药理总论药理学课件

药理学总论（GeneralPrinciples）Chapter1 Introduction 绪言 Chapter3 Pharmacokinetics 药物代谢动力学 Chapter2 Pharmacodynamics 药物效应动力学 Chapter4 Factoraffectingdrug efficacy 影响药效的因素 第一章绪论Introduction第一节药理学的性质与任务一.基本概念1.药理学(pharmacology)：研究药物与机体（包括病原体）相互作用规律及其原理的科学。研究内容：药物效应动力学（药效学）Pharmacodynamics--研究药物对机体的作用及作用机制。药物代谢动力学（药动学）Pharmacokinetics--研究机体对药物的作用及其规律。

影响药物作用的因素drugbody药动学Pharmacokinetics（吸收、分布、代谢、排泄）Pharmacodynamics药效学（作用、机制、不良反应）2.药物(drug，Medicine)：影响机体某种生理功能或生化代谢过程，并用于预防、诊断、治疗疾病的化学物质。基本概念

药物的基本特点：有明确的适应证和药理作用。有明确的用法、用量。作用二重性：治疗作用不良反应上市药品——特殊的商品药物来源(Sourceofdrugs)？天然:plantsanimalsminerals合成：罂粟吗啡1804年：F.Sertiirner（德国）从罂粟中首先分离出吗啡，实验证明有镇痛作用。毛地黄颠茄地高辛(digoxin)阿托品(atropine)合成：full-syntheticdrug(全合成)semi-syntheticdrug(半合成)Geneticengineeringdrugs（基因工程药物）药物名称？化学名、通用名、商品名。英文名（国际非专利药名，INM）氯沙坦（losartan）科素亚硝苯地平（nifedipine）心痛定，拜新同3.临床药理学(clinicalpharmacology)：以病人为研究对象，研究药物与人体间的相互作用及其规律的科学。基础药理学（basicpharmacology):即临床前药理学（preclinicalpharmacology)，以动物为主要研究对象。阐明药物的药效学及药动学，保证临床合理用药、提高药物防治疾病的效果。研究、开发和评估新药。阐明生命现象的本质和疾病发生、发展的规律。二.药理学的任务实验：氯丙秦抗激怒反应氯丙秦→阻断多巴胺D2受体第二节药理学的发展一.本草学和药物学的形成二.近代药理学的发展三.现代药理学《神农本草经》：公元一世纪，收载药物365种《本草纲目》（CompendiumofMateriaMedica）明代，全书52卷，收载药物1892种，药方11000条，英、日、德、俄、法等文字。李时珍生理学、化学的发展→出现药理学实验1878年：J.N.Langley（英国）研究毛果芸香碱和阿托品对猫唾液分泌的不同作用，提出受体概念。现代药理学（1920年—）化学合成与抗生素飞速发展,新药开发。临床药理学的建立与发展，评价药物安全性。分支学科：如分子药理学，心血管药理学，免疫药理学遗传药理学，精神药理学，内分泌药理学。中国：麻黄碱、吗啡镇痛，青蒿素。第三节新药的药理学研究新药研究与开发临床药理学试验（clinicaltrial)一、新药研究与开发临床前药理学研究包括：1、药效学研究2、一般药理学研究3、药动学研究4、新药毒理学研究二.临床药理学试验（clinicaltrial)Ⅰ期：临床药理安全性评价，正常人。Ⅱ期：小规模临床对照试验，初步确定疗效、剂量效应、患者变异效应。Ⅲ期：大规模临床试验，上市。Ⅳ期：售后调研长期疗效及不良反应。药品管理要求:处方药（prescriptiondrugs）：凭职业医师处方才可购买和使用。英国为prescription-onlymedicine，美国为legenddrugs。非处方药（nonprescriptiondrugs，over-the-counterdrugs，OTCdrugs）：患者可自行判断、购买和使用的药物。临床药理学评价的目的使安全、有效、优质、稳定的药品上市，保障用药安全、方便、有效。磺胺酏事件：（1939年，美国）磺胺口服液制剂，用二甘醇配制成磺胺酏剂，上市前未作临床试验观察，造成107人死亡。沙利度胺事件：（60年代初期，德国）沙利度胺（thalidomide，反应停)为镇静药物，孕妇口服可缓解妊娠反应，但造成一万多例短肢畸形胎儿。海豹短肢畸胎(Phocomelia)学习药理学的目的常用药物的药理作用、机制、临床应用。药物不良反应、在机体内的变化过程。为临床合理用药及药物治疗奠定基础。药理学的性质与任务药理学、药效学、药动学、药物、临床药理学新药开发与研究概况新药的开发与研究过程。临床药理学试验。学习药理学的目的要求药物的基本作用药物剂量与效应的关系药物与受体第二章药物对机体的作用－药效学Pharmacodynamics第一节药物的基本作用一.药物作用的性质和方式二.药物作用的选择性和两重性1．药物作用(drugaction)药物与机体细胞间的初始作用,是分子反应机制,具有特异性。一.药物作用的性质和方式2．药理效应(pharmacologicaleffect)机体组织器官原有功能水平的变化。药物作用是动因，药理效应是结果肾上腺素与β受体结合激活ACcAMP[Ca2+]iExampleofActionEffect心输出量心肌收缩血管平滑肌舒张松弛actionmechanismofdrug（1）兴奋(excitation)使原有功能水平提高称为兴奋或亢进(augmentation)。（2）抑制(inhibition)使原有功能水平降低称为抑制或麻痹(paralysis)或衰竭(failure)。药理效应的表现形式：药理学药物靶点结合机体生理、生化、功能变化效应药理作用(action)作用机制(actionmechanism)

兴奋exicitation抑制inhibition全身作用和局部作用

3、药物作用的方式：药物作用的效应特点选择性(selectivity):药物作用的构效关系：药物作用的二重性：二、药物作用的选择性和两重性Theselectivityrelatedtoreceptors.Powerfulselectivity：Oxytocin（缩宫素）Cardiacglycoside（强心苷）Weakselectivity:Atropine,Anticancerdrugs选择性——药物分类的依据。1、治疗作用（疗效，Therapeuticeffect）——临床用药时，符合用药目的并达到防治疾病的效果。如扩血管药物不一定都是抗冠心病药，抗冠心病药不一定都能缓解心绞痛临床症状。药理效应与治疗效果？药物作用的二重性治疗作用的分类：(1).对因治疗：(etiologicaltreatment)消除原发致病因子。如genetherapy,immuno-therapy.补充治疗：(supplementarytherapy)补充营养物质或内源性活性物质(2).对症治疗：(symptomatictreatment)缓解疾病的症状。如抗高血压药物。2.不良反应（adversereaction)-------出现不符合用药目的并给病人带来不适或痛苦的有害反应。固有效应，可以预知，但不可避免。严重的不良反应可导致药源性疾病（drug-induceddisease)如连续使用庆大霉素可引起神经性耳聋1.副作用：(sidereaction)治疗剂量,与治疗目的无关的作用。特点：危害小、与用药目的有关。随治疗目的改变而发生变化。说明：药理作用的选择性低。

扩瞳抑制瞳孔括约肌口干唾液分泌心率解除迷走神经对心脏的抑制解痉内脏平滑肌松弛阿托品(Atropine)M受体阻断治疗作用与副作用：2.毒性反应：(toxicreaction)——剂量过大或用药时间过长，体内蓄积过多，发生的损伤性反应。如地高辛过量→心律失常，水杨酸盐→恶心、呕吐、耳鸣等。急性毒性：循环，呼吸，神经功能障碍。长期毒性：致癌、致畸胎和致突变。3.后遗效应：(residualeffect)停药后残存的药理效应。如长期应用皮质激素，停药后皮质功能低下，可持续数月。苯巴比妥类催眠→次晨头晕、困倦。4.停药反应：(withdrawalreaction)突然停药后原有疾病的加剧。如可乐定治疗高血压，停药后血压很快回升。5.变态反应：(allergicreaction)特点：与药理作用无关，难于预料。致敏原：药物本身、代谢产物、制剂中的杂质或辅剂。6.特异质反应：(idiosyncrasy)指由于遗传缺陷导致对某些药物反应特别敏感，反应严重度与剂量成正比。如遗传性G-6-PD（葡萄糖-6-磷酸脱氢酶）缺乏者服用磺胺后可致溶血。7.药物依赖性：(drugdependence)身体依赖性（physicaldependence）出现戒断症状。精神依赖性（psychologicaldependence）心理依赖性，用药渴求。1.副作用（sideeffect）2.毒性反应（toxicreaction）3.后遗效应(aftereffect)4.停药反应(withdrawalreaction)5.变态反应(allergicreaction)6.特异质反应(idiosyncrasy)7.药物依赖性：(drugdependence)第二节受体理论－药物与受体一.基本概念1.受体(receptor)：细胞膜或细胞内能与特定物质结合，传递信息引起生物效应的成分。2.配体(ligand)：与受体特异性结合，产生特定效应的物质。如药物、神经递质、激素、自身活性物质。1878年Langley提出可能存在一种与药物结合的物质。1905年称这种物质为接受物质receptivesubstance。1913年Ehrlich首先提出受体receptor。占领学说Occupationtheory、速率学说Ratetheory、二态模型Twomodeltheory。1948年Ahlquist提出肾上腺素受体亚型。1972年Sutherland第二信使学说。受体理论的发展3.配体与受体相互作用及特点：药物激素递质受体第二信使效应蛋白信号转导系统各种生物效应结合（识别）信号转换放大、分化二、受体的特性亲和力(affinity)特异性（specificity）饱和性(saturability)可逆性(reversibility）内在活性(intrinsicactivity)三.受体的类型和调节1.离子通道型受体（ionotropicreceptor）2.G-蛋白偶联受体（G-protein-coupledreceptor，GPCR）3.酪氨酸激酶活性受体（receptortyrosinekinase,RTK）4.调节基因表达的受体（细胞内受体）（intracellularreceptor,IR）受体的调节(recptorregulation)受体在数量（密度）、亲和力的变化。生物活性物质及药物的影响。如ISO治疗支气管哮喘，长期用药后疗效逐渐下降?研究发现:长期用药使-受体敏感性下降5倍。1.

受体增敏（receptorhypersensitization）长期使用拮抗剂可使受体的密度和敏感性增高的现象。受体上调（receptorup-ragulation）

受体调节的表现形式：2.

受体脱敏（receptordesensitization）：长期应用一种激动药，使受体敏感性和反应性降低的现象。连续用药后，机体对药物的敏感性降低，产生快速耐受性。受体下调（receptordown-ragulation）。四.受体学说1.占领学说（occupationtheory）2.备用受体和速率学说（ratetheory）3.二态模型学说（twomodeltheory）第三节药效学概述量-效关系(dose-effectrelationship)：定量分析药物剂量与药理效应之间规律的关系。一.作用于受体的药物分类完全激动剂(fullagonist)部分激动剂(partialagonist)拮抗剂(antagonist)1.完全激动剂(fullagonist)既有亲和力也有内在活性的药物。=1

2.部分激动剂(partialagonist)：＜1亲和力强，内在活性不强，与完全激动剂合用时，可拮抗激动剂的部分效应。吗啡→阿片受体（+）→完全激动剂。喷他佐辛：部分激动剂，镇痛作用较弱，但成瘾性小。亲和力(affinity)药物与受体结合的能力。内在活性(intrinsicactivity)药物与受体结合后产生效应的能力。决定药物作用的最大效应（效能）。

a,b,c三药与受体的亲和力(pD2)相等，

a=b=c

内在活性(Emax)不等，a＞b＞c

x,y,z三药与受体亲和力(pD2)不等，x＞y＞z

内在活性(Emax)相等，x=y=z3.拮抗剂(antagonist)亲和力强，但无内在活性，=0竞争性拮抗剂(competitiveantagonist)：与激动药竞争受体，可逆性，使激动药作用减弱。非竞争性拮抗药(noncompetitiveantagonist)：结合牢固，不可逆，使激动药量效曲线右移和Emax降低，即亲和力和内在活性均下降。竞争性拮抗作用效价强度↓(pD2↓)，内在活性(Emax)不变。非竞争性拮抗作用，效价强度(pD2)↓内在活性(Emax)↓。拮抗药对激动药量效曲线的影响拮抗参数（pA2）：竞争性拮抗药与激动药合用时，2倍的激动药所产生的效应等于未加拮抗药时激动药所产生的效应，此时加入拮抗药浓度的负对数。pA2越大，拮抗作用越强。竞争性拮抗与拮抗指数pA2激动药拮抗药部分激动药亲和力++++++内在活性++-+药效学—药物作用机制MechanismofDrugAction1、非特异性药物作用机制：理化条件的改变——抗酸药、甘露醇等。2、特异性药物作用机制：受体；作用于细胞膜的离子通道；对酶的影响；参与或干扰细胞代谢；影响自体活性物质。二、药物作用机制3、药物作用及信号转导与药物作用血管相关的第二信使环磷酸腺苷(cAMP)环磷酸鸟苷（cGMP)三磷酸肌醇(IP3)二酰基甘油(diacylgcerol，DG)Ca2+(calcium)1.离子通道型受体（ionotropicreceptor）既是受体又是离子通道。如N型Ach受体。与药物作用相关的受体2.G-蛋白偶联受体（G-protein-coupledreceptor，GPCR）如肾上腺素受体、多巴胺受体、M胆碱受体、5-HT受体、PG受体、肽类激素受体等。细胞膜3.酪氨酸激酶活性受体（receptortyrosinekinase,RTK）既是受体又具有酪氨酸激酶（PTK）活性。如胰岛素受体、生长因子受体4.细胞内受体（intracellularreceptor,IR）如甲状腺素受体三、药物的构效关系与量效关系

药物的构效关系结构类似的化合物能与同一酶或受体作用，取代基团的不同改变药物的活性。一.药物剂量二.量反应(gradedresponse)三.质反应(all-or-noneresponse)四.量-效曲线（dose-effectcurve)五.量-效关系曲线的应用意义药物的量效关系一.药物剂量0.015无效量DE无效0.010.10.251.05.5死亡致死量中毒量最小中毒量毒性作用极量最小有效量治疗作用治疗量常用量安全范围二.量反应(gradedresponse)：药理效应的强弱是连续增减的量变。如血压、心率、尿量等。三.质反应(all-or-noneresponse)：药理效应只能用全或无，阳性或阴性来表示。如有效与无效，惊厥与不惊厥，死亡与生存等。四.量-效曲线:（dose-effectcurve)效应在一定范围内随药物剂量的增加而增强的曲线。EmaxEmaxThedose-effectcurveofdrugaction对数剂量效应标准量-效关系曲线药物的量-效指标最大效应：(maximumeffect,Emax)（效能，efficacy)效价强度：(potency)个体差异：(individualvariability)最小有效量：(minimaleffectivedose)半数有效量：(medianeffectivedose,ED50)量-效曲线的观察最大效应：(maximumefficacy