药物化学第六章解热镇痛药课件

第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药AntipyreticAnalgesicsandNonsteroidalAntiinflammatoryAgents解热镇痛药:使发热体温降至正常。慢性钝痛。大多具有抗炎作用（除苯胺类）。非甾体抗炎药:以抗炎为主，兼有解热镇痛作用。临床主要用于抗炎、抗风湿。磷脂（细胞膜）前列腺素G2（PGG2）PGH2导致发热、炎症及痛觉敏感促进血小板聚集，形成血栓加剧炎症反应白三烯血栓素A2（TXA2）PGD2、PGE2、PGI2磷脂酶AA代谢途径及非甾体抗炎药作用机理脂氧酶LOX环氧酶COX花生四烯酸（AA）开发COX和LOX双重抑制剂是目前该类药物开发的方向之一第一节解热镇痛药AntipyreticAnalgesics苯胺类：对乙酰氨基酚按结构分类水杨酸类：阿司匹林吡唑酮类：安乃近阿司匹林

Aspirin又名乙酰水杨酸2-乙酰氧基苯甲酸

§1水杨酸类水杨酸在干燥的空气中较稳定，遇湿气即水解生成水杨酸，水杨酸较易被氧化成醌型有色物质。空气中可渐变为淡黄，红棕甚至深棕色。一、理化性质不稳定性鉴别反应三氯化铁：水溶液加热放冷后与三氯化铁反应，紫堇色。稀硫酸：碳酸钠溶液加热放冷后与稀硫酸反应，析出白色沉淀，并发出醋酸臭气。二、代谢

代谢主产物为葡萄糖醛酸或甘氨酸的结合物。

三、合成

四、作用机制不可逆的抑制AA环氧酶。抑制血小板中TXA2的合成。五、作用（老药新用）

解热镇痛、心血管系统疾病的预防和治疗、预防结肠癌，应用范围不断被拓展。六、不良反应刺激胃粘膜，可引起胃及十二指肠出血等症。游离羧基同时抑制COX-1和COX-2。对乙酰氨基酚Paracetamol扑热息痛§2苯胺类一、理化性质稳定性：本品在空气中稳定，水溶液中的稳定性与溶液的pH值有关，pH=6最稳定。

水解性：在酸性或碱性介质中水解生成对氨基酚，进一步氧化成有色的醌类物质。

鉴别反应

三氯化铁：呈蓝紫色

重氮化偶合反应：其稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后，再与碱性-萘酚反应，呈红色。(芳伯胺类鉴别反应)二、苯胺类药物的代谢

乙酰苯胺对乙酰氨基酚非那西丁引起高铁血红蛋白血症，溶血性贫血引起血红蛋白血症、溶血性贫血，毒害肝细胞葡萄糖醛酸结合物硫酸酯结合物毒性代谢物主要与葡萄糖醛酸或硫酸成酯排出体外，小部分代谢产生乙酰亚胺醌是产生肝肾毒性的主要原因。三、合成

对硝基苯酚经还原得对氨基苯酚，再经醋酸酰化得本品。贝诺酯，扑炎痛四、作用解热镇痛作用与Aspirin相当，无抗炎作用。对Aspirin有过敏的患者，对本品有很好的耐受性。拼合原理：把两个具有生物活性的化合物利用共价键连接起来,待进入体内后再缓慢水解成原来的两个化合物,以协同加强药效,降低毒副作用。

第二节非甾体抗炎药NonsteroidalAntiinflammatoryAgents邻氨基苯甲酸类（灭酸类）：甲芬那酸芳基丙酸类：布洛芬、萘普生苯并噻嗪类（昔康类）：吡罗昔康苯乙酸类：双氯芬酸钠其它类：塞利西布吡唑二酮类：羟布宗芳基烷酸类吲哚乙酸类：吲哚美辛按化学结构羟布宗Oxyphenbutazone

14羟基保泰松§1吡唑酮类酸性：二羰基增强4位氢原子酸性。吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与化合物的酸性有密切关系。

鉴别：酸水解后重排，呈芳伯氨，重氮化偶合反应生成橙色沉淀。

甲芬那酸MefenamicAcid水杨酸类药物并无明显的优点，且副作用较多§2邻氨基苯甲酸类（灭酸类）吲哚美辛

Indometacin消炎痛§3芳基烷酸类：吲哚乙酸类一、发现

吲哚美辛吲哚美辛不能拮抗5-HT，不能纠正色氨酸的异常代谢，而是抑制PG的生物合成。5-羟色胺色氨酸二、理化性质

酸性：几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液。

水解性：室温空气中稳定，但对光敏感。水溶液在pH2-8时较稳定，但可被强酸或强碱水解，水解产物可被氧化成有色物质。鉴别反应：氢氧化钠溶液重铬酸钾溶液和硫酸：紫色亚硝酸钠和盐酸：绿色黄色

三、作用强力的镇痛消炎药，治疗风湿性和类风湿性关节炎。毒副作用较严重。四、代谢

口服吸收迅速，在肝脏和肾脏中代谢，大约50%为去甲基、去酰基衍生物，10%与葡萄糖醛酸结合。双氯芬酸钠DiclofenacSodium双氯灭痛§3芳基烷酸类：苯乙酸类布洛芬

Ibuprofen14§3芳基烷酸类：芳基丙酸类代谢代谢迅速体内消旋：主要代谢产物为S（+）-构型。

代谢主要是异丁基的氧化，所有的代谢物都失活。萘普生Naproxen代谢（萘普酮）非酸性非甾体抗炎药，它的胃肠道刺激作用最小。体内被代谢成6-甲氧基萘乙酸而激活为前体药物成功设计的范例。萘普酮6-甲氧基萘乙酸芳基丙酸类药物构效关系在苯环羧基的间位引入一个吸电子基团，如：F，CI

等，抗炎活性好。由于α甲基的引入，产生了不对称中心。通常S-构型的活性高于R-构型。在体内手性异构体之间会发生转化，通常是无效的R-构型转化为有效的S-构型。在羧基的α位有一个甲基，以限制羧基的自由旋转，使其保持适合与受体或酶结合的构象，增强抗炎镇痛活性。

Ar为疏水性取代基，可以是烷基、芳环（苯基、杂环），也可以是环己基、烯丙氧基等。一般位于苯环羧基的对位或者间位。羧基连接在一个具有平面结构的芳环上，其间相距一个或一个以上的碳原子。吡罗昔康

Piroxicam炎痛昔康242§4苯并噻嗪类（昔康类）塞利昔布

Celecoxib案例1一个严重车祸的受伤者赵某，从发生车祸到现在使用吗啡镇痛药4个多月。赵某的主治医师考虑长期使用吗啡，可能导致药物依赖性，想改换镇痛药物，希望得到你的帮助。（1）（2）（3）（4）2可待因具有中等镇痛强度，轻度成瘾性，但临床上常用其镇咳的作用。3哌替啶是第一个合成的镇痛药，吗啡全合成的替代品，成瘾性和不良反应小于吗啡，但也有成瘾性且有一定的不良反应。4喷他佐辛成瘾性和不良反应小。案例2一名体育爱好者，患有网球手肘疼痛症，自行服用对乙酰氨基酚数周无效，医生建议使用非甾体抗炎药,你觉得下列哪种药物合适。（1）（2）（3）（4）1阿司匹林，3非诺洛芬属芳基丙酸类化合物，4舒林酸属吲哚乙酸类化合物，都具有解热镇痛抗炎的作用，推荐花费低，可以产生相同效果的阿司匹林。案例3一个两岁的小孩吃了半瓶对乙酰氨基酚片，洗胃后，大夫推荐口服5%乙酰半胱氨酸，说说理由。对乙酰氨基酚的主要毒性代谢产物为N-乙酰亚胺醌，该物质可引起肝坏死。在服用对乙酰氨基酚的量过大时，体内的谷胱甘肽被耗尽而引起中毒。N-乙酰亚胺醌可与N-乙酰半胱氨酸结合，生成没有活性的物质，从肾脏排出体外而解毒。写在最后成功的基础在于好的学习习惯Thefoundationofsuccessliesingood