第2章-药物代谢动力学课件

第二章药物代谢动力学

药学院药理学教研室杜一民7/22/20231药理学教研室第章：药物代谢动力学（药动学）药理学总论

第章：绪言第章：药物效应动力学（药效学）第章：影响药物效应的因素7/22/20232药理学教研室药物代谢动力学（药动学）

药物的体内过程血药浓度的变化及其规律7/22/20233药理学教研室、药物在哪些体内过程需跨膜转运？被动转运时,具备哪些性质和特点的药物较容易“跨膜”？、弱酸性药物容易在胃内被吸收，在小肠中(>)是否能被吸收？注射吗啡（）引起的中毒在抢救时需要洗胃吗？为什么？重要问题7/22/20234药理学教研室重要问题、硝酸甘油缓解心绞痛，口服需要,而舌下含仅需要,怎样解释？、与血浆蛋白结合的药物具有哪些性质和特点？哪些病人的血浆蛋白量会减少？有何临床意义？7/22/20235药理学教研室、一病人连续服用抗凝血药华法令（血浆蛋白结合率％）一周后又加服保泰松（％），可能会发生什么后果？、丙磺舒为什么能使青霉素的作用维持时间延长？被用于抢救弱酸性药物中毒的根据是什么?重要问题7/22/20236药理学教研室、“一般情况下，弱碱性药物的值较大,弱酸性药物的值较小”，这句话是否正确？为什么？、肝“药酶”有哪些特点？药物经过第一步生物转化后其性质有什么变化？经第二步骤后又怎样？重要问题7/22/20237药理学教研室、你认为能在药物手册中查到值的药物是按一级动力学消除，还是按零级动力学消除？、氯丙嗪的,,有效浓度为,计算体重的病人一次口服多少能达有效浓度。临床实际能够这样服药吗？重要问题7/22/20238药理学教研室、某药按一级动力学消除，,一次后需要多长时间基本消除完毕(>)?如果剂量增加倍(),基本消除完毕的时间是否也相应延长倍?、某君喝度酒一瓶()，请计算需多长时间他体内的酒精可以消除完毕(>)？(已知人体消除乙醇的最大能力平均为，其它数据见教材附录)重要问题7/22/20239药理学教研室需要掌握的基本概念首关消除肝药酶诱导与抑制.药动学参数：房室模型.一级动力学消除零级动力学消除.肝肠循环.负荷剂量7/22/202310药理学教研室第一节药物分子的跨膜转运.被动转运()，.主动转运().摄粒作用().易化扩散（）——跨膜转运机制存在于药物的吸收、分布、排泄等整个体内过程。7/22/202311药理学教研室被动转运().

被动扩散()

’定律：扩散速度()

Ak`T顺浓度梯度(膜两侧浓度相等时转运停止)不耗能、无竞争性，分子小，脂溶性强，极性小的药物容易跨膜。7/22/202312药理学教研室.方程：

[A-][HA]pKa=pH-log[H+][A-][HA]Ka=[][]

[B][BH+]pKa=pH-log[][][]

[BH+][B]=10pKa-pH7/22/202313药理学教研室当时：[][]

[][]——弱酸性或弱碱性药物有％解离时溶液的值。弱酸性药物在较低的环境中，非解离型多，容易跨膜，因而容易被吸收，在肾小管中也容易被再吸收；7/22/202314药理学教研室特例弱碱性药物，[BH+][B]=103.3–8.3=1105[BH+][B]=103.3–2.3101=在胃中在小肠中结论：地西泮在胃内和小肠中均易吸收7/22/202315药理学教研室特例弱酸性药物，[HA][A-]=109.5–8.3=101[HA][A-]=109.5–2.3在胃中在小肠中结论：醋氨酚在胃内和小肠中均易吸收7/22/202316药理学教研室7/22/202317药理学教研室主动转运()需载体、耗能、不受膜两侧药物浓度的影响，但具有饱和性，能被竞争性抑制（如青霉素与丙磺舒）。少数与正常代谢物相似的药物（如）的吸收，一些弱酸性药物的排泄（如），通过主动转运机制。7/22/202318药理学教研室第二节：药物的体内过程一.药物的吸收二.药物的分布三.药物的生物转化四.药物的排泄7/22/202319药理学教研室.——药物从给药部位进入血液循环（体循环）的过程大多数药物通过被动转运吸收。7/22/202320药理学教研室消化道吸收首关消除(第一关卡效应,):某些脂溶性较高或在肝内代谢灭活的药物在吸收过程中,通过肠系膜和肝脏时经受酶的代谢灭活,使进入体循环的有效药量减少。舌下或直肠给药,可使药物直接进入体循环,无首过消除影响,因此起效快，用药量减少,不良反应也减轻。7/22/202321药理学教研室首关消除7/22/202322药理学教研室给药途径对药物吸收的影响,：方便、经济、安全,起效慢，需要病人合作，的影响因素较多，胃肠刺激性。,：起效快，及高。易引起不良反应，只适用于可溶性药物。肌内(,);皮下(,);局部();呼吸道();经皮();动脉(,)7/22/202323药理学教研室.

血浆蛋白结合()血脑屏障()胎盘屏障()7/22/202324药理学教研室与血浆蛋白结合的药物性质和特点暂失药理活性()；不能被动转运()(不易穿透血管壁，不易透过血脑屏障，也不易被肾小球滤过)；有饱和性()，结合是竞争性()的；可以再解离()(是一种储存形式)7/22/202325药理学教研室药物与血浆蛋白结合的临床意义血浆蛋白结合率()高的药物联合应用时可能互相竞争结合蛋白（主要是白蛋白）,容易发生毒性反应(因游离型药物浓度增高)；同理,血浆蛋白减少的病人(如老年人，慢性肾炎，肝硬化等),若按常规剂量给药也容易发生中毒。7/22/202326药理学教研室.吸收代谢()排泄第一相反应第二相反应氧化、还原、水解药物结合转为活性结合药物保持活性结合失活结合药物脂溶性水溶性()()代谢产物药物7/22/202327药理学教研室生物转化生物转化分为两步（或两相）:第一步骤：是氧化、还原或水解过程；此步产物多数活性消失或减弱,只有少数仍具有活性,甚至产生毒性,也有少数药本身无活性,须通过转化成为活性形式；第二步骤：结合过程,产物的药理活性全部消失或减弱,极性增大,易被排除出体外。7/22/202328药理学教研室肝药酶—细胞色素酶系统()是促进药物生物转化的主要酶系统专一性低,能代谢许多脂溶性较高的药物，但个体差异大其活性能被苯巴比妥等药物促进，使药效减弱或产生耐受——酶的诱导作用能被氯霉素等药物抑制活性，使药效增强或发生中毒——酶的抑制作用7/22/202329药理学教研室药物代谢中特别重要的酶

7/22/202330药理学教研室..肾小球过滤：主要排泄方式影响重吸收的因素.肾小管分泌：主动转运（弱酸类通道，弱碱类通道)，有饱和性,可被竞争抑制.胆汁排泄肝肠循环().其它：肺，肠道，乳汁等排泄途径7/22/202331药理学教研室影响重吸收的因素极性大、水溶性强、解离型的药物不易被重吸收，排泄速度较快;尿液改变对弱酸或弱碱性药物重吸收具有重要的影响：碱化尿液可加速弱酸性药物的排泄。7/22/202332药理学教研室胆汁排泄属于主动转运过程，同类药物之间可发生竞争。有肝肠循环的药物,作用时间可延长,若是刺激性药物,则可引起消化道不适等不良反应。7/22/202333药理学教研室第三节：体内药量变化的时间过程及药动学基本参数时量关系时效关系血药浓度时间曲线（峰值浓度、达峰时间、消除半衰期、曲线下面积等）7/22/202334药理学教研室药动学基本参数.消除半衰期（，）＝ββ血药浓度下降一半的时间。．速率过程与速率常数(、）––(一级速率过程)––(零级速率过程)7/22/202335药理学教研室药动学参数.血药浓度－时间曲线下面积（，）．生物利用度（,）不同剂型的药物能吸收并通过首关消除后进入体循环的有效药物的相对份量及速度。Ｆ(％)ＡＤ％:进入体循环的药量,;:服药剂量,＝或＝受试参比7/22/202336药理学教研室7/22/202337药理学教研室．表观分布容积（,）药物吸收达到平衡时或稳态时,按血药浓度(Ｃ)推算体内药物总量(Ａ)在理论上应占有的体液容积。()Ａ()Ｃ()用途：反映药物在体内的分布调整剂量估算血容量或体液量药动学参数7/22/202338药理学教研室．血浆清除率（,）＝或＝每单位时间内机体能将多少体积血中的某药物清除干净。．稳态血药浓度（,，坪浓度）平均稳态血药浓度（）药动学参数7/22/202339药理学教研室7/22/202340药理学教研室第四节：药物消除动力学消除（）是指排泄、生物转化(也包括分布)的总和。消除的结果是血药浓度不断降低。一级动力学消除零级动力学消除7/22/202341药理学教研室7/22/202342药理学教研室—时，½即½是常数–积分得：当时，取对数：–

=–keCdCdt—=–keC1一级动力学:7/22/202343药理学教研室一级动力学消除的特点①进入体内的药量未超过机体最大消除能力;药物按一定的比例(恒比)消除；Ｃ愈高，消除速度愈快；②ｔ是常数，；③一次给药需经个后,体内药物基本消除完毕(>)，若多次定量定时给药,也需个ｔ后,Ｃ可以达到稳定状态(Ｃ)；④多次给药时,若增加剂量,并不能缩短达到Ｃ的时间,也不能按比例延长消除时间。⑤Ｃ－ｔ为曲线，Ｃ－ｔ为直线。7/22/202344药理学教研室—时，½–积分得：当时，–=–k0dCdt—=–k0C0零级动力学:即½与初始药物浓度（）呈正比7/22/202345药理学教研室①进入体内的药量超过机体的最大消除能力,机体按最大速度()消除药物(恒速)；②ｔ与血药浓度有关：ｔＣ，初始血药浓度越高，ｔ越长；③当Ｃ降至机体最大消除能力以下时，转为一级动力学消除；④增加用药剂量,可超比例增加血药浓度和超比例延长药物消除完毕的时间。易发生毒性反应。零级动力学消除的特点7/22/202346药理学教研室连续多次（恒速）给药的

血药浓度变化特点.恒速静脉滴注：经５个,达到Ｃ：ＣｔＲＶ.定时定量多次给药:也经５个,达到Ｃ,浓度在Ｃ和Ｃ之间波动。.采用负荷剂量可使血药浓度在短时间（一个）达到Ｃ。但只适用于毒性较小、半衰期较长，需要迅速起效的药物7/22/202347药理学教研室7/22/202348药理学教研室负荷剂量（,）＝＝(τ)当给药间隔等于半衰期:＝(×)＝()(即“首剂加倍”)当静脉滴注给药：ＤｔＲ即将第一个ｔ内静滴药量的倍在开始时推注即可。7/22/202349药理学教研室房室模型衡量药物在体内的转运分布特征，是一个抽象的数学概念。按药物在体内的转运速率的不同，可分为一室模型、二室模型或多室模型。大多数药物在体内的转运和分布特征比较符合二室模型。中央室指血流丰富、药物分布很快与血液达到平衡的组织器官：心、肝、肾、肺、脑等；周边室指血流量较少、药物穿透速率慢的组织器官，如脂肪、骨骼、静止时的肌肉组织等。7/22/202350药理学教研室7/22/202351药理学教研室7/22/202352药理学教研室7/22/202353药理学教研室弱酸性药物在小肠吸收的情况药物：小肠内：[HA][A-]=104.0–8.0=1104小肠内血液膜[][][][]7/22/202354药理学教研室根据公式：Ｖ＝Ａ／Ｃ＝ＦＤ／Ｃ则：Ｄ＝ＶＣ／Ｆ＝×＝若一次服药即达到有效浓度，则需要×＝。（实际上需要多次给药后才能达到有效水平，这样比较安全）7/22/202355药理学教研室一级动力学：Ｃ＝Ｃ－而Ｃ＝Ａ／Ｖ,即Ｃ＝／ＶＣ＝Ｃ（－）＝／Ｖ