淀粉的诊治课件

淀粉样变性的诊治主要内容淀粉样变性与淀粉样物质淀粉样变性的发病机制淀粉样变性的临床病理特点淀粉样变性的诊断及鉴别诊断淀粉样变性的预后特点淀粉样变性的治疗进展2编辑版ppt淀粉样变性概述淀粉样变性是一类以细胞外淀粉样蛋白沉积为特点的一类疾病，淀粉样蛋白代表一类具有β-片层结构的蛋白因此类蛋白物质与碘接触后呈现与淀粉反应相似的颜色，于1854年被Virchow命名为淀粉样物质，后延用至今根据前体蛋白的不同，可分为AL、AA、遗传性淀粉样变性等多种类型3编辑版ppt淀粉样物质根据淀粉样蛋白沉积的部位可分为系统性淀粉样变性及局限性淀粉样变性目前至少有25种淀粉样蛋白被发现，按照其前体蛋白的不同大致可以分为免疫球蛋白轻链型、遗传性、继发性等多种类型4编辑版ppt淀粉样纤维的类型5编辑版ppt主要内容淀粉样变性与淀粉样物质淀粉样变性的发病机制淀粉样变性的临床病理特点淀粉样变性的诊断及鉴别诊断淀粉样变性的预后特点淀粉样变性的治疗进展6编辑版ppt淀粉样纤维的形成7编辑版pptAL淀粉样变性的致病机制8编辑版pptAA淀粉样变性的致病机制主要由感染性或非感染性炎症性疾病诱发，原发疾病主要有类风湿性关节炎、局限性结肠炎、溃疡性结肠炎、结缔组织病、肿瘤、结核、梅毒、关节型银屑病等，主要侵犯肝、脾、肾、肾上腺等器官9编辑版ppt主要内容淀粉样变性与淀粉样物质淀粉样变性的发病机制淀粉样变性的临床病理特点淀粉样变性的诊断及鉴别诊断淀粉样变性的预后特点淀粉样变性的治疗进展10编辑版ppt系统性淀粉样变性的类型及临床表现类型临床表现AL型淀粉样变性肾病综合征（伴或不伴肾功能不全）心脏扩大、体位性低血压自主或外周神经病变胃肠道受累、肝脾大、凝血功能异常AA型淀粉样变性肾、肝、脾受累为主，少数可累及心脏及肾上腺。肾脏表现为肾脏增大、蛋白尿、肾病综合征遗传性肾淀粉样变性纤维蛋白原Aα淀粉样变性患者中，高血压、肾功能受损常见，不累及心脏，淀粉样物质主要沉积于肾小球，极少累及血管和间质ATTR型外周和自主神经病变及心肌病变多见，且严重，肾脏淀粉样变性少见，且较轻溶菌酶型常累及消化道，可发生肝破裂、出现及胃肠道出血，肾脏常表现为高血压、蛋白尿、肾病综合征11编辑版ppt其中AL型占淀粉样变性的80%，是临床最常见的类型，其前体蛋白来源于免疫球蛋白轻链，主要与浆细胞异常增殖有关，也是临床中最为关注的淀粉样变性类型12编辑版ppt临床特点发病率约8-10/百万人口/年临床表现为多器官受累，累及肾脏者占70%，其次为心脏、胃肠道、肝脏、外周神经等大部分患者可检测到M蛋白及异常的游离轻链，伴有浆细胞比例升高及遗传学异常13编辑版ppt肾脏表现肾脏为AL淀粉样变性最常见的受累器官，约70%的患者可受累。其临床进程分为（1）临床前期：无症状，仅在病理检查时发现；（2）单纯蛋白尿期；（3）肾病综合征期；（4）肾功能衰竭期高血压、血尿少见14编辑版ppt心脏表现①心功能不全:限制性心肌病最为常见,多表现右心功能不全，若左室受累明显,也可出现左心衰表现②血压降低:以收缩压降低、脉压减小为主,其中约有10%患者可出现体位性低血压,多系血管、自主神经淀粉样变性所致15编辑版ppt心脏表现③心律失常:可表现为各种类型,常见房颤、束支传导阻滞、高度房室传导阻滞以及发作性窦性静止。此外还可发生阵发性室上性心动过速、频发室早,甚至室速及室颤(恶性心律失常者可猝死)④心绞痛:当累及冠脉时可致冠脉供血不足,储备下降,心肌缺血而出现心绞痛16编辑版ppt其他系统表现消化系统：表现为巨舌、肝脾肿大、腹泻与便秘交替等皮肤：典型的皮肤改变为紫癜与瘀斑，眼眶易出现。自主神经受累表现为体位性低血压、胃肠功能紊乱、性功能障碍等其他系统（除外CNS）均可累及17编辑版ppt淀粉样蛋白的共同特点尽管淀粉样蛋白的生化成分和来源不同，但有许多共同特性：①刚果红染色呈砖红色，偏光显微镜下为苹果绿色双折光；②苏木精染色呈浅粉色均质物，而甲基紫染色变成红色反应；③x线衍射呈β片层结构；④电镜下为直径8～10nm不分支的纤维样结构，无规则排列，有时呈束状。18编辑版ppt肾脏病理特点光镜下系膜区可见无结构的淀粉样物质沉积，PAS淡染，不嗜银，嗜亮绿。肾小管基底膜、肾间质、肾小血管均可受累刚果红阳性，高锰酸钾抵抗偏振光下呈苹果绿双折光现象轻链免疫荧光染色显示单克隆的轻链沉积电镜下见无分支的细纤维丝样结构，直径8-10nm，长度约30-100nm19编辑版ppt主要内容淀粉样变性与淀粉样物质淀粉样变性的发病机制淀粉样变性的临床病理特点淀粉样变性的诊断及鉴别诊断淀粉样变性的预后特点淀粉样变性的治疗进展20编辑版ppt临床需怀疑淀粉样变性的情况非糖尿病的肾病综合征，并有如下特点：(1)中老年患者；(2)大量非选择性蛋白尿；(3)多无镜下血尿；(4)多无高血压，且易出现低血压尤其是直立性低血压；(5)严重肾功能衰竭时仍存在肾病综合征；(6)肾脏体积增大，即使慢性肾衰终末期肾脏体积也无缩小；(7)伴肾静脉血栓。非缺血性心肌病变：超声提示左室肥厚慢性炎症性脱髓鞘性多神经病不典型的骨髓瘤：血、尿轻链阳性，骨髓浆细胞<10%21编辑版ppt淀粉样变性的诊断程序22编辑版ppt各部位活检阳性率Kyle等对474例患者不同部位活检结果阳性率进行了，比较，直肠活检阳性率为75％，腹壁脂肪活检阳性率约80％，骨髓加皮下脂肪活检阳性率达89％如果这些部位活检结果为阴性，则需从受累器官如肾、心脏、肝脏或腓肠神经取材检查，其阳性率分别为94％、100％、97％、86％。23编辑版ppt淀粉样变性的临床评估项目受累系统检查项目临床评价：体位性低血压症状病史和体征遗传性淀粉样蛋白鉴别（有外周神经病变的患者）血液学检查：血常规，凝血功能，血生化，甲状腺功能骨髓穿刺，骨髓活检：免疫荧光κ和λ链染色、刚果红染色血、尿蛋白免疫固定电泳血、尿游离轻链测定肾脏：BUN/Cr，24小时尿蛋白定量，肌酐清除率，肾活检病理学，刚果红染色高锰酸钾抵抗试验，免疫荧光κ和λ链染色考虑家族性肾脏淀粉样变性的患者行相关蛋白免疫荧光染色24编辑版ppt淀粉样变性的临床评估项目心脏：ECG超声心动图、MRI胸片肌钙蛋白BNP肝脏和胃肠道：肝酶、AKP、胆红素大便潜血试验肝脏超声TSH、皮质醇测定外周神经系统：神经肌电图（临床提示外周神经病变）肺部胸部CT肺功能测定（必要时）25编辑版ppt鉴别诊断主要鉴别淀粉样变性的类型AA型患者刚果红高锰酸钾处理后转阴，A蛋白染色阳性，且有慢性病病史刚果红高锰酸钾抵抗的患者，需进一步行轻链染色确定是否为AL型，如轻链阴性的患者需要进一步鉴定遗传性淀粉样物质的种类遗传性淀粉样变性的诊断金标准是DNA基因测序确定特定的基因突变位点26编辑版ppt主要内容淀粉样变性与淀粉样物质淀粉样变性的发病机制淀粉样变性的临床病理特点淀粉样变性的诊断及鉴别诊断淀粉样变性的预后特点淀粉样变性的治疗进展27编辑版ppt预后特点整体预后较差，不治疗患者中位生存期仅12-15月，合并心脏受累的患者，平均存活更短，约9-12月，10年生存率不超过5%受累器官越多的患者预后越差，对治疗无反应的患者预后也较差28编辑版ppt预后特点整体预后较差，不治疗患者中位生存期仅12-15月，合并心脏受累的患者，平均存活更短，约9-12月受累器官越多的患者预后越差，对治疗无反应的患者预后也较差29编辑版ppt我科AL患者随访结果1年生存率为68.3%，2年为52.7%，3年为47.8%，5年为30.7%30编辑版ppt肾脏受累AL患者预后31编辑版ppt心脏受累与预后32编辑版ppt主要内容淀粉样变性与淀粉样物质淀粉样变性的发病机制淀粉样变性的临床病理特点淀粉样变性的诊断及鉴别诊断淀粉样变性的预后特点淀粉样变性的治疗进展33编辑版ppt治疗的原则原发性系统性淀粉样变性的治疗应针对三方面：①降低淀粉样物质产生；对于AL淀粉样变性来说，治疗的基本原则在于利用化疗控制潜在的浆细胞紊乱,从而抑制免疫球蛋白轻链合成。②抑制淀粉样物质的聚集和沉积：③促进已沉积的淀粉样物质的溶解。34编辑版ppt美国国家肿瘤协作网的指南35编辑版pptNCCN指南中推荐的治疗方案：1、口服马法兰和地塞米松2、中等剂量或高剂量马法兰和干细胞细胞疗法3、沙利度胺和地塞米松4、硼替佐米单药（注意预防疱疹病毒感染）5、雷利度胺和地塞米松6、联合最佳的支持治疗方案36编辑版ppt治疗策略37编辑版ppt常规化疗烷化剂治疗：

马法兰+强的松（MP）或MD方案：随机研究发现MP方案能提高AL淀粉样变性患者的生存率，但血液学反应发生率低且延迟，中位反应时间为7个月。将强的松改为地塞米松（MDex）可提高血液学反应率38编辑版ppt淀粉样变性治疗的新药含沙利度胺的方案

沙利度胺+地塞米松（TD）：在一项31例沙利度胺联合中等剂量的地塞米松治疗研究中，血液学反应率约为48%，其中19%患者可获得完全缓解，26%患者获得器官反应，但2/3的患者发生治疗相关的毒性作用

沙利度胺+马法兰+地塞米松（MPT）：有研究采用该方案治疗22例晚期心脏淀粉样变性的高危患者，结果发现仅有收缩储备功能的亚组缓解获益39编辑版ppt淀粉样变性治疗的新药含雷那度胺的方案

雷那度胺+地塞米松（LD）：雷那度胺联合地塞米松目前已用于AL淀粉样变性的治疗，血液学反应率为41%~47%不等。其最常见的副作用是血细胞减少、皮疹及乏力

雷那度胺+马法兰+地塞米松（LMP）：在新诊断的病人中使用雷那度胺联合马法兰及地塞米松，血液学反应发生率为68%，器官反应发生率为50%40编辑版ppt淀粉样变性治疗的新药蛋白酶体抑制剂

最初关于硼替佐米联合地塞米松治疗AL淀粉样变性研究中，94%的患者获得血液学反应，其中包括反复复发及难治的患者

来自国际三个中心共94例患者（其中18例为初治）使用万珂联合或不联合地塞米松治疗，血液学反应率为71%，25%CRs，初治者CRs为47%41编辑版ppt常用方案的用法MP马法兰0.1mg/kg/d或0.25mg/kg/d，1-4d或7d;强的松25-60mg/d，1-4d或7d，间歇4-6周。MPT马法兰0.25mg/kg/d，口服，1-4d；强的松2mg/kg/d，口服，1-4d；沙利度胺100-200mg/d，口服，1-28d，6周重复1次，共12周期。TD沙利度胺200mg/d，口服，1-28d；地塞米松40mg/d，口服，1-4d，每4周重复1次，共4周期。BD硼替唑米1.3mg/m2/d，静注，1、4、8、11d；地塞米松40mg/d，1-4d，每3周重复1次，共4周期。BTD硼替佐米1.3mg/m2，静脉注射，1、4、8、1ld；沙立度胺100-200mg口服1-21d；地塞米松20mg/m2口服l-4d；3周重复1次，共4周期。42编辑版ppt干细胞移植大剂量马法兰联合自体干细胞移植（HDM/SCT）是目前治疗AL淀粉样变性最有效的方法之一，其5年生存率可达60%[42]。但是与多发性骨髓瘤相比，淀粉样变性患者行干细胞移植风险更高，一些中心报道淀粉样变性累及心脏患者治疗相关死亡率达到甚至超过了40%，但完全缓解率及生存均提高43编辑版ppt移植患者的预后明显提高80例移植患者OS曲线CR与nCR患者生存差别44编辑版ppt患者入选标准年龄＜65岁，GFR>30ml/min，胆红素＜2.3mg/dl，体力状态评分＜2分，心功能Ⅰ-Ⅱ级，射血分数＞45%，无活动性感染45编辑版ppt干细胞移植流程干细胞采集阶段4-5天恢复期1-2周预处理及干细胞回输阶段20-25天G-CSFCD34+细胞计数>15ul，开始干细胞采