抗菌药-人工合成抗菌药（药理学课件）

喹诺酮类药物实现基础与临床相融合，加强建设健康中国的使命感，弘扬医者精神。掌握喹诺酮类药物的抗菌作用、临床应用及不良反应，熟悉常用喹诺酮类药物的作用特点。能够指导患者合理应用喹诺酮类药物，并向基层感染性疾病患者进行健康宣教。学习目标0102目录喹诺酮类药物概述常用喹诺酮类药物诺氟沙星环丙沙星氧氟沙星莫西沙星等患者，女，52岁，因“咳嗽咳痰4天，加重2天”入院。查体：咽部充血，双肺呼吸音略粗，右肺下叶可闻及少量湿性啰音，心脏无异常，血常规、心电图正常。胸片：右肺下叶纹理粗乱，可见少量絮状阴影，既往青霉素、头孢类药物过敏。

诊断：急性支气管炎。

治疗：左氧氟沙星100ml（0.2g）静脉滴注，每日2次。三个问题321左氧氟沙星属于哪一类抗菌药？这类药物的抗菌作用特点有哪些？医生为何给患者选择左氧氟沙星？左氧氟沙星属于哪一类抗菌药？1一、喹诺酮类药物概述基本结构：含有4-喹诺酮母核、人工合成。优点：抗菌谱广、抗菌效力强、药动学特性好、安全性较大、疗效价格比高、与其他抗菌药物无交叉抗药性等，已成为治疗感染性疾病的主要药物，尤其第三代喹诺酮类药物（氟喹诺酮类）。4-喹诺酮母核发展概况与分代

分代代表药

第一代(1962-1969)萘啶酸(nalidixicacid)第二代(1969-1979)吡哌酸(pipemidicacid,PPA）第三代(1979-1996)诺氟沙星(norfloxacin)(氟喹诺酮类)第四代(1997-)莫西沙星(moxifloxacin)(新型氟喹诺酮类)各代喹诺酮类药物的主要特性—发展趋势

分代药动学安全性抗菌活性抗菌谱应用一

差小中等窄泌尿系感染

(G-，除铜绿)

二

较差较小中等扩大泌尿系、肠道感染

(G-,铜绿,部分G+)

三

良好较大较强广谱敏感菌所致各种感染

(G-,G+,支,衣,军,分枝,部分厌氧菌)

四

良好大强广谱敏感菌所致各种感染

(G-,G+,支,衣,军,分枝,厌氧菌)*注：药动学特性包括：口服F，药物血浓和组织中浓度，t1/2

体内过程：口服吸收良好，但含多价阳离子（如Fe2+、Ca2+、Mg2+、Zn2+等）的食物影响其吸收。血浆蛋白结合率低，穿透性好，分布广泛：肺、肾、前列腺等组织中浓度>血药浓度，脑脊液、骨组织、前列腺液中浓度<血药浓度。多数以肝、肾两种方式消除，氧氟-、左氧氟-、洛美-、加替-70%以原形经肾排泄。这类药物的抗菌作用特点有哪些？2抗菌作用：属于广谱杀菌药，对G-菌作用强：如大肠杆菌、肺炎杆菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌、变形杆菌、流感杆菌，淋球菌等，对于铜绿假单胞菌以环丙沙星最强。20世纪90年代后期研制的药物加强了对G+菌、支原体、衣原体、军团菌、结核分枝杆菌、厌氧菌的杀灭作用。抑制DNA回旋酶（切割与连接功能），阻止DNA复制，是抗G-菌的重要靶点。抑制拓扑异构酶IV：是抗G+菌的重要靶点，其具有解环连活性。其他：抑制细菌RNA及蛋白质合成，诱导菌体DNA错误复制及抗菌后效应等。抗菌机制：DNA回旋酶DNA回旋酶ATPADP负超螺旋正超螺旋喹诺酮类抗菌药(-)

(-)(+)(-)(-)(-)DNA拓扑异构酶IV喹诺酮类抗菌药(-)临床应用泌尿生殖道感染:

1.单纯性淋病奈瑟菌性尿道炎或宫颈炎：首选环丙沙星、氧氟沙星、β内酰胺类。

2.铜绿假单胞菌感染性尿道炎：首选环丙沙星。

3.急、慢性及复杂性前列腺炎。呼吸系统感染：

1.青霉素高度耐药的肺炎链球菌感染:首选左氧氟沙星/莫西沙星+万古霉素；

2.支原体、衣原体、军团菌感染：左氧氟沙星、莫西沙星替代大环内酯类。

3.结核病和非典型分枝杆菌感染：环丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星。大叶性肺炎衣原体肺炎肠道感染及伤寒：

1.急慢性菌痢、鼠伤寒、猪霍乱、沙门菌胃肠炎（食物中毒）、旅行性腹泻。

2.伤寒、副伤寒：首选氟喹诺酮类/三代头孢。其他：流脑鼻咽部带菌者的根除治疗；其他抗菌药无效的儿童重症感染；环丙沙星用于囊性纤维化患儿感染铜绿假单胞菌。不良反应

胃肠道反应：一般不严重，患者可以耐受。

中枢神经系统毒性:

表现头痛、失眠、重者精神异常、抽搐、惊厥等。常见于用量过大、有精神病/癫痫病史、与茶碱类/NSAIDs合用时。

机制：喹诺酮类抑制GABA与受体结合，抑制茶碱类代谢，NSAIDs使喹诺酮类对GABA抑制增强。光敏反应（光毒性）：表现为光照部位皮肤瘙痒性红斑、严重者皮肤糜烂、脱落。司帕沙星、洛美沙星、氟罗沙星最常见。心脏毒性：罕见但后果严重，可见QT间期延长、间断扭转型心动过速、室颤等，司帕沙星最常见。光毒性皮炎QT间期延长软骨损害：幼龄动物负重关节软骨损害，儿童用药后出现关节肿痛。其他：肾损害、肝毒性、跟腱炎、替马沙星综合症、过敏反应等。*替马沙星综合症：替马沙星所致的以溶血反应为主，伴有肝肾功能不全和凝血功能障碍等严重多系统的毒性反应。多发生于使用过喹诺酮类药物的患者，可能与免疫反应有关。全球近20年撤出市场的喹诺酮类药物

药物上市时间上市国家撤市原因替马沙星1992美国溶血性贫血、低血糖、肾衰格帕沙星1997德国Q-T间期延长曲伐沙星1998美国肝脏毒性阿拉沙星1998美国肝脏毒性加替沙星1999美国血糖紊乱医生为何给患者选择左氧氟沙星？3

第一个用于临床的氟喹诺酮类药；口服F较低，t1/2为3.5-5h；抗G-菌强，主用于敏感菌引起的肠道、泌尿道感染和淋病，外用可治疗皮肤及眼部感染；厌氧菌大多耐药，衣原体、支原体、军团菌、分枝杆菌无效。诺氟沙星（norfloxacin，氟哌酸）二、常用喹诺酮类药物环丙沙星（ciprofloxacin，环丙氟哌酸）体外对铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、大肠埃希菌等G-菌抗菌活性强于大多数氟喹诺酮类；多数厌氧菌对其不敏感，但对氨基糖苷类/第3代头孢耐药菌仍敏感。用于G-菌所致呼吸道、泌尿生殖道、消化道、骨关节、皮肤等感染。氧氟沙星(ofloxacin，氟嗪酸，奥氟星)口服吸收快而完全，体内分布广，易通过血脑屏障，胆汁中浓度高（为血浓7倍），80%以原形经尿排泄；除了保留环丙沙星的抗菌特点和良好的抗耐药菌特性外，对结核杆菌、沙眼衣原体、部分厌氧菌有效。治疗敏感菌所致的各种感染，也可作为新型抗结核药物。左氧氟沙星（levofloxacin，利复星）为消旋氧氟沙星的左旋体，抗菌活性是氧氟沙星2倍，对厌氧菌、支原体、衣原体、军团菌有较强杀灭作用，对MRSA有活性。用于敏感菌引起的各种感染，不良反应少且轻微，第三代中安全性、有效性最优。洛美沙星（lomefloxacin，洛美灵）体内对G-、表皮葡萄球菌、链球菌和肠球菌的活性与氧氟沙星类似；对多数厌氧菌的活性<氧氟沙星；光敏反应和跟腱毒性多见，有报道对裸鼠引起光致皮肤癌。

氟罗沙星(fleroxacin，多氟哌酸）广谱、高效、长效（t1/2>10h)，少量在肝代谢，50%-70%以原型经肾排出；光敏反应多见，诱发中枢神经系统毒性的频率高于其他氟喹诺酮类，与布洛芬等合用可诱发痉挛。司帕沙星（sparfloxacin，司氟沙星）肝肠循环明显，对G+菌、厌氧菌、结核分枝杆菌杆菌、衣原体和支原体活性显著高于环丙沙星，并优于氧氟沙星。对军团菌和G-菌作用与氧氟沙星相似。易产生光敏反应、心脏毒性和CNS毒性，应严格控制使用。德国Bayer公司研制开发，1999.9

德国首先上市，我国2002年上市。对G-活性与诺氟沙星相似，对大多数G+、厌氧菌、结核菌、衣原体、支原体活性强于上述几种药物。不良反应发生率低，几乎无光毒性和QT间期延长等严重不良反应。莫西沙星（moxifloxacin，拜复乐）1999年批准用于临床，抗菌谱和抗菌活性与莫西沙星相似，对大多数G-菌活性强于莫西沙星。加替沙星（gatifloxacin）

不良反应发生率低，几乎无光毒性，但是可致血糖紊乱和心脏毒性，已经退出美国市场。总结与思考请简述喹诺酮类药物的抗菌作用及不良反应。喹诺酮类与β-内酰胺类药物的抗菌谱和临床应用有何区别？磺胺类药物实现基础与临床相融合，加强建设健康中国的使命感，弘扬医者精神。熟悉磺胺类药物的抗菌作用特点、临床应用及主要不良反应。能够指导患者合理应用磺胺类药物，并向基层感染性疾病患者进行健康宣教。学习目标0102目录磺胺类药物概述常用磺胺类药物磺胺嘧啶磺胺甲恶唑柳氮磺吡啶磺胺米隆等一、磺胺类药物概述

1932年，德国化学家合成了一种红色染料“百浪多息”，其中包含一些具有消毒作用的成分，曾被用于治疗丹毒等疾患。同年，德国生物化学家杜马克发现，“百浪多息”可治疗人和动物溶血性链球菌感染。

1935年合成了第一个磺胺药物，此后磺胺吡啶、磺胺噻唑、磺胺嘧啶等药物不断被开发。1939年，杜马克被授予诺贝尔生理学和医学奖。磺胺类属于广谱抑菌药，曾广泛应用于临床。近年来，其他抗菌药物飞速发展，此类药物不良反应突出，现已不作为一线药。但对流脑、鼠疫等疾病治疗中仍有一席之地。杜马克化学结构：对氨基苯磺酰胺衍生物，分子中含苯环、对氨基和磺酰基。分类：

-用于全身性感染（口服易吸收）：

短效类（t1/2﹤10h)：如磺胺异噁唑；中效类（t1/2=10~24h)：如磺胺嘧啶；长效类（t1/2﹥24h)：如磺胺多辛。肠道感染（口服难吸收）：如柳氮磺胺吡啶。外用药：如磺胺米隆、磺胺嘧啶银。体内过程：口服吸收迅速而完全，分布广泛，血浆蛋白结合率25%~95%，结合率低的药物易于通过血脑屏障。主要在肝代谢，肾排泄。*注：1）与其他血浆蛋白结合率高的药物（磺酰

脲类、香豆素类、甲氨蝶呤等）合用可引起置换；2）原形药和代谢产物在酸性尿液中溶解度低，

易析出结晶。抗菌作用：1.对大多数G+菌和G-菌均有效：A群链球菌、肺炎球菌、脑膜炎及淋病奈瑟菌、鼠疫耶氏菌、诺卡菌属最敏感。2.对疟原虫、沙眼衣原体、卡氏肺囊虫、弓形虫也有效。磺胺米隆、磺胺嘧啶银对铜绿假单胞菌有效。3.对支原体、立克次体、螺旋体无效，甚至可以促进立克次体生长。作用机制：对磺胺药敏感的细菌不能直接利用周围环境中的叶酸，只能利用对氨基苯甲酸（PABA）和二氢蝶啶，在体内经二氢叶酸合成酶的催化合成二氢叶酸，再经二氢叶酸还原酶的作用形成四氢叶酸。磺胺药的结构和PABA相似，因而可与PABA竞争二氢叶酸合成酶，阻碍二氢叶酸的合成，从而影响核酸的生成，抑制细菌生长繁殖。PABA

+二氢喋啶二氢叶酸四氢叶酸二氢叶酸还原酶活化型四氢叶酸前体嘌呤嘧啶摄入叶酸人和哺乳动物叶酸还原酶对磺胺类敏感的微生物磺胺类TMP××二氢叶酸合成酶

不良反应及禁忌症：泌尿系统损伤：乙酰化代谢产物可在尿路（尤其在酸性尿中）析出结晶，引起肾损害：蛋白尿、血尿、尿痛、尿少、尿闭等症状。服用时应大量饮水，并碱化尿液。过敏反应：皮疹、药热等，严重者可出现剥脱性皮炎（过敏者禁用，用前详细询问过敏史）。血液系统反应：长期用药抑制骨髓造血功能，致粒细胞减少、再障、血小板减少等。NS反应：少数出现头晕、头痛、萎靡、失眠等，用药期间避免应高空作业和驾驶。其他：胃肠道反应、肝损伤甚至急性肝坏死等。禁忌症：新生儿、早产儿、孕妇、哺乳期妇女禁用。磺胺嘧啶与磺胺甲噁唑二、常用磺胺类药物磺胺嘧啶（SD）

：中效，易透过血脑屏障。首选预防和治疗流脑、诺卡菌属感染；与乙胺嘧啶合用可治疗弓形虫病；与甲氧苄啶（TMP）协同抗菌。磺胺甲噁唑（新诺明，SMZ）：中效，可用于流脑预防、治疗泌尿道感染。与TMP组成复方新诺明。

柳氮磺吡啶（SASP）口服吸收少，小肠远端和结肠浓度高，在肠道分解为磺胺吡啶（抗菌）和5-氨基水杨酸盐（抗炎、免疫抑制）。用于治疗溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎等。与甲氨蝶呤合用治疗类风湿性关节炎效果较好。磺胺米隆、磺胺嘧啶银和磺胺醋酰磺胺米隆（SML）：对铜绿假单胞菌、金葡菌、破伤风梭菌有效，用于烧伤或大面积创面感染。磺胺嘧啶银（SD-Ag）：SD抗菌，Ag收敛作用，抗菌谱广，抗铜绿假单胞菌作用强于磺胺米隆，用于烧伤、伤口感染。磺胺醋酰钠（SA）：几乎无刺激性，穿透力强，眼科治疗角膜炎、沙眼等。总结与思考磺胺类药物为何可引起的肾损害，如何减轻？磺胺类和甲氧苄啶合用有何优势？其他人工合成抗菌药实现基础与临床相融合，加强建设健康中国的使命感，弘扬医者精神。熟悉甲氧苄啶的抗菌作用特点及临床应用，了解硝基呋喃类和硝基咪唑类药物的临床应用。能够指导基层患者合理应用甲氧苄啶、硝基呋喃类和硝基咪唑类药物。学