EGFR突变阳性NSCLC治疗策略课件

2015年的NSCLC非鳞非小细胞肺癌现在必须分为EGFR突变敏感型及EGFR突变野生型来区别对待。非鳞NSCLC鳞癌EGFR野生型非鳞NSCLCEGFRMtPresentedbyProf.GregoryRiely,2015ASCO.2015年的NSCLC非鳞非小细胞肺癌现在必须分为EGFR突八项研究验证了TKI对于EGFR基因

突变阳性患者的卓越的疗效研究N(EGFRm+)EGFR突变类型ORR

(%)PFS

(月)HRPFSIPASS26119Del/L858R+other(8%)71.2vs47.39.8vs6.40.48First-SIGNAL4219Del/L858R84.6vs37.58.4vs6.70.61WJTOG340517219Del/L858R62.1vs32.29.6

vs6.60.49NEJGSG00222419Del/L858R+other(6%)73.7

vs30.710.8vs5.40.30OPTIMAL15419Del/L858R83vs3613.1vs4.60.16EURTAC17319Del/L858R58vs159.7vs5.20.37LUX-LUNG330819Del/L858R+other(11%)61vs2211.1vs6.90.58LUX-LUNG636419Del/L858R+other66.9vs23.011.0vs

5.60.28MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010.MaemondoNEJM2010,ZhouetalESMO2010,RosellLancetOncol2012.YangJCetalASCO2012,WuYLetalASCO2013八项研究验证了TKI对于EGFR基因

突变阳性患者的卓越的疗EGFR基因突变阳性患者TKI对比化疗荟萃分析荟萃分析纳入7项符合入组标准的临床研究，共1649例患者LeeCK,etal.JClinOncol2015.EGFR基因突变阳性患者TKI对比化疗荟萃分析荟萃分析纳入7荟萃分析：患者特征总体上EGFR-TKI较化疗显著降低63%的疾病进展风险(HR=0.37;95%CI:0.32-0.42;P<0.001)LeeCK,etal.JClinOncol2015.荟萃分析：患者特征总体上EGFR-TKI较化疗显著降低63%荟萃分析PFS结果分析(1)突变类型进展风险降低19外显子缺失76%*21外显子L858R52%*吸烟状态进展风险降低不吸烟68%*吸烟50%*性别进展风险降低女性67%*男性55%*50%,交互P<0.00136%,交互P<0.00127%,交互P<0.001TKI治疗不同突变类型、吸烟状态及性别的EGFR突变患者，PFS有所差异对于21L858R患者，吸烟以及男性患者，TKI较化疗仍能降低50%以上进展风险*均达到统计学显著性差异；LeeCK,etal.JClinOncol2015.荟萃分析PFS结果分析(1)突变类型进展风险降低19外显子荟萃分析PFS结果分析(2)种族进展风险降低亚裔64%*非亚裔58%*年龄进展风险降低<65岁66%*>=65岁60%*组织学类型进展风险降低腺癌63%*其他70%*ECOGPS进展风险降低0-164%*266%*交互P=0.37交互P=0.27交互P=0.59交互P=0.85不同种族、年龄、组织学类型及PS评分的患者，TKI治疗效果相当，均优于化疗*均达到统计学显著性差异；LeeCK,etal.JClinOncol2015.荟萃分析PFS结果分析(2)种族进展风险降低亚裔64%*非TKI对于EGFR罕见突变疗效如何？TKI对于EGFR罕见突变疗效如何？TKI治疗EGFR单一罕见突变的疗效分析回顾性分析166例EGFR罕见突变NSCLC34例接受厄洛替尼替尼，150mgqd127例接受吉非替尼，250mgqd483例EGFR敏感突变的NSCLC接受EGFR-TKI治疗作为对照ORRDCRPFSOSG719X/L861Q/S768I(n=161)40.5%75.8%7.7m17.2mL858Rmutation(n=253)67.6%95.7%10.4m27.8mExon19deletions(n=223)64.5%94.6%14.1mEGFR-TKI治疗伴G719X/L861Q/S768I单一突变的NSCLC也具有较好的疗效ChiuC,etal.2014ESMOAbstract1228PD.TKI治疗EGFR单一罕见突变的疗效分析回顾性分析166例EEGFR-TKI治疗合并罕见突变的NSCLC与EGFR敏感

突变的NSCLC相似，优于单一罕见突变的疗效第一代EGFR-TIK治疗各种突变亚组组间疗效对比阿法替尼治疗特定罕见EGFR突变的疗效对比*ChiuC,etal.2014ESMOAbstract1228PD.YangJC,etal.2013WCLCO03.05.ORORR%DCR%CRPRSDPDNA少见突变G719X0282721236.872.4L861Q0211913439.675.5S768I0222133.366.7G719X+L861Q0810088.9100G719X+S768I0550050.0100小计0645436741.676.6经典突变外显子19缺失31406412365.394.5L858R21687111467.595.6小计530813523766.595.1基因型ORR,n(%)中位PFS;(95%CI),m中位OS;(95%CI),mG719X(n=18)G719X(n=8)G719X+T790M(n=1)G719X+S768I(n=5)G719X+L861Q(n=3)G719X+T790M+L858R(n=1)14(78)13.8(6.8-NE)26.9(16.4-NE)L861Q(n=16)L861Q(n=12)L861Q+G719X(n=3)L861Q+Del19(n=1)9(56)8.2(4.5-16.6)16.9(15.3-22.0)S768I(n=8)S768I(n=1)S768I+G719X(n=5)S768I+L858R(n=2)9(100)14.7(2.6-NE)NE(3.4-NE)EGFR-TKI治疗合并罕见突变的NSCLC与EGFR敏感

所有明确的EGFR敏感突变NSCLC患者

一线治疗首选EGFR-TKI单药治疗所有明确的EGFR敏感突变NSCLC患者

一线治疗首选EGF小结(一)对于所有EGFR突变晚期NSCLC，EGFR-TKI较化疗显著延长PFS。其中外显子19缺失、不吸烟、女性患者中，EGFR-TKI较化疗的相对获益更大。EGFR-TKI治疗合并罕见突变的NSCLC与EGFR敏感突变的NSCLC相似，优于单一罕见突变的疗效。基于目前临床证据，对于明确的所有类型EGFR基因突变阳性患者应首选TKI单药治疗。小结(一)对于所有EGFR突变晚期NSCLC，EGFR-T对于所有类型EGFR基因突变阳性患者治疗策略TKI单药治疗TKI为基础联合治疗TKI联合化疗TKI与化疗交替标准治疗方案其他治疗方案探索TKI联合抗血管生成对于所有类型EGFR基因突变阳性患者治疗策略TKI单药治疗T一线培美曲塞联合顺铂化疗后继以吉非替尼维持与吉非替尼治疗的随机对照III期临床研究：OS更新YangJCH,etal.2015ASCOAbstract8041.1:1随机目标入组：226例患者吉非替尼250mgqd培美曲塞(500mg/m2)+顺铂(75mg/m2)6个21天的疗程吉非替尼250mgqd入组标准：EGFR突变状态未知未经化疗东亚裔轻度吸烟/非吸烟IIIB/IV非鳞癌ECOG

PS

0-1可选：有供EGFR检测的组织样本主要研究终点：PFS样本量统计假设：HR=0.65，80%的效力双侧α=0.0525%的脱落率研究OS结果更新一线治疗中，化疗+TKI维持治疗似乎并未超越单药TKI治疗一线培美曲塞联合顺铂化疗后继以吉非替尼维持与吉非替尼治疗的随FAST-ACT2：EGFR-TKI与化疗交替治疗主要终点：PFS(独立审查委员会评估)次要终点：亚组分析、所有患者与亚组的OS、ORR、缓解持续时间、TTP、16周未进展、安全性、QOL安慰剂厄洛替尼150mg/d既往未经治疗的IIIB/IV期NSCLC(n=451)R11PD吉西他滨+顺铂/卡铂6个周期+安慰剂吉西他滨+顺铂/卡铂6个周期+厄洛替尼PD分层因素：分期、组织学、吸烟状态、化疗方案研究后MokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.FAST-ACT2：EGFR-TKI与化疗交替治疗主要终点：FASTACT-2：

EGFR突变阳性亚组患者的PFS和OS1.00.80.60.40.20时间(月)估算PFS1.00.80.60.40.20时间(月)估算OS048121620242832048121620242832366.916.820.631.4GC-厄洛替尼(n=49)GC-安慰剂(n=48)HR=0.48(0.27–0.84)p=0.0092GC-厄洛替尼(n=49)GC-安慰剂(n=48)HR=0.25(0.16–0.39)p<0.0001RR:83.7%vs.14.6%PFSOSMokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.EGFR突变亚组显示了OS获益，化疗期间加入TKI序贯治疗可能带来获益。FASTACT-2：

EGFR突变阳性亚组患者的PFS和OSEGFR-TKI与化疗同步VS.序贯

NEJ005研究设计主要终点：PFS次要终点：OS，ORR，安全性分层因素：性别；临床分期非鳞NSCLC一线治疗IIIB/IV期/复发20-75岁PS0-1EGFR突变阳性N=80吉非替尼(每日)同期联合卡铂+培美曲塞(4-6个周期，q21d)吉非替尼(8周，每日)序贯卡铂+培美曲塞(2个周期，q21d)吉非替尼(每日)同期联合培美曲塞(q21d)吉非替尼(8周，每日)序贯培美曲塞(2个周期，q21d)诱导治疗维持治疗PDROizumiS,etal.2014ASCOAbstract8016.EGFR-TKI与化疗同步VS.序贯

NEJ005研究设计研究结果：PFS和OSOizumiS,etal.2014ASCOAbstract8016.PFS同期序贯中位(95%CI)，月18.315.31年%61.061.22年%29.125.23年%20.618.9OS同期序贯中位(95%CI)，月41.930.71年%87.887.22年%80.564.03年%58.939,81008060402000122436486010080604020001224364860同期(n=41)序贯(n=39)PFSOSPFS(%)OS(%)HR=0.55P=0.042时间(月)时间(月)同期(n=41)序贯(n=39)TKI化疗同期方案在PFS、OS等方面可能更具优势(仍待后续研究进一步评估)研究结果：PFS和OSOizumiS,etal.20NEJ009：研究设计预设了研究中临时分析以评估安全性和研究是否值得继续﹡EGFR敏感突变包括：18外显子G719X、C、S突变，19外显子缺失突变，21外显子L858R或L861Q突变。排除T790M突变入组患者(N=340)IIIB/IV期NSCLCEGFR敏感突变阳性﹡可测量病灶PS0-1一线治疗吉非替尼：250mg/d吉非替尼(250mg/d卡铂(AUC5.0)培美曲塞(500mg/m2)q3w*(4-6)培美曲塞维持1:1适应性设计主要终点：OS(优效性)至少需要168例OS数据才能以80%的概率确认GCP优于G(HR≤0.7)两侧P值小于0.025作为阳性结果

次要终点：PFS/RR/毒性/QOLRInoueA,etal.2014ASCOAbstractTPS8131.NEJ009：研究设计预设了研究中临时分析以评估安全性和研究EGFR-TKI与抗VEGF单抗联合

JO25567研究设计主要终点：PFS(RECISTv1.1，独立审查)次要终点：OS、肿瘤缓解、QoL、安全性探索性终点：生物标记物评估分层因素：性别、吸烟史、临床分期、EGFR突变类型EB联合：厄洛替尼150mgqd+贝伐珠单抗15mg/kgq3w(n=75)E单药：厄洛替尼150mgqd(n=75)未接受过化疗IIIB/IV期或术后复发非鳞状NSCLCEGFR突变外显子19缺失外显子21L858R突变≥20岁PS0-1无脑转移RPDPDInoueA,etal.2014ASCOAbstractTPS8131.EGFR-TKI与抗VEGF单抗联合

JO25567研究设计主要终点：PFSEB(n=75)中位PFS=16.0个月E(n=77)中位PFS=9.7个月HR=0.54(95%CI:0.36-0.79)P=0.0015时间(月)PFS1.0000.20.40.60.84812162024289.716.0InoueA,etal.2014ASCOAbstractTPS8131.主要终点：PFSEB(n=75)时间(月)PFS1.00客观肿瘤缓解EB(n=75)E(n=77)P值CR(%)41-PR(%)6562-SD(%)2925-PD(%)08-NE(%)14-ORR(%)69640.4951DCR(%)99880.0177中位缓解持续时间：EB组13.3个月vs.E组9.3个月自基线肿瘤体积变化(%)敏感(CR或PR)不敏感(SD，PD或NE)6040200-20-40-60-80-1006040200-20-40-60-80-100自基线肿瘤体积变化(%)EB联合E单药InoueA,etal.2014ASCOAbstractTPS8131.客观肿瘤缓解EBEP值CR(%)41-PR(%)65厄洛替尼+贝伐珠单抗联合治疗的经济学思考月治疗费用(USD)$6,300$16,700$$TKI联合抗血管生成治疗在药物经济学上可能会面临更多的问题KatoT,etal.2014ASCOAbstract8005.厄洛替尼+贝伐珠单抗联合治疗的经济学思考月治疗费用(USD)一线化疗期间检测出EGFR突变阳性应终止或完成化疗后换EGFR-TKI；或在现有化疗的基础上加EGFR-TKI一线化疗期间检测出EGFR突变阳性应终止或完成化疗后换EGF小结(二)对于明确的EGFR基因突变阳性患者，TKI单药治疗是目前的标准治疗方案，同时，大家仍在探索各种联合治疗的可能。部分研究显示，对于EGFR基因突变阳性患者，TKI与化疗交替或联合使用可能带来生存获益。因此对于化疗期间检测出EGFR突变阳性的患者，可在现有化疗的基础上加TKI治疗。对于EGFR基因突变阳性患者，以TKI为基础加上抗血管生成治疗可能带来PFS获益，但在药物经济学上可能会面临更多的问题。小结(二)对于明确的EGFR基因突变阳性患者，TKI单药治靶向治疗不可避免会产生耐药获得性耐药和原发性耐药EGFR-TKI治疗EGFR突变型NSCLC的问题有靶点患者缓解率80%吉非替尼，厄洛替尼治疗前治疗1个月治疗2年有靶点患者无缓解率20%原发性耐药OS(月)获得性耐药靶向治疗不可避免会产生耐药获得性耐药和原发性耐药EGFR-T非小细胞肺癌分子靶向药物耐药处理共识EGFR-TKI治疗NSCLC失败爆发进展疾病控制3个月与以往评估相比，肿瘤负荷快速增加(>2分)症状评分=2缓慢进展疾病控制6个月与以往评估相比，肿瘤负荷快速增加(2分)症状评分1局部进展疾病控制3个月孤立性颅外进展或颅内进展症状评分1化疗持续TKI化疗持续TKI治疗+局部治疗TheJournalofEvidence-basedMedicineVol.13No.2.非小细胞肺癌分子靶向药物耐药处理共识EGFR-TKI治疗NSASPIRATION研究设计18岁IV期EGFR

M+NSCLCPD(医师评估)PD(RECIST1.1)厄洛替尼厄洛替尼PFS1PFS2入组标准：18岁，确认为IV期或复发NSCLC，外显子18-21突变(除外T790M)，有可测量病灶，ECOGPS0-2排除标准：T790M突变，既往接受过化疗，既往接受过抗HER治疗，未得到控制的全身性疾病，之前已经存在的肺部疾病，使用华法林主要终点：PFS1(至RECISTPD或死亡的时间)次要终点：PFS2(如RECISTPD后继续使用厄洛替尼，则为至终止厄洛替尼治疗的PD的时间)，OS，ORR/DCR/最佳总体疗效(BOR)，安全性K.Park,etal.2014ESMOAbstract1223o.ASPIRATION研究设计18岁PDPD厄洛替尼厄洛替研究显示，PD后持续TKI治疗可延长PFS93例患者PD后持续接受厄洛替尼治疗0.00.20.40.60.81.00102030时间(月)PFSPFS2：14.1个月PFS1：11.0个月K.Park,etal.2014ESMOAbstract1223o.ASPIRATION研究显示，RECISTPD后持续TKI治疗可延长患者PFS研究显示，PD后持续TKI治疗可延长PFS93例患者PD后持一线EGFR-TKI治疗影像学进展后EGFR-TKI用于

EGFR突变阳性突变晚期或复发NSCLC的观察研究目的：评估EGFR+的NSCLC患者接受一线TKI治疗，根据RECIST标准判断PD中止治疗后，临床上实际治疗模式患者：一线EGFR-TKI治疗失败的晚期EGFR突变/复发NSCLC主要终点：根据自RECIST判断PD后继续EGFR-TKI治疗至临床PD的时间次要终点：RECIST判断PD后继续接受EGFR-TKI或合并其它治疗的患者比例EGFR-TKI中止治疗后的“疾病反弹”事件发生率RECIST-PD时对器官的评估EGFR-TKI的总体治疗持续时间EGF-TKI中治疗后的生存时间EGFR-TKIRECIST-PD后的生存时间EGFR-TKI临床PD后的生存时间EGFR-TKI中止治疗的原因总生存期EGFR突变的晚期NSCLC(N=511)无R-PD仍接受TKI治疗(E组，N=61)因毒性等其他原因中止TKI(D组，N=64)PD后持续TKI(C组，N=92)R-PD但未C-PD时中止TKI(B组，N=165)同时出现R-PD/C-PD时中止TKI(A组，N=161)R-PDEGFR-TKIHosomIY,etal.2015ASCOAbstracte19124.一线EGFR-TKI治疗影像学进展后EGFR-TKI用于

E研究结果结论：老年患者和女性在R-PD后继续使用TKI比不使用有更长的OS(延长到C-PD将近6个月的间歇期).HosomIY,etal.2015ASCOAbstracte19124.组B(n=165)R-PD但未C-PD时中止TKI组C(n=92)PD后持续TKIN中位OS(月)N中位OS(月)R-PD至C-PD(月)R-PD后继续接受吉非替尼的比例男(n=77)572120222.626%女(n=180)1082871355.740%非老年(n=143)942749283.734%老年(n=114)712243355.638%研究结果结论：老年患者和女性在R-PD后继续使用TKI比不IMPRESS研究设计N=26518岁(日本20岁)WHOPS0-1组织学确认IIIB/IV期EGFR突变阳性晚期NSCLC既往未化疗一线吉非替尼治疗后获得CR/PR4个月或SD6个月研究随机前疾病进展(RECIST)<4周顺铂75mg/m2培美曲塞500mg/m2(6个周期)+吉非替尼250mg/d(n=133)顺铂75mg/m2培美曲塞500mg/m2(6个周期)+安慰剂250mg/d(n=132)R1:1主要终点：PFS次要终点：OSORRDCR安全性与耐受性健康相关QOL探索性终点：生物标志物中位随访11.2个月MokTS,etal.2014ESMOAbstractLBA2.IMPRESS研究设计N=265顺铂75mg/m2顺铂75IMPRESS研究PFS及OS结果（ITT）吉非替尼(n=133)安慰剂(n=132)中位PFS(月)5.45.4事件数，n(%)98(73.7)107(81.1)1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.002468101214吉非替尼(n=133)安慰剂(n=132)PFS时间(月)HR(95%CI)=0.86(0.65,1.13);p=0.273MokTS,etal.2014ESMOAbstractLBA2.PFSOS（33%成熟度）0.00.20.40.60.81.042681622122614102420018吉非替尼(n=133)：中位14.8个月安慰剂(n=132)：中位17.2个月HR=1.6295%CI=1.05-2.52P=0.029时间(月)OSIMPRESS研究PFS及OS结果（ITT）吉非替尼安慰剂中IMPRESS研究后续治疗(ITT)IMPRESS显示，对于EGFR突变阳性NSCLC患者，一线EGFR-TKI治疗RECIST进展后持续吉非替尼联合顺铂/培美曲塞较单纯顺铂/培美曲塞未能改善PFSOS数据不成熟(次要终点；33%的事件)，不能得出任何结论安慰剂组的OS较吉非替尼组有延长去势后续治疗不均衡，安慰剂组接受后续治疗的情况更为有利抗肿瘤治疗ITT人群抗肿瘤治疗n,

(%)吉非替尼(n=133)安慰剂(n=132)任何61(45.9)72(54.5)铂类单药0(0)2(1.5)含铂两药或三药5(3.8)17(12.9)细胞毒单药27(20.3)27(20.5)EGFR-TKI30(22.6)44(33.3)其他16(12.0)14(10.6)MokTS,etal.2014ESMOAbstractLBA2.IMPRESS研究后续治疗(ITT)IMPRESS显示，对对于TKI耐药应按不同情况进行处理对于TKI耐药应按不同情况进行处理从分子机制研究EGFR-TKI获得性耐药EGFR靶基因改变~60%旁路激活~20%机制不明~15-20%Naturereview,ClinicalOncologyAugest,2014从分子机制研究EGFR-TKI获得性耐药EGFR靶基因改变第三代EGFR-TKI的使命针对T790M研究吉非替尼&厄洛替尼阿法替尼&DacomitinibAZD9291&CO-1686&HM61713野生型EGFR++++++突变型EGFR+++++++++EGFR“门卫”耐药突变(T790M)-+++++对活化突变有效但耐药性增加剂量限制性毒性阻止了剂量递增以抑制T790M对活化突变和T790M均有高度活性RansonM,etal.2013ESMOLBA33.第三代EGFR-TKI的使命针对T790M研究吉非替尼&阿AZD9291对T790M阳性组缓解率靶病灶自基线最大改变率DCR(CR+PR+SD)在T790M阳性患者中占90%(141/157；95%CI84，94)20mg40mg80mg160mg240mg总体N(157)1032614113157ORR(95%CI)50%(16,81)59%(41,76)66%(52,77)51%(35,67)54%(25,81)59%(51,66)PasiA.Janne,prestentedat2015ELCC,LBA3.AZD9291对T790M阳性组缓解率DCR(CR+PR+SAZD9291针对T790M阳性患者80mg剂量组PFS研究者评估独立评估中位PFS为10.9个月(95%CI8.3，40%成熟度，25/63例)中位PFS为13.5个月(95%CI8.3，38%成熟度，24/63例)PasiA.Janne,prestentedat2015ELCC,LBA3.AZD9291针对T790M阳性患者80mg剂量组PFS研究其他耐药基因对应化合物的研发进展机制发生率潜在的靶向药物正在进行的研究(II期)MET扩增5-11%TivantinibcabozantinibINC280Cabozantinib治疗NSCLC脑转移Cabozantinib+厄洛替尼LY2875358厄洛替尼INC280+吉非替尼吉非替尼+/-FiclatuzumabMSC2156119Jandgefitinibvschemotherapy(IB/II期)HER2扩增12-13%Afatinib/DacomitinibNeratinib/lapatinibtrastuzumabPatritumab+ErlotinibBIBW2992/Dacomitinib(PF-00299804)TG4010ImmunotherapyPIK3CA突变5-15%BEZ235BKM120GDC0941BEZ235+MEK1/2inhibitorBKM+Gefitinib/Erlotinib/Pem/DocGDC0941+TC/PC+B