临床医学概论课件

胰高血糖素样肽—1与Ⅱ型糖尿病第十九组胰高血糖素样肽—1与Ⅱ型糖尿病第十九组1

UnitedHealth集团公司最近发表的一份研究报告指出，如果不采取有力措施来遏制不断增加的糖尿病病例，那么到2020年，糖尿病将让美国付出10%的医疗保健费用。

美国疾病控制与预防中心（CDC）所做的时间更长的预测表明，如果目前的趋势继续发展下去，那么到2050年，高达1/3的美国成年人可能会患上糖尿病。Ⅱ型糖尿病已成为美国增长最迅速的疾病之一。1UnitedHealth集团公司最近发表的一定义：又称非胰岛素依赖型糖尿病，Ⅱ型糖尿病病人体内产生胰岛素的能力并非完全丧失，但胰岛素的作用效果却大打折扣，因此患者体内的胰岛素是一种相对缺乏，在医学上称之为胰岛素抵抗。Ⅱ型糖尿病患者通常在35岁以后发病，占糖尿病的90%以上。Ⅱ型糖尿病2定义：又称非胰岛素依赖型糖尿病，Ⅱ型糖尿病病人体内产生胰岛素3

诊断依据：空腹胰岛素水平高于5.5μIU/ml（国际单位）但同时并存有高血糖，即空腹血糖高于6.8mmol/L（毫摩尔）以上时即可诊断为2型糖尿病。Ⅱ型糖尿病3诊断依据：Ⅱ型糖尿病34

2型糖尿病并发症(1)感染:泌尿道感染、呼吸道感染、皮肤感染等。(2)酮症酸中毒(3)糖尿病肾病Ⅱ型糖尿病4Ⅱ型糖尿病45糖尿病足糖尿病眼肾病Ⅱ型糖尿病5糖尿病足糖尿病眼肾病Ⅱ型糖尿病56在糖尿病患者中，50%左右会并发心血管疾病及中风，60%的患者会出现肾衰竭，导致30%的患者截肢，半数以上的患者失明。

众所周知：糖尿病不可怕，可怕的是并发症，其可致残甚至致死。Ⅱ型糖尿病6在糖尿病患者中，50%左右会并发心血管疾病及中风，60%的患7胰岛移植被认为是治疗Ⅰ型和部分Ⅱ型糖尿病的最有效方法。然而,供体组织来源的匮乏限制了其应用。随着细胞移植和组织工程的日益发展,干细胞研究为新型胰岛的来源开辟了新的途径。干细胞定向诱导分化的关键是筛选合适的诱导剂以及优化诱导微环境,使干细胞培养微环境尽可能接近体内正常细胞发育分化的微环境,从而有利于干细胞适宜生长及定向分化。最近研究证实,胰高血糖素样肽1（Glucagon-LikePeptideⅠ,GLP-1）在干细胞向胰岛样细胞诱导分化中具有显著作用，可作为2型糖尿病药物作用的靶点。7胰岛移植被认为是治疗Ⅰ型和部分Ⅱ型糖尿病的最有效方法。然而,早在上世纪60年代，麦金太尔（(McIntyre）和埃尔里克（Elrick）等人就发现,口服葡萄糖对胰岛素分泌的促进作用明显高于静脉注射,这种额外的效应被称为“肠促胰素效应”，而珀利(Perley)等人进一步研究证实,这种“肠促胰素效应”所产生的胰岛素占进食后胰岛素总量的50%以上。1986年,瑙克(Nauck)等人发现,2型糖尿病患者肠促胰素作用减退,这提示,肠促胰素系统异常可能是2型糖尿病的发病机制之一。(一)胰高血糖素样肽—1的发现8早在上世纪60年代，麦金太尔（(McIntyre）和埃尔里克9随着细胞和分子生物学的发展，肠促胰素这层神秘的面纱被慢慢揭开，研究证实,肠促胰素是人体内一种肠源性激素,在进食后,该类激素可促进胰岛素分泌,发挥葡萄糖浓度依赖性降糖作用。肠促胰素主要由GLP-1和糖依赖性胰岛素释放肽(GIP)组成,其中GLP-1在2型糖尿病的发生发展中起着更为重要的作用。(一)胰高血糖素样肽—1的发现9随着细胞和分子生物学的发展，肠促胰素这层神秘的面纱被慢慢揭开10GLP-1由胰高血糖素原基因表达,在胰岛α细胞中,胰高血糖素原基因的主要表达产物是胰高血糖素,而在肠黏膜的L细胞中,前激素转换酶(PC1)将胰高血糖素原剪切为其羧基端的肽链序列,即GLP-1。GLP-1有2种生物活性形式,分别为GLP-1(7-37)和GLP-1(7-36)酰胺,这两者仅有一个氨基酸序列不同,GLP-1约80%的循环活性来自GLP-1(7-36)酰胺[1,2]。(一)胰高血糖素样肽—1的发现10GLP-1由胰高血糖素原基因表达,在胰岛α细胞中,胰高血糖素11人胰高血糖素样肽-1分子式C151H228N40O47分子量3355.67（二）结构和代谢11人胰高血糖素样肽-1分子式C151H228N40O47（二）

GLP-1在体内的表达和活性受到严密的调控，当N端第二位丙氨酸被二肽基肽酶(dipeptidy1proteaseⅣ,DPP-Ⅳ)水解后，形成无活性的GLP-1（9-36）NH2，成为GLP-1R的体内天然拮抗剂。GLP-1在体内的半衰期不足5min，其新陈代谢的速率为12～13min。在生理状态下，完整的GLP-1主要是通过肾脏的排泄，由肾外组织协助排除。12GLP-1在体内的表达和活性受到严密的调控，当N端GLP-1生物学特性如何?怎样发挥降糖效应?（三）胰高血糖素样肽―1的生理效应

13GLP-1生物学特性如何?怎样发挥降糖效应?（三）胰高血糖14以葡萄糖浓度依赖性方式促进胰岛β细胞分泌胰岛素,并减少胰岛α细胞分泌胰高血糖素(glucagon),从而降低血糖。正常人在进餐后,肠促胰素开始分泌,进而促进胰岛素分泌,以减少餐后血糖的波动。但对于2型糖尿病患者,其“肠促胰素效应”受损,主要表现为进餐后GLP-1浓度升高幅度较正常人有所减小,但其促进胰岛素分泌以及降血糖的作用并无明显受损,因此GLP-1及其类似物可以作为2型糖尿病治疗的一个重要靶点。GLP-1生物学特性14以葡萄糖浓度依赖性方式促进胰岛β细胞分泌胰岛素,并减少胰岛α151GLP-1能够促进胰岛素分泌，且这种促进作用是葡萄糖依赖性的，血糖越高作用越强。2GLP-1也能够刺激胰岛β细胞增生，抑制其凋亡。3GLP-1能抑制胰高血糖素的释放。4GLP-1在神经组织也有影响。

降糖作用

151GLP-1能够促进胰岛素分泌，且这种促进作用是葡萄糖依赖性在分离的Langerhans细胞、动物和人体实验均证实这一点，且这种促进作用是葡萄糖依赖性的，血糖越高作用越强。其促进胰岛素分泌的机制与腺苷酸环化酶（adenylatecyclase)激活和磷脂酶C（phospholipaseC)途径有关，也与升高胰岛细胞内Ca2+浓度有关。GLP-1与胰岛β细胞细胞膜上的受体结合，通过增加细胞内cAMP，使K+-ATP酶磷酸化，导致K+通道关闭，细胞膜去极化，Ca2+通道开放，Ca2+内流，刺激胰岛素从细胞排出，从而促进胰岛素分泌。同时，这种作用又是全方位的，影响前胰岛素基因的转录、翻译及剪切等各个功能环节。此外，GLP-1也能够上调β细胞中与糖代谢密切相关的基因（如葡萄糖激酶和葡萄糖转运蛋白-2），但胰岛素基因启动子可以部分不依赖PKA的方式被激活。16在分离的Langerhans细胞、动物和人体实验均证实这一点研究发现GLP-1在no-STZmodel大鼠能刺激β细胞新生，改善成年大鼠血糖的自身稳定。在新生GK大鼠中，经GLP-1或Exendin-4注射5日，血糖恒定状态显著改善，胰岛素水平升高，β细胞实体增大。继续应用上述药物，大鼠β细胞持续增加，成年时血糖控制能力显著提高。体外细胞培养发现，GLP-1能诱导小鼠成肌细胞株和胚胎干细胞分化为胰岛素表达细胞。在Zucker糖尿病大鼠模型中，β细胞凋亡的比例最高达20%以上，GLP-1的治疗能使凋亡细胞比例显著下降。以链脲佐菌素（streptozocin,STZ)诱导小鼠β细胞凋亡，研究发现GLP-1能抑制其凋亡，而GLP-1R基因敲除小鼠的β细胞对STZ诱导凋亡的敏感性显著升高。17研究发现GLP-1在no-STZmodel大鼠能刺激β细胞在血糖调节中，胰升糖素的作用和胰岛素相反，通过促进肝糖原分解增加血糖的浓度。在健康人、1型糖尿病和2型糖尿病患者中均证实，GLP-1能抑制胰升糖素的释放，其中在健康人体中其作用程度小于糖尿病患者。给C肽阴性的狗注射GLP-1能降低血浆胰升糖素水平，提示GLP-1抑制胰升糖素的作用至少部分是不依赖于胰岛素的。在对鼠、猪和人的一系列研究中发现，GLP-1可抑制胃肠道蠕动和胃液分泌，延迟胃排空。在血糖控制较差的2型糖尿病患者中，自餐前30min至进液体食物后240min期间持续静脉注射GLP-1，胃容量始终停留在最初的400ml，而安慰剂组病人胃容量在120min内缩小为（58±19）ml（P＜0.0001）。GLP-1抑制胃排空可以部分解释其降血糖的作用，从理论上讲，胃排空的抑制可以减缓那些只能在小肠吸收的营养物质进入体内，类似于α糖苷酶抑制剂。18在血糖调节中，胰升糖素的作用和胰岛素相反，通过促进肝糖原分解GLP免疫反应广泛分布在脑的许多地带，GLP-1R在下丘脑、脑干及小脑中均有表达。在离体实验中,GLP-1可促进神经元细胞的分化，其功能类似神经生长因子，但相关的信号通道仍待了解。在人体，无论是正常人还是糖尿病患者，应用GLP-1均可使其产生短暂的饱胀感觉和食欲下降。丘脑与饮食控制有关，该区域又有GLP-1R表达，推测外周的GLP-1可能通过信号传递间接影响中枢神经而产生饱胀感,减小食欲。19GLP免疫反应广泛分布在脑的许多地带，GLP-1R在下丘脑、（四）胰高血糖素样肽―1的临床应用随着对GLP-1及其与糖尿病的相关性研究的不断深入，国内外医药研发机构越来越重视这一领域，目前开发重点在抵抗DPP-Ⅳ水解的GLP-1类似物。另外，DPP-Ⅳ抑制剂和GLP-1R非肽类小分子激动剂也是两个研究的方向。20（四）胰高血糖素样肽―1的临床应用随着对GLP-1及其与糖尿百泌达艾塞那肽是全球第一个上市的CLP-1类似物，由美国Lilly公司与Amylin公司共同研发。是人工合成的由39个氨基酸组成的多肽，与内源性肠降血糖素如胰高血糖素样肽—1作用相似，具有促进葡萄糖依赖的胰岛素分泌，恢复第一时相胰岛素分泌，一直胰高血糖素的分泌，减慢胃内容物的排空，改善胰腺β细胞的功能等作用。2005年4月美国FDA批准其上市。该药为皮下注射制剂，用于二甲双胍、磺酰脲类或二甲双胍和磺酰脲类联合应用不能充分控制血糖的2型糖尿病患者。2009年8月美国礼来公司将其新型CLP-1受体激动剂百泌达（艾塞那肽）正式推向中国市场——同时引入了一个除口服降糖药与注射胰岛素之外的2型糖尿病全新疗法。21百泌达艾塞那肽是全球第一个上市的CLP-1类似物，由美国L目前，由诺和诺德公司研发的全球首个生物合成的人GLP-1类似物利拉鲁肽与人力内天然GLP-1保持了高度同源性（97﹪），成为了新一代人低血糖风险，由于每天只需一次，更方便患者使用，被医生称为“聪明降糖药”。概要最大程度地保留了天然GLP-1类似物研发的亮点。利拉普肽已分别于2009年6月30日和2010年1月20日获得欧盟和日本上市。2009年12月利拉普肽在中国的注册研究已经完成，并已经向国家食品药品监督管理局（SFDA))递交了上市申请。22目前，由诺和诺德公司研发的全球首个生物合成的人GLP-1类似

LY2189265（由礼来开发）。这是一种GLP-1类似物，用来治疗Ⅱ型糖尿病，每周一次通过皮下注射。目前，该药正处于Ⅲ期临床试验阶段，预计研究数据将在2012年以后得出。

Lixisenatide（由赛诺菲安万特开发）。这是一种用来治疗Ⅱ型糖尿病的GLP-1类似物。Ⅲ期试验的初步数据表明它的作用类似于其他GLP-1s。

Albiglutide（由葛兰素史克开发）。这是一种新颖二肽基肽酶-4-抗性GLP-1二聚体，用来治疗Ⅱ型糖尿病。

23LY2189265（由礼来开发）Ocrelizumab（治疗类风湿关节炎）失败之后,更让罗氏雪上加上的是糖尿病药物长效胰高血糖素样肽-1(GLP-1)Taspoglutide由于胜算不高而受到广泛质疑。

就在年初,分析家认为GLP-1药