药物设计学药物设计原理和方法培训课件

药物设计学药物设计原理和方法药物分子设计：以理性的构思和科学的策略方法，构建具有预期药理活性的新化学实体（NCE）。剂型设计：确定剂型、给药途径、处方组成、单元剂量等。剂量设计：用药剂量、频率和疗程等。药物设计2药物设计学药物设计原理和方法靶标的确定模型的建立先导化合物的发现先导化合物的优化新药设计与研究新颖的靶标意味着新的作用环节和机理，这样的新药有较强的市场竞争力，也要承担相当的风险过去谈到药物设计研究的方法和途径，往往仅提后两者现今的新药设计与研究的起点，已经由过去的化学驱动转变为生物学主导。一方面是由于后基因组时代陆续提供丰富和新颖的靶标靶标的确证是新药研究中众多新技术的推动力3药物设计学药物设计原理和方法4药物设计学药物设计原理和方法5药物设计学药物设计原理和方法靶标的确定模型的建立先导化合物的发现先导化合物的优化新药设计与研究在早期研究中同时评价药效和药代性质，可降低后期开发的风险建立生物学模型，以筛选和评价化合物的活性。建立的模型可有不内的层次，但均应反映出是针对所选定的靶标的作用。除了建立药效学模型外，还应建立评价药代动力学性质的模型。6药物设计学药物设计原理和方法靶标的确定模型的建立先导化合物的发现先导化合物的优化新药设计与研究对所设计的化合物进行搜集和制备，然后通过活性筛选，对达到所设定的活性指标的化合物，定为入选的苗头化合物（Hit），再经不同模型的评价和提高活性强度的标准，以及化合物的结构类型和知识产权等多种因素考虑，在苗头化合物中确定先导化合物。天然产物化学合成物生物合成物7药物设计学药物设计原理和方法靶标的确定模型的建立先导化合物的发现先导化合物的优化新药设计与研究作用强度或特异性不高药代动力学性质不适宜有较强的毒副作用化学上或代谢上的不稳定性先导化合物不能直接成为药物的原因对先导物结构作化学改造和修饰，以优化物理化学和生物学活性8药物设计学药物设计原理和方法相似性原理拼合原理物电子等排原理前药原理软药原理此外，还有导向原理、基于受体结构的设计、基于配体分子的设计等。药物设计的经典原理和方法9药物设计学药物设计原理和方法一、概述第一节类似物先导化合物相似性原理类似物评价活性，建立结构与活性关系（SAR）揭示作用机理提高优化效率具有相同/相似的药效基团和/或结构骨架侯选药物结构改造修饰/改造碎片类似物结构简化便于合成毒副作用更小/少利于工业化药效提高、新的药效结构复杂合成困难资源有限疗效欠佳天然产物的先导物例如：吗啡和局麻药可卡因的结构修饰和改造。10药物设计学药物设计原理和方法一、概述第一节类似物先导化合物相似性原理类似物评价活性，建立结构与活性关系（SAR）揭示作用机理提高优化效率具有相同/相似的药效基团和/或结构骨架侯选药物分子结构相似（相对分子量、分子式、功能基团、分子骨架、原子类型和位置、分子构象、范德华表面和分子力场等）相似性原理在药物设计中应用最为广泛，形成许多原理和假设，指导新药设计和构效关系的研究。相似性原理在很大程度上不需要了解药物作用靶标的分子结构，即使不清楚先导物的作用机理，也可根据一定的法则从分子结构出发进行变换，实现分子的优化操作。结构改造比先导化合物具有更好疗效、更小/少毒副作用的新药11药物设计学药物设计原理和方法一、概述第一节类似物先导化合物相似性原理类似物评价活性，建立结构与活性关系（SAR）揭示作用机理提高优化效率具有相同/相似的药效基团和/或结构骨架侯选药物分子的相似性与多样性，是两个相互联系而又对立的概念开始设计的化合物结构应尽可能多样和不相似性，这虽然很难，但非常必要在药物中并非含有相同药效基团的类似物都有相似的生物活性。药物的生物活性是在复杂的体系中呈现，与生物靶标结合时，分子的大小、结构、形状（构型或构象）的不同，都会导致不同的活性。注意的问题：结构改造12药物设计学药物设计原理和方法R相对镇痛作用H1-O-Ph12-CH2-Ph20-NH-Ph80-S-Ph1.5二、生物电子等排取代利用生物电子等排体进行似物的设计，既可产生相似的生物效应，也可产生相反的生物效应。例：哌替啶衍生物的镇痛活性13药物设计学药物设计原理和方法三、环类似物合环与开环合成环状物，或环状物开环后，分子的形状、构象和表面积发生变化。①影响分子与受体的识别和结合；②影响药代动力学性质。14药物设计学药物设计原理和方法哌替啶（杜冷丁）镇痛作用为哌替啶的2倍合环将链状结构连接成环，增加分子的刚性，限制分子的构象，减少低能构象体数目，有助于提高选择性。此外，还可用合环操作来推断药物的药效构象。15药物设计学药物设计原理和方法苯丙醇胺的结构修饰：苯丙醇胺（Phenylpropanolamine）：具有β受体阻断、奎尼丁样、降压和局麻等多种作用。柔性分子，有多种低能构象，可与不同受体结合的缘故。构象限制体，提高选择性苯并氮氧杂环辛烯强效β受体阻断剂水解开链苯乙酮化合物，活性为环状物的25%苯并二氢吡喃化合物消除了β受体阻断作用，为钾离子通道开放剂，具有降压活性16药物设计学药物设计原理和方法5-HT3受体拮抗剂昂丹司琼（Ondansetron），5-HT3受体拮抗剂，广泛用于肿瘤化疗后抑制恶心呕吐。昂丹司琼西兰司琼吲哚环和环已酮环再稠合成环活性提高10倍17药物设计学药物设计原理和方法无支气管解痉作用，而是食欲抑制剂合环操作也可能引起活性发生质的变化麻黄碱平喘药芬美曲秦18药物设计学药物设计原理和方法开环环状物的开环，伴以分子剖裂的操作，常见于天然活性产物的结构简化和修饰，也是确定药效团的过程。例1：镇痛药吗啡的修饰从吗啡到芬太尼①简化结构②不含手性中心③活性提高80倍19药物设计学药物设计原理和方法例2：雌二醇的开环类似物CD雌二醇阿仑雌酚雌二醇受体激动剂在优势构象的空间位置活性基团相对应20药物设计学药物设计原理和方法例3：色满卡林开环修饰色满卡林（Cromakalim）：钾离子通道开放剂，具有降压活性。开环的分子操作有时也会导致活性降低4-吡咯酮环开环活性降低60%分子的柔性增大不利于结合21药物设计学药物设计原理和方法四、烃链同系化、环的大小改变及环位置异构体甲氧基→丁氧基，与受体的亲和力（Ki）：850μmol/L→17μmol/L较大的烷基，疏水性增大，有利于激动作用。3-（2-烷氧基-3-哌嗪基）-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶M1受体激动剂烃链同系化烃链的增长或缩短会影响：①化合物的疏水性，改变分配系数，导致体内药动学性质的变化；②同时还会影响立体性，以及引起占位性的位阻，影响分子的构象。22药物设计学药物设计原理和方法四、烃链同系化、环的大小改变及环位置异构体烃链同系化烃链的增长或缩短会影响：①化合物的疏水性，改变分配系数，导致体内药动学性质的变化；②同时还会影响立体性，以及引起占位性的位阻，影响分子的构象。吗啡N上的甲基→烯丙基、环丙甲基阿片受体激动剂→阿片受体拮抗剂受体结合叔胺的腔穴不能容纳较大基团23药物设计学药物设计原理和方法NCX-4016是一个NO-Aspirin。NCX-4016抑制直肠癌细胞生长的活性强于Aspirin2500-5000倍。四、烃链同系化、环的大小改变及环位置异构体环的大小改变和环位置异构体对活性产生影响环的大小、位置、环上取代基位置影响分子的电子分布；环位置的异构是最常见的结构优化方式。NCX-4016抑制肿瘤细胞增殖的同时，还能诱导凋亡，抑制肿瘤转移；还用于治疗治疗动脉粥样硬化以及抗血栓注意：有些取代基在环上的位置是不可改变的，如磺胺类药物24药物设计学药物设计原理和方法五、光学异构体和几何异构体光学异构体：旋光性质相反，其余理化性质完全相同人体内：细胞膜、酶和受体具有不对称性，能“识别”两个手性分子的差异。光学异构体在吸收、分布、代谢、排泄与受体的作用类型和强度通常不同，因而造成药效、药代和/或毒性差异。25药物设计学药物设计原理和方法1、对映体活性相似但强度不同例：氧氟沙星S-（-）-异构体对各种细菌的抑菌活性强于R-（+）-异构体8-128倍。抗菌药氧氟沙星（Ofloxacin）手性中心的甲基在母核平面的取向不同，导致与酶活性中心结合能力的不同，决定了它们的抗菌效力的差异。26药物设计学药物设计原理和方法S-异构体有强效，而R型作用很弱，两者强度差异通常为数十至一百倍。芳氧丙醇胺β受体阻断剂27药物设计学药物设计原理和方法2、对映体有不同或相反的药理活性例：沙利度胺（Thalidomide，反应停）：治疗关节炎和治疗乳腺癌。由于其致畸性，曾被认为是药物发展史上的一个悲剧。S-（-）-异构体有强致畸作用，R-（+）-异构体即使剂量达400mg/kg，对小鼠也无致畸作用。镇静作用强烈致畸作用28药物设计学药物设计原理和方法3、只有一个对映体有药理活性手性药物中最常见的现象是只有一个对映体有药理活性，而另一个没有或几乎没有活性。包甲素（BGT-A）：治青光眼S-构型的M受体激动活性是外消旋体的2倍29药物设计学药物设计原理和方法作用类型、强度均相同抗疟药氯喹有（＋）、（－）之分，但二者的抗疟活性、强度均相同。注意：对映体也有相同的药理活性例：氟卡尼抗心律失常药氟卡尼（Flecainide）R型和S型异构体的抗心律失常和对心肌钠通道作用相同，药代动力学性质也无显著差异，因此，临床使用其消旋体。类似的药物：普罗帕酮（Propafenone）美西律（Mexiletine）30药物设计学药物设计原理和方法雌二醇己烯雌酚E型雌激素活性比Z型强14倍4、几何异构体31药物设计学药物设计原理和方法六、先导分子的碎片类似物盐酸哌替啶（杜冷丁）吗啡BCE保留A、D环32药物设计学药物设计原理和方法七、改变原子间的距离如果烷基链在分子中的作用是支撑药效团在空间的位置，则变换碳链长度可引起活性强度的变化，甚至活性的翻转。双季铵离子作用以及强度随亚甲基链的长度变化而改变。当n=5或6时，为胆碱能受体激动剂，具有扩张血管和降低血压作用；当n=10时，药理作用翻转，成为胆碱能受体拮抗剂。33药物设计学药物设计原理和方法

第二节拼合原理一、概述拼合原理（Combinationprinciples）将两种药物的结构或药效团拼合在一个分子内：①使形成的药物兼具两者的性质，强化药理作用，减小各自相应的毒副作用；②使两者取长补短，发挥各自的药理活性，协同完成治疗作用。一般说来，通过拼合原理得到的多数药物都是前药。34药物设计学药物设计原理和方法二、拼合原理的应用1、阿斯匹林-对乙酰氨基酚的拼合：解热镇痛药贝诺酯刺激胃黏膜35药物设计学药物设计原理和方法2、双氯芬酸-对乙酰氨基酚的拼合消炎镇痛药解热镇痛药36药物设计学药物设计原理和方法3、雷尼替丁-枸椽酸铋的拼合组胺H2受体拮抗剂抑制胃酸分泌保护胃黏膜、抑制幽门螺旋杆菌37药物设计学药物设计原理和方法

第三节生物电子等排法

一、基本概念电子等排（isosterism）：最先是作为化学概念用来比较分子或基团的相似性，通常认为两个分子之间若含有相同数目和相同排布的电子（价层电子数相同），理化性质相似，则互为电子等排。电子等排体：具有相同外层电子的原子和原子团。38药物设计学药物设计原理和方法生物电子等排（bio-isosterism）：在药物结构改造和构效关系的研究中，当分子或基团的外层电子相似、或电子密度有分布相似，分子的大小或形状相似，对同一受体发生相互作用，产生大致相似或相关的生物效应，均可认为是生物电子等排体。具有相似的物理性质和化学性质；能产生相似生物活性的基团或分子。39药物设计学药物设计原理和方法生物电子等排原理（Bioisosterismprinciples）利用药物基本结构中的可变部分，以生物电子等排体相互替换，对药物进行结构改造，以提高疗效，降低毒副作用的理论。二、生物电子等排的类型及特点：1、经典的生物电子等排：取代基团的形状、大小、外层电子构型等大致相同。2、非经典的生物电子等排：取代基原子数可以不同、形状、大小等差别大，但保留了pKa值、静电势能、HOMO、LUMO等结构参数的性质，可能仍然具有相似的生物活性。40药物设计学药物设计原理和方法使药效强度发生变化药效翻转，如由激动作用变为拮抗作用；或反之对药代动力学性质起到重要的调节作用电子等排替换结果在药物分子设计中，基团或片断的电子等排变换应考虑：基团的大小和形状，包括键角、两面角、在空间的位置和杂化的相似性；电性的分布，如可极化性、偶极、电荷的离域性和氢键的形成能力；分子的分配性、化学反应性、代谢转化的异同性等。41药物设计学药物设计原理和方法意义：这些电子等排体常以等价交换形式相互替换，作用相似。三、经典的生物电子等排体a．一价原子和基团如F、Cl、OH、－NH2、－CH3都有7个外层电子。b．二价原子和基团如O、S、—NH—、—CH2—都有6个外层电子。c．三价原子和基团如—CH＝、—N＝都有5个外层电子。d．四价基团如＝C＝、＝N+＝、＝P+＝都有4个外层电子。e.环内等排—CH=CH—、O、S、—NH—42药物设计学药物设计原理和方法1、一价电子等排体一价原子或基团在分子的末端，是应用较多的变换主要包括：H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CH3、SH原则上，任何一价原子或基团的相互变换都可视作等排现象，但这种变换往往可引起分子的理化性质较大的变化。以F、OH、NH2、CH3为例：氢键的接受体：F、OH、NH2；氢键的给予体：OH、NH2；NH2具有碱性，在体内可被质子化，形成带正电荷的铵盐；CH3除了亲脂性外，上述性质皆不存在。提示：这样的等排变换，会使理化和生物学性质产生较大的变化。43药物设计学药物设计原理和方法（1）氟与氢原子的变换氢原子被氟原子取代是药物中常见的一价电子等排现象。①范德华半径：相近（H：1.20Å；F：1.35Å），立体因素变化不大；②在电性方面：在脂肪族系列：氟的场效应和诱导效应表现较强的吸电子作用，与氢原子的作用差别较大；在芳香环上：氟原子与芳环形成p-π共轭，给电子作用抵消了诱导效应，总的电性与氢原子相近。③由于C-F键比C-H键牢固，引入氟原子，可增加药物的代谢稳定性。

44药物设计学药物设计原理和方法①氟尿嘧啶：由于氟的原子半径与氢的相近，氟尿嘧啶的体积与尿嘧啶相当，能在分子水平代替正常代谢物尿嘧啶。使胸腺嘧啶合成酶失活。从而抑制肿瘤细胞DNA的合成，最后导致肿瘤细胞凋亡。脱氧氟尿嘧啶核苷酸胸腺嘧啶合成酶辅酶5,10-次甲基四氢叶酸复合物脱氧胸腺嘧啶核苷酸C-F键远比C-H键牢固45药物设计学药物设计原理和方法②拉唑类质子泵抑制剂思路：知识产权考虑，抑制剂的药效学性质相近46药物设计学药物设计原理和方法①抗代谢药叶酸氨基喋呤（氨基叶酸）甲氨喋呤（MTX）核酸生物合成的代谢物红细胞发育生长的重要因子4-羟基与二氢叶酸还原酶的亲和力比叶酸强10000-50000倍阻止DNA合成和细胞复制所必需的四氢叶酸的生成不仅能强效抑制二氢叶酸还原酶，还对胸腺合成酶具有抑制作用（2）羟基-氨基-巯基的变换羟基、氨基和巯基的电负性、基团大小和形成氢键能力不同，导致与受体的亲和力不同。47药物设计学药物设计原理和方法②嘌呤类：InosineMercaptopurine肌苷（抗白血球、血小板减少）巯嘌呤（抗癌）GuenineThioguanine鸟嘌呤硫鸟嘌呤（抗癌）48药物设计学药物设计原理和方法③二叔丁基酚类COX/5-LOX双重抑制剂噻唑烷酮环：羟基被氨基置换，抑制5-LOX的活性增强，而对COX不变；噻唑烷酮环：羟基被巯基置换，提高双重抑制作用。提示：氧、氮和硫的电负性调节对5-LOX的作用；而基团的大小对COX的活性则起重要作用。Comp.RElectronegativityIC50(μmol/L)COX/5-LOX

COX5-LOX1OH3.510.351.41/4

2NH22.610.390.771/1.973SH2.320.0120.381/31.7JMedChem,1994,37:322-32849药物设计学药物设计原理和方法DrugsFut,1999,24(8):853-857.Darbufelone（CI-1004）：由美国Warner-Lambert公司研制，具有良好均衡性的COX-2/5-LOX双重抑制剂。对重组人COX-2可产生80%的抑制作用，而对COX-1几乎无作用。更为可贵的是，与选择性COX-2抑制剂不同，CI-1004并不影响已有消化性溃疡的愈合。50药物设计学药物设计原理和方法α受体激动剂去氧肾上腺素的酚羟基被甲磺酰氨基替代，尽管所得化合物无酚羟基，但仍具有α受体的激动作用。两者的pKa分别为9.6、9.1。提示：该酸性基团对激动α受体起重要作用。（3）羟基与甲磺酰氨基的变换羟基：氢键的接受体、给予体；作等排体变换时，考虑这两种不同的键合能力。酚羟基、磺酰氨基：具有弱酸性，而且都能形成氢键。51药物设计学药物设计原理和方法β受体拮抗剂索特瑞醇索他洛尔两者均用于抗心律失常和抗高血压。口服吸收迅速，生物利用度高，毒性小，延长作用时间。异丙肾上腺素52药物设计学药物设计原理和方法（4）羧基的生物电子等排变换在药物分子中羧基是经常出现的基团，羧基可与受体部位的正电荷形成盐桥键，也是氢键的接受体。53药物设计学药物设计原理和方法磺酰氨基与羧基的替换对氨基苯甲酸+二氢蝶啶二氢叶酸二氢叶酸合成酶磺胺类药物能和对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶：分子大小：极为相近电荷分布：磺酰氨基氮原子上的氢原子在生理条件下可部分离解，磺酰氨基具有弱酸性，与羧基相似。四氢叶酸二氢叶酸还原酶54药物设计学药物设计原理和方法非肽类拮抗剂：依普沙坦（Eprosartan）：苯环上的羧基相当于八肽末端的羧基，咪唑基相当于缬氨酸（Val）的残基，正丁基相当于异亮氨酸（Ile）残基四氮唑基置换羧基磺酰脲基置换羧基伊白沙坦（Irbesartan）、坎地沙坦（Candesartan）也含有四氮唑环氯沙坦缬沙坦福沙坦55药物设计学药物设计原理和方法苯并二氮卓类缩胆囊素B受体(CCKB)拮抗剂CompIC50（nmol/L）水溶解度（mg/mL）

16.064.7021.023.7430.2660.41JMedChem，1994，37：722-724四氮唑基噁二唑酮增加疏水性、具有立体效应，提高对受体的拮抗作用。56药物设计学药物设计原理和方法γ-氨基丁酸受体激动剂γ-氨基丁酸（GABA）：中枢神经抑制型内源性物质，可激动GABAA、GABAB、GABAC受体。羧基用不同的杂环（如异噁唑、硫代异噁唑等）替代可提高对GABAA受体的选择性，是治疗癫痫和提高记忆力的候选药物。AdvDrugRes，1988，381-456，Academicpress，London57药物设计学药物设计原理和方法（5）酯基的电子等排体酯基作为药效团往往与受体发生氢键结合，但由于在肝脏、血液或细胞存在酯酶而易被水解，常用五元或六元杂环代替酯基，以提高药物的代谢稳定性。58药物设计学药物设计原理和方法M胆碱受体激动剂JMedChem，1990，33：1128-1138槟榔碱强效M受体激动作用中枢神经毒蕈碱样乙酰胆碱受体激动剂3-烷基-1,2,4-噻二唑3-烷基-1,2,4-噁二唑59药物设计学药物设计原理和方法用1,2,3-噁二唑、1,2,3-噻二唑、1,2,3-三唑、1,2,3,4-四唑置换。M1受体激动剂将杂环并合到四氢吡啶环代替酯基，具有与槟榔碱相似的药理活性60药物设计学药物设计原理和方法（6）卤素的电子等排体卤素原子间的互换常见于药物设计中。曲吡那敏（Tripelenamine）：H1受体拮抗剂苯环对位可用卤素取代。其中，氟取代的活性最强，而碘化物最弱。提示？R相对活性H1F3~4Cl2~3Br1I0.3~0.561药物设计学药物设计原理和方法甲硫米脲：最先应用于临床试验的H2受体拮抗剂，但引发肾损伤和粒细胞缺乏症。胍基替代硫脲基，消除副作用，但极性大，不利吸收。将吸电子基团引入胍基中，可降低碱性，如氰基胍、氨磺酰基脒、硝基脒等。（7）硫脲的生物电子等排体甲硫米脲62药物设计学药物设计原理和方法2、二价基团的电子等排体二价基团的电子等排体包括两方面：以双键形式结合的原子或基团：C=C、C=N、C=O、C=S以两个单键作连接基的原子或基团：-C-、-O-、-NH-、-S-63药物设计学药物设计原理和方法（1）双键二价基团的电子等排体①醛糖还原酶抑制剂JMedChem，1989，32：2493-2500妥瑞司他氧代妥瑞司他对离体醛糖还原酶有相同的抑制作用，对小鼠有相同的降血糖活性。64药物设计学药物设计原理和方法②巴比妥类药物戊巴比妥硫喷妥硫原子亲脂性较强，硫喷妥更易穿透血脑屏障迅速到达中枢。静脉注射麻醉药。65药物设计学药物设计原理和方法③抗病毒鸟苷类硫代物的抗SemlikiForest病毒（SFV）活性强于氧代物和硒代物。JMedChem，1993，36：635-65366药物设计学药物设计原理和方法（2）两个一价基团的电子等排体由单个原子或基团连接两个不同的结构片段所形成的等排化合物，其生物活性取决于原子的性质和键角。①原子的电负性和氢键的形成能力影响同受体结合的强度；②键角不同，影响分子的构象。67药物设计学药物设计原理和方法普鲁卡因普鲁卡因胺局麻作用和抗心律失常作用，但强弱、稳定性不同苯妥英乙琥胺抗癫痫作用68药物设计学药物设计原理和方法①二氟苯甲基哌啶该类化合物是5-LOX抑制剂，具有抗炎和抗过敏作用。抗过敏作用与连接基X的电负性相关，键角对活性影响较小。X电负性键角抗过敏活性O3.51108+++S2.32112+CH22.27111.5+NH2.61111+69药物设计学药物设计原理和方法②尼米舒利COX-2抑制剂，对GI刺激作用低于传统NSAIDs。甲磺酰氨基对位的吸电子基团（硝基）是必要的药效团，但芳香硝基具有潜在毒性；用苯并环戊酮代替硝基，对位酮基的吸电性，仍保持良好的COX-2抑制活性。EurJMedChem，1982，17：35-42尼米舒利氟舒胺70药物设计学药物设计原理和方法3、三价基团的电子等排体（1）脂肪族三价等排体最常见三价电子等排体：-CH=与-N=的变换，广泛应用于新药设计中。①胆固醇胆固醇的C-20和C-25被N替换，得化合物（2），是体内胆固醇生物合成的强效抑制剂。71药物设计学药物设计原理和方法②抗抑郁药地昔帕明去甲替林普罗替林相互间三价原子等排变换三环类抗精神病药72药物设计学药物设计原理和方法①H1受体拮抗剂（2）芳香环等排体在芳环和芳杂环之间的变换常涉及三价原子或片段的等排替代，其中苯环与吡啶环变换更为常见。用吡啶环替换苯环，可增加分子的极性和成盐。芬苯扎胺曲吡那敏美沙吡林73药物设计学药物设计原理和方法②沙星类抗菌药诺氟沙星和伊诺沙星：环中-CH=与-N=的变换，二者均保持较高抗菌活性。74药物设计学药物设计原理和方法4、四取代原子的电子等排体包括：季碳和季硅原子、季铵、季磷、季砷离子等，其中季碳原子替代季氮离子最常见。肉碱酰基转移酶（CAT）抑制剂有望用于治疗糖尿病。肉碱（10）的羟基用氨基置换得化合物（11），再进一步用叔丁基替代三甲铵基得（12），均对CAT有抑制作用。75药物设计学药物设计原理和方法5、环和非环的电子等排体雌激素激动剂雌二醇的开环类似物已烯雌酚同样具有雌激素活性。为了维持两个酚基和两个乙基在空间适宜的配置，以便与雌激素受体结合，已烯雌酚分子中间的反式双键是非常重要的。雌二醇已烯雌酚76药物设计学药物设计原理和方法醛糖还原酶抑制剂索比尼尔：醛糖还原酶抑制剂，用于抗糖尿病；化合物IC50（μM）索比尼尔0.12R=SO2CH30.05R=SOCH30.25R=SCH30.62索比尼尔螺乙内酰脲药效团甲磺酰基阻止环的旋转，类似于索比尼尔，有利于同醛糖还原酶结合77药物设计学药物设计原理和方法四、非经典电子等排体基团的倒转极性相似基团的替换范德华半径相似原子的替换开链成环等（1）卤素的电子等排体常见吸电子基团如CN、CF3作为卤素的电子等排体应用于药物设计中78药物设计学药物设计原理和方法尿苷酸磷酸酶抑制剂尿苷酸磷酸酶：催化尿苷酸磷酸化；抑制该酶可干预肿瘤细胞的多药耐药。5-苄基尿嘧啶对该酶的抑制作用与苄基上存在的取代基有关。RIC50（μmol/L）Cl2.5CN13.2CF321.4CancerRes，1984，44：1852-1856当苯环上的3位引入强吸电子基，活性降低79药物设计学药物设计原理和方法（2）H2受体拮抗剂80药物设计学药物设计原理和方法（3）血管紧张素II受体（AngII）拮抗剂：模拟血管紧张素八肽的部分活性基团的空间配置而成。沙拉新第一个用于临床治疗高血压的AngII受体拮抗剂，但口服无效，作用时间短强血管收缩剂，使血压升高81药物设计学药物设计原理和方法第四节前药原理一、基本概念前药概念：经过生物转化后才显示出药理作用的任何化合物Albert,A.(1958)Chemicalaspectsofselectivetoxicity.Nature(London)1958;182:421-423.药效潜伏化概念：对生物活性化合物进行化学修饰形成新化合物，后者在体内酶作用下释放出母体化合物而发挥作用。Harper,N.J.Druglatentiation.J.Med.Pharm.Chem.1959;1:467-500.前药（prodrug）：体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释出活性物质而发挥药理作用的化合物。82药物设计学药物设计原理和方法前药特征与药物结构修饰前药特征：原药与载体一般以共价键连接；前药可在体内断裂形成原药，为可逆性或生物可逆性药物；前药应无活性或活性低于原药；前药与载体分子应无毒性；前药在体内产生原药的速率应是快速动力学过程，以保障原药在作用部位快速释放，有足够的药物浓度，并尽量减低前药的直接代谢。药物结构修饰：保持药物的基本结构，仅在结构中的官能团作一些修改，以克服药物缺点。83药物设计学药物设计原理和方法非甾抗炎药舒林酸（sulindac）的还原性生物活化生物前体（bioprecursor）前药原理结构修饰后的衍生物常失去原药的生物活性，给药后，可在体内经酶或非酶的作用（多为水解）又转化为原药，使药效更好的发挥。采用这种方法来改造药物的结构以获得更好药效的理论。84药物设计学药物设计原理和方法二、前药原理的意义：1、提高生物利用度

2、增加水溶性3、延长药物作用时间4、增加脂溶性以改善吸收和分布5、提高作用部位特异性6、提高化学稳定性7、消除不适宜的制剂性质8、利用特异酶降低药物毒副作用9、克服首过效应85药物设计学药物设计原理和方法匹氨西林和巴氨西林在体外无抗菌活性，在血液中释放氨苄西林不超过15min。巴氨西林耐受性较好口服氨苄西林前药1、提高生物利用度86药物设计学药物设计原理和方法氨苄西林口服吸收率：40％；前药吸收：98－99%口服巴氨西林后与肌注等摩尔氨苄西林的血药浓度相当前药用量：0.8-1.0g/d；氨苄西林用量：2.0g/d巴氨西林耐受性较好口服氨苄西林前药1、提高生物利用度87药物设计学药物设计原理和方法2、增加水溶性制成注射剂88药物设计学药物设计原理和方法2、增加水溶性制成注射剂89药物设计学药物设计原理和方法3、延长药物作用时间90药物设计学药物设计原理和方法口服无活性口服吸收好4、增加脂溶性以改善吸收和分布91药物设计学药物设计原理和方法提高角膜渗透，水溶液稳定存放4、增加脂溶性以改善吸收和分布92药物设计学药物设计原理和方法5、提高作用部位特异性部位指向性药物输送Site-directeddrugdelivery能增加或选择性转运原药到达作用部位的前药部位特异性药物释放Site-specificdrugrelease虽然全身分布，但只在靶器官才产生作用的前药93药物设计学药物设计原理和方法异丙酰肼中酰基对选择性转运的影响异丙酰肼单胺的增加率（％）心脏大脑比率异烟肼1001001.0L-谷氨酰异丙肼752503.3棕榈酰异丙肼145600.4部位指向性药物输送Site-di