明中毒机制★不足之处：完成系统的毒理学研究之前常难以确定；指标的多种多样，无法对不同化学物质的毒性大小进行比较。30毒理学基本概念讲解死亡指标：在急性毒性评价中，死亡是经常使用的主要指标。

★优点：简单、客观、易于观察；可作为衡量不同作用部位和作用机制的化学物质毒性大小的标准。★比较粗糙，不能反映毒作用的本质。反映毒作用终点的观察指标

31毒理学基本概念讲解生物学标志

（biomarker，biologicalmarker）又称生物学标记，是指针对于通过生物学屏障进入组织或体液的化学物质及其代谢产物、以及与它们所引起的生物学效应相关的检测指标32毒理学基本概念讲解分类暴露生物学标志效应生物学标志易感性生物学标志

33毒理学基本概念讲解暴露生物学标志是对各种组织、体液或排泄物中存在的化学物质及其代谢产物，或它们与内源性物质作用的反应产物的测定值，可提供有关化学物质暴露的信息。（1）体内剂量标志，即内剂量或靶剂量。如检测人体生物材料如血液、尿液中的铅、汞、镉等重金属含量可以准确判断其机体暴露水平。（2）生物效应剂量标志可以反映化学物质及其代谢产物与某些组织细胞或靶分子相互作用所形成的反应产物含量。34毒理学基本概念讲解效应生物学标志指机体中可测出的生化、生理、行为等方面的异常或病理组织学方面的改变，可反映与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息。包括反映早期生物效应(earlybiologicaleffect)、结构和／或功能改变(alteredstructure／function)、及疾病(disease)三类标志物。35毒理学基本概念讲解易感性生物学标志

是反映机体对化学物质毒作用敏感程度的指标。遗传因素起到了十分重要的作用。

易感性生物学标志主要用于易感人群的筛检与监测，在此基础上可采取有效措施进行有针对性的预防。

36毒理学基本概念讲解生物学标志接触标志效应标志暴露吸收剂量靶剂量生物学效应健康效应易感性标志图2-2从暴露到健康效应的模式图和与生物学标志的关系37毒理学基本概念讲解下列哪种属于效应生物学标志A.化学物原型B.代谢物C.疾病D.血红蛋白加合物E.代谢酶多态性38毒理学基本概念讲解第二节剂量和剂量-效应关系和剂

量-反应关系暴露剂量：单位体重暴露外源化学物的量或环境中浓度。给予剂量：机体实际摄入、吸入或应用于皮肤的外源化学物的量。内剂量：已被吸收进入体内的量。生物有效剂量：又称靶剂量，送达剂量中到达毒作用部位的部分。39毒理学基本概念讲解毒理学中的剂量通常是指机体接触化学物质的量或给予机体化学物质的量（给予剂量或暴露剂量），单位为mg／kg体重、mg／cm2皮肤等。当一种化学物质经由不同途径与机体接触时，其吸收系数与吸收速率各不相同。因此在提及剂量时，必须说明接触途径。40毒理学基本概念讲解效应与反应★效应（effect）指化学毒物与机体接触后引起的生物学改变，又称生物效应。

量效应（gradedeffect）：有强度和性质的差别，可以用某种测量数值表示。为计量资料。质效应（quantaleffect）：没有强度的差别，不能以具体的数值表示，而只能以“阴性或阳性”、“有或无”来表示，属于计数资料，如死亡或存活、患病或未患病。41毒理学基本概念讲解★反应（response）：化学物质引起的出现质效应的个体数量在群体中占有的比例，如死亡率、患病率、肿瘤发生率。42毒理学基本概念讲解剂量-反应（效应）关系

剂量-效应关系（gradeddose-responserelationship）：表示化学物质的剂量与个体中发生的量效应强度之间的关系。剂量-反应关系（quantaldose-responserelationship）：表示化学物质的剂量与某一群体中质效应发生率之间的关系。43毒理学基本概念讲解剂量-效应关系7/23/202344毒理学基本概念讲解为检测某种化学物质的经口途径染毒的LD50，将实验小鼠分为6组采用不同剂量进行染毒，结果如下：剂量mg/kg动物数死亡数36.4410051.0210171.431031001051401071961010剂量-反应关系7/23/202345毒理学基本概念讲解剂量-反应（效应）曲线定义：

以表示量效应强度的计量单位或表示反应（质效应）的百分率为纵坐标、以剂量为横坐标绘制散点图，得到的一条曲线。46毒理学基本概念讲解常见类型★直线化学物质剂量的变化与反应的改变成正比。

如果人体或动物对外源化学物易感性完全相同，则在某个剂量全部个体都发生相同的毒作用。少见。★Ｓ形曲线可见于剂量-反应（效应）关系中

对称S型曲线和非对称S型曲线（常见）

当群体中的全部个体对某一化学物质的敏感性差异呈正态分布时，剂量与反应率之间的关系表现为对称S形曲线。如敏感性差异呈偏态分布，则表现为非对称S形曲线。47毒理学基本概念讲解7/23/202348毒理学基本概念讲解★抛物线为一条先陡峭后平缓的曲线，类似于数学中的对数曲线，又称为对数曲线型。常见于剂量-效应关系中。49毒理学基本概念讲解★“U”型曲线U型曲线通常被称为毒物兴奋性剂量-反应关系曲线，即在低剂量条件下表现为适当的刺激反应，而在高剂量条件下表现为抑制作用。机制：（1）、为抵抗外来刺激，机体产生的应激调节机制（2）、酶或受体结合位点的饱和，使得不同剂量的同一物质表现出完全不同的效应。（3）、化学物质本身具有多种作用方式7/23/202350毒理学基本概念讲解剂量－反应曲线的转换反应率与概率单位之间的对应关系反应率（%）s概率单位0.1-322.3-2315.9-1450.00584.11697.72799.93851毒理学基本概念讲解S型曲线转换为直线后，可以全面反映化学物质的毒性特征两种化学物质的危险性比较7/23/202352毒理学基本概念讲解第三节毒性参数致死剂量（lethaldose）★绝对致死剂量（absolutelethaldose,LD100）化学物质引起受试对象全部死亡所需要的最低剂量或浓度。如再降低剂量，即有存活者。53毒理学基本概念讲解★最小致死剂量（minimallethaldose,MLD或LD01；）指化学物质引起受试对象中的个别成员出现死亡的剂量。从理论上讲，低于此剂量即不能引起死亡。★最大非致死剂量（maximaltolerancedose,MTD或LD0）指化学物质不引起受试对象出现死亡的最高剂量。若高于该剂量即可出现死亡。中选择剂量范围的依据。

54毒理学基本概念讲解★半数致死剂量（medianlethaldose,LD50）指化学物质引起一半受试对象出现死亡所需要的剂量。又称致死中量。LD50是评价化学物质急性毒性大小最重要的参数，也是对不同化学物质进行急性毒性分级的基础标准。化学物质的急性毒性越大，其LD50的数值越小。55毒理学基本概念讲解LD50的影响因素不同种属的动物接触途径不同性别的动物敏感性不同

实验室环境、喂饲条件、染毒时间、受试物浓度、溶剂性质、实验者操作技术的熟练程度

56毒理学基本概念讲解★在计算LD50时，还要求出95％可信限，以LD50土1.96σ来表示误差范围。在各种急性毒性分级标准中，等级间的数值一般可相差10倍，就是充分考虑到了LD50的波动性。

NIH小鼠经口服一次给予度洛西汀后，结果按Bliss法计算其LD50为83.5mg/kg，95%可信限为74.1～93.4mg/kg，属中等毒级。

57毒理学基本概念讲解农药的急性毒性分级58毒理学基本概念讲解LD0、LD100、LD50的应用LD0和LD100常作为急性毒性试验中选择剂量范围的依据LD0作为最低剂量中间设2-3个剂量组LD50LD100作为最高剂量59毒理学基本概念讲解阈值

阈值（threshold）指化学物质引起受试对象开始发生效应的剂量或浓度，即低于阈值时效应不发生，而达到阈值时效应将发生。每种效应（有害作用和非有害作用）分别有自己的阈值。有害效应阈值应在NOAEL和LOAEL之间非有害效应阈值应在NOEL和LOEL之间阈值不能由实验室工作所确定实际工作中常用NOAEL和NOEL作为近似值60毒理学基本概念讲解在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质引起机体某种有害作用的最低剂量或浓度，此种有害改变与同一物种、品系的正常机体是可以区别的。★观察到有害作用的最低水平★未观察到有害作用水平指化学物质在一定时间内，按一定方式与机体接触，用现代的检测方法和最灵敏的观察指标不能发现任何损害作用的最高剂量。在具体的实验研究中，比NOAEL高一个剂量组的实验剂量就是LOAEL61毒理学基本概念讲解LOAEL和NOAEL是毒理学中的重要参数，在制定化学物质的安全限值时起着重要的作用。62毒理学基本概念讲解★观察到作用的最低水平

★未观察到作用水平观察到作用的最低水平（lowestobservedeffectlevel，LOEL):在规定的暴露条件下，通过实验和观察，与适当的对照组机体比较，一种物质引起机体某种作用的最低剂量或浓度。未观察到作用水平（noobservedeffectlevel，NOEL):在规定的暴露条件下，通过实验和观察，与适当的对照组机体比较，一种物质不引起机体任何作用的最低剂量或浓度。63毒理学基本概念讲解毒作用带急性毒作用带（acutetoxiceffectzone,Zac）：为半数致死剂量与急性阈剂量的比值。Zac=LD50／Limac

★Zac值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起急性死亡的危险性大；反之，则说明引起急性死亡的危险性小。64毒理学基本概念讲解慢性毒作用带（chronictoxiceffectzone,Zch）：为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值。Zch＝Limac／Limch★Zch值大，说明Limac与Limch之间的剂量范围大，由极轻微的毒效应到较为明显的中毒表现之间发生发展的过程较为隐匿，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性大；反之，则说明发生慢性中毒的危险性小。65毒理学基本概念讲解第四节安全限值

安全限值即卫生标准，是对各种环境介质(空气、土壤、水、食品等)中的化学、物理和生物有害因素规定的限量要求。低于此种浓度和接触时间内，根据现有的知识，不会观察到任何直接和或间接的有害作用。66毒理学基本概念讲解指允许正常成人每日由外环境摄入体内的特定化学物质的总量。在此剂量下，终生每日摄入该化学物质不会对人体健康造成任何可测量出的健康危害，单位用mg/kgbw表示。每日容许摄入量(acceptabledailyintake,ADI)67毒理学基本概念讲解在劳动环境中，MAC是指车间内工人工作地点的空气中某种化学物质不可超越的浓度。在此浓度下，工人长期从事生产劳动，不致引起任何急性或慢性的职业危害。在生活环境中，MAC是指对大气、水体、土壤等介质中有毒物质浓度的限量标准。接触人群中最敏感的个体即刻暴露或终生接触该水平的化学物质，不会对其本人或后代产生有害影响。最高容许浓度（maximumallowableconcentration,MAC）68毒理学基本概念讲解为美国政府工业卫生学家委员会（ACGIH）推荐的生产车间空气中有害物质的职业接触限值。为绝大多数工人每天反复接触不致引起损害作用的浓度。由于个体敏感性的差异，在此浓度下不排除少数工人出现不适、既往疾病恶化、甚至罹患职业病。阈限值（thresholdlimitvalue,TLV）69毒理学基本概念讲解毒性参数和安全限量的剂量轴71毒理学基本概念讲解动物试验外推到人通常有三种基本的方法：（1）利用不确定系数(安全系数)；（2）利用药物动力学外推(用于药品安全性评价并考虑到受体敏感性的差别)；（3）利用数学模型。安全限值72毒理学基本概念讲解不确定系数和安全系数(UF,safetyfactor,SF)不确定系数100倍物种间差异10倍个体间差异10倍毒效学100.4（2.5）毒动学100.6（4.0）毒效学100.5（3.2）毒动学100.5（3.2）图2-5100倍不确定系数（安全系数）的构成（Renwick,1993）73毒理学基本概念讲解

确定动物最大无作用剂量确定人体每日容许摄入量

确定每日总膳食中的容许量

确定每种食物中的最高容许量

制定食品中有毒物质限量标准74毒理学基本概念讲解1.确定动物最大无作用剂量(MNL)在毒性实验条件下,实验动物不显示毒效的最大剂量主要根据急性毒性，重复染毒毒性，亚慢性毒性试验毒性实验确定急性毒性试验：一次性或24小时内多次给予动物受试物，观察动物一周内发生的毒效应亚慢性毒性试验：使动物在3个月反复多次接触受试物，其剂量根据LD50确定，一般为LD50的1/10~1/20制定方法75毒理学基本概念讲解2.确定人体每日容许摄入量(acceptabledailyintake,ADI)人类终生每日摄入该化学物质，对人体健康无任何不良效应的剂量mg/kg.BWADI(mg/kg.BW）=MNL*1/100*人群体重(60kg)3.确定每日膳食中的容许含量（一日总容许量）有毒化学物质进入人体的途径食物80-85%H20空气每日膳食总容许量mg/d=ADI*食物比例（80-85%）4.确定每种食物的最高容许量进行膳食调查,了解含有受试物的食物种类及数量76毒理学基本概念讲解

粮食500g食物总量1000g/d蔬菜300g其它食品200g

（1）只有粮食含有受试物

最高容许量=一日总容许量*———（食物系数）

（2）粮食蔬菜均含有受试物

最高容许量=一日总容许量*————