联合治疗在肝癌系统治疗中的进展

联合治疗在肝癌系统治疗中的探索2020年全球肝癌流行病学数据我国肝癌的新发病人数占全球的45.3

%（41.0万/90.6万），死亡人数占全球的47.1%（39.1万/83.0万）WorldHealthOrganization.Globocan2020.Cancertoday(https://gco.iarc.fr/today/home).系统治疗是晚期患者的有效选择，在肝癌治疗中占据重要地位《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》对于晚期肝癌病人，有效的系统治疗可减轻肿瘤负荷，改善肿瘤相关症状，提高生活质量，延长生存时间。索拉非尼用于不可手术的晚期HCC索拉非尼用于无法手术或有远处转移的HCC瑞戈非尼用于接受过索拉非尼治疗的HCC仑伐替尼用于不可手术的晚期HCC舒尼替尼SUN1170索拉非尼+/−ErlotinibSEARCH布立尼布BRISK-FL布立尼布BRISK-PS利尼伐尼LiGHT依维莫司EVOLVE-1雷莫芦单抗REACHS-1S-CUBE索拉非尼+/−DoxorubicinCALGB80802索拉非尼+/−HAICSILIUSADI-PEG20NA瑞戈非尼RESORCETivantinibMETIV-HCCTivantinibJET-HCCDTReLive卡博替尼CELESTIAL雷莫芦单抗REACH-2仑伐替尼REFLECT索拉非尼+/−Y90SARAH索拉非尼+/−Y90SIRveNIB索拉非尼SHARP索拉非尼Asia-Pacific200720082011201220132017201820142015201620191.KudoM.Cancers(Basel).2018Oct30;10(11).piiE412.2.2019ESMO.Abstract#LBA38_PR3.PresentedByRichardFinnat2019ASCOAnnualMeeting注：以上均为Ⅲ期临床试验，且是临床试验的大会报告时间灰色代表研究结果呈阴性；蓝色代表一线治疗结果呈阳性；绿色代表二线治疗结果呈阳性卡博替尼用于接受过索拉非尼治疗的HCC雷莫芦单抗用于索拉非尼治疗后且AFP≥400ng/mL的HCC一线治疗二线治疗纳武单抗checkMate-459帕博利珠单抗KEYNOTE-240纳武单抗加速批准用于接受过索拉非尼治疗的HCC帕博利珠单抗加速批准用于接受过索拉非尼治疗的HCCFDA突破性疗法阿特利珠单抗联合贝伐单抗一线治疗晚期或转移性HCC近年来肝癌药物治疗取得了突破性进展2020多纳非尼卡瑞利珠单抗用于既往索拉非尼和或化疗失败的HCC阿帕替尼仑伐替尼+帕博利珠单抗LEAP002...对照靶向治疗免疫检查点抑制剂I-O联合分子靶向或免疫治疗单独使用均存在局限性，免疫与靶向联合方案开启肝癌治疗新思路IMBRAVE150：Atezolizumab联合贝伐珠单抗

一线治疗HCC的III期临床研究一项3期、全球多中心、开放性标签、随机对照研究A.Cheng,

etal.AnnalsofOncology(2019)30(suppl_9):ix183-ix202.主要入排标准RECIST1.1可测量的疾病

ECOGPS0/1合适的血液功能和肝功能Child-PughA级既往未接受过系统治疗排除出血或高出血风险试验组（N=336）Atezolizumab

1200mgIVq3w+贝伐珠单抗15mg/kgIVq3w对照组（N=165）索拉非尼400mgpobid治疗直至：无临床获益或毒性不可耐受生存随访分层因素地域：亚洲（不包括日本a）vs其他地区大血管侵犯和/或肝外扩散(有/无)基线AFP水平（<400vs≥400ng/mL）ECOGPS0VS1R

2:1N=501ba日本人群划分为其他地区.

b

有57名中国患者为扩展研究队列，未统计入此次全球分析中2019ESMOASIA首次汇报：总生存期、无进展生存期达到预期终点A.Cheng,

etal.AnnalsofOncology(2019)30(suppl_9):ix183-ix202.共同主要终点更新：OS&PFS（2021ASCOGI数据更新）2021ASCOGIRapidAbstract-Abstract267;JClinOncol39,2021(suppl3;abstr267A+T(N=336)Sorafenib(N=165)mOS(95%CI),mo19.2(17.0-23.7)13.4(11.4-16.9)OS,HR(95%CI),mo0.66(0.52-0.85)mPFS(95%CI),mo6.9(5.7-8.6)4.3(4.0-5.6)PFS,HR(95%CI),mo0.65(0.53-0.81)总人群中国人群A+T(N=133)Sorafenib(N=61)mOS(95%CI),mo24.0(17.1-NE)11.4(6.7-16.1)OS,HR(95%CI),mo0.53(0.35-0.80)客观缓解率和缓解持续时间（2021ASCOGI更新）2021ASCOGIRapidAbstract-Abstract267;JClinOncol39,2021(suppl3;abstr267IMbrave150的结论及意义IMbrave150证实了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗对比索拉非尼的OS和PFS(IRF评估、RECIST1.1)，均取得统计学显著和具有临床意义的改善

OSHR,0.58(95%CI:0.42,0.79);P=0.0006IRF-PFSHR,0.59(95%CI:0.47,0.76);P<0.0001PFS和OS获益在各亚组中普遍一致阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗在ORR方面取得统计学显着且具有临床意义的改善，并且肿瘤缓解持久首次汇报双终点均达到第一个证实免疫联合靶向优于标准治疗索拉非尼的大型III期临床研究，从临床结果验证了基础假设；为同类研究的进一步探索奠定了基础Lenvatinib联合Pembrolizumab的理论基础KudoM.LiverCancer.2018;7:20-27a.免疫抑制微环境+PD-1/PD-L1免疫抑制b.Lenvatinib+抗PD-1/PD-L1抗体协同作用诱导PD-1/PD-L1的封锁，并抑制免疫抑制的微环境在肝细胞癌中，间质细胞（如Kupffer细胞，树突状细胞，肝内皮细胞和肝星状细胞）和免疫抑制细胞因子（如IL-10或TGF-β）可能是造成免疫抑制微环境的原因之一，PD-1/PD-L1通路也在HCC免疫抑制微环境的形成过程中发挥了重要作用。分子靶向药物和免疫检查点抑制剂的联合使用被认为可以改善免疫抑制微环境。一项包含体内体外实验的临床前基础研究显示，抑制肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），调节性T细胞和其他造成免疫抑制微环境的因素共同导致TGF-β和IL-10的下降，PD-1和Tim3下调，ICOS和OX40上调，从而通过IL-12恢复肿瘤免疫。KEYNOTE-524:

仑伐替尼+帕博利珠单抗治疗uHCC的1b期研究1.AndrewX.Zhu,etal.4519/Poster127,PosterDiscussionat2020ASCO.仑伐替尼联合帕博利珠单抗尚未在中国大陆批准肝癌适应症uHCCBCLC分期：B（不适合TACE）或CChild-Pugh肝功能分级：AECOGPS：0-1至少有1个可测量病灶（按照mRECIST标准）仑伐替尼+帕博利珠单抗DLT评估（Part1）N=6无法接受其他治疗第一个周期进行DLT耐受性评价

主要终点安全性和耐受性（Part1）、IIR根据mRECIST和RECISTv1.1标准评估的ORR和DOR（Part2）次要终点PFS、TTP、OS、PK、帕博利珠单抗耐药抗体仑伐替尼（≥60kg：12mg/d;<60kg：8mg/d）+帕博利珠单抗（200mgivq3w）扩展（Part2）N=98未经系统性治疗的晚期/不可切除HCC肿瘤评估：独立影像评估（IIR）按照mRECIST和RECISTv1.1标准评估，研究者评估（IR）按照mRECIST标准；肿瘤完全缓解或部分缓解的评估在最初反应后≥4周内得到确认耐受性评估：通过3+3设计，在无法接受其他适当治疗（包括索拉非尼）的患者中进行KN5244次更新患者数ORR（IRmRECIST）ORR（IIRmRECIST）ORR（IIRRECIST）PFS/OS（m）2018ASCO3042.3%9.6/NA2019AACR3043%60%50%9.7/14.62019ESMO6744.8%52.2%40.3%9.7/20.42020ASCO10046%36%9.3/22仑伐替尼联合帕博利珠单抗尚未在中国大陆批准肝癌适应症IIR：独立影像学评估；IR：研究者评估；中位OS

22个月，根据研究者mRECIST标准评价，中位PFS

9.3个月1.AndrewX.Zhu,etal.4519/Poster127,PosterDiscussionat2020ASCO.仑伐替尼联合帕博利珠单抗尚未在中国大陆批准肝癌适应症根据研究者mRECIST标准评价，ORR

46%，DCR

88%参数仑伐替尼+帕博利珠单抗（N=100）mRECISTperIIR*RECISTv1.1perIIR*mRECISTperinvestigatorreview*ORR,n（%）95%CICRPRSDPD不可评估46(46)36.0-56.311(11)35(35)42(42）7（7）5（5）36(36)26.6-46.21(1)35(35)52（52）7（7）5（5）41(41)31.3-51.35(5)36(36)45（45）7（7）7（7）中位DOR，月（95%CI）8.6(6.9–NE)12.6(6.9–NE)12.6(6.2–18.7)中位缓解时间，月（范围）1.9(1.2-5.5)2.8(1.2-7.7)2.7(1.2-11.8)DCR,n（%）（95%CI）88(88)(80.0–93.6)88(88)(80.0–93.6)86(86)(77.6–92.1)中位PFS，月（95%CI）9.3(5.6-9.7)8.6(7.1-9.7)8.2(7.4-9.7)中位OS，月（95%CI）22(95%CI20.4–NE)1.AndrewX.Zhu,etal.4519/Poster127,PosterDiscussionat2020ASCO.仑伐替尼联合帕博利珠单抗尚未在中国大陆批准肝癌适应症分层因素• 地区(地区1[亚洲]

vs

地区2[日本、欧洲、北美和南美])• 肉眼可见门静脉侵犯、肝外扩散或两者兼而有之(是

vs

否)AFP水平(≤400

ng/ml

vs

>400

ng/ml)ECOG

PS(0vs

1)

主要入组标准• 确诊为肝癌• 既往未接受系统治疗• 不适合根治性治疗Child-Pugh

A级ECOG

PS0或1仑伐替尼8

mg(BW<60

kg)或12

mg

(BW≥60

kg)

PO

QD+帕博利珠单抗200

mg

IV

Q3W治疗直至• PD/不耐受毒性• 帕博利珠单抗或安慰剂治疗35个周期(可继续接受仑伐替尼治疗)仑伐替尼8

mg

(BW<60

kg)

或12

mg

(BW≥60

kg)

PO

+安慰剂

(生理盐水)

IV

Q3WR

1:1分层• 主要终点：由盲法独立审查委员会(BIRC)根据实体瘤疗效评估标准(RECIST)v1.1评估的PFS和OS次要终点：BIRC根据RECIST

v1.1评估的ORR、DOR、DCR、TTP研究状态• LEAP-002在澳大利亚，智利，中国，2019

ASCO

Abstract

TPS4152，

NCT03713593哥伦比亚，法国，德国，意大利，日本，墨西哥，新西兰，波兰，俄罗斯，西班牙，韩国，台湾，土耳其，英国和美国的102个地区招募结束Ⅲ期LEAP-002招募结束仑伐替尼联合帕博利珠单抗尚未在中国大陆批准肝癌适应症Study117：仑伐替尼联合纳武利尤单抗治疗uHCCStudy117:一项开放Ib期研究DLT：剂量限制性毒性ORR：客观缓解率每日一次仑伐替尼12或8mg/天(根据体重)口服+每2周一次纳武利尤单抗240mgIV治疗DLT评估（第一部分）n=6患者不适合其他治疗扩展（第二部分）n=24既往未因uHCC接受过治疗关键入组标准uHCC至少一个可测量病灶BCLCB期（不适合TACE）或C期Child-PughA级ECOGPS0-1主要终点安全性耐受性选择性次要和探索性终点ORR(mRECIST研究者评估)仑伐替尼和纳武利尤单抗的药代动力学特征MasatoshiKudoetal.ASCO-GI2020.Abstract513仑伐替尼联合纳武利尤单抗尚未在中国大陆获批肝癌适应症参数研究者采用mRECIST标准评估仑伐替尼+纳武利尤单抗Part1（n=6）Part2（n=24）总计(N=30)BOR,n（%）CRPRSDPD未知/无法评价04(66.7)2(33.3)003(12.5)16(66.7)4(16.7)1(4.2)03(10.0)20(66.7)6(20.0)1(3.3)0ORR，n（%）（95%CI）4(66.7)(22.3–95.7)19(79.2)(57.8–92.9)23(76.7)(57.7–90.1)DCR，n（%）（95%CI）6(100.0)(54.1–100.0)23(95.8)(78.9–99.9)29(96.7)(82.8–99.9)CBR,n（%）（95%CI）5(83.3)(35.9–99.6)20(83.3)(62.6–95.3)25(83.3)(65.3–94.4)根据研究者mRECIST标准评价ORR可达76.7%2020年ASCO-GI最新数据显示，根据研究者mRECIST标准评价，仑伐替尼联合纳武利尤单抗ORR达76.7%，DCR达96.7%MasatoshiKudoetal.ASCO-GI2020.Abstract513以仑伐为基础的免疫联合方案目前Ib期研究KN524、study117均表现出了较高的ORR结果及理想的PFS、OS；KN524四次更新数据ORR均高于40%；（n=100）Study117ORR高达76.7%（n=30）LEAP002研究将从III期临床研究角度进一步确认仑伐替尼联合帕博利珠单抗是否能优于仑伐替尼单药治疗非随机、开放标签、多中心、II期研究，纳入未经治疗或一线靶向治疗失败的晚期肝细胞癌患者，在中国26家研究中心开展/ct2/show/study/NCT03463876JianmingXu,etal.ESMO2020.E-Poster983P.主要终点:客观缓解率(ORR)：独立影像评估委员会(IRC)基于RECISTv1.1标准评估次要终点:ORR：研究者基于RECISTv1.1标准评估ORR：IRC基于mRECIST标准评估疾病控制率(DCR)、缓解持续时间(DOR)、无进展生存期(PFS)总生存期(OS)、9/12/18个月生存率安全性主要入组标准病理学确诊的晚期肝细胞癌（无法切除或转移）未经治疗或既往一线靶向治疗失败（进展或不能耐受）BCLC分期为B期或C期ECOGPS0-1至少有1个可测量病灶（基于Recistv1.1标准）卡瑞利珠单抗+甲磺酸阿帕替尼卡瑞利珠单抗，200mg（体重≥50kg）或3mg/kg（体重＜50kg），20-60分钟静脉注射，每2周一次；甲磺酸阿帕替尼，250mg/天，每天口服；28天为一个周期入组时间：2018-3-13-至2019-1-3RESCUE研究：卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（一线及二线）卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼尚未在中国大陆获批肝癌适应证RESCUE研究：OS结果一线治疗人群（数据截止时间：2020-4-9）一线治疗人群中位随访时间：18.9个月（IQR11.1-20.6）二线治疗人群中位随访时间：18.5个月（IQR9.6-22.0）二线治疗人群（数据截止时间：2020-7-3）/ct2/show/study/NCT03463876JianmingXu,etal.ESMO2020.E-Poster983P.卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼尚未在中国大陆获批肝癌适应证RESCUE研究：ORR及PFS结果/esmo2020/attendee/confcal_2/presentation/list?q=983P.2020ESMO.Abs#983PIRC基于RECISTv1.1评估IRC基于mRECIST评估一线队列（N=70）二线队列（N=120）一线队列（N=70）二线队列（N=120）最佳总体缓解CR1(1)2(2)6(9)2(2)PR23(33)25(21)26(37)28(23)SD30(43)64(53)23(33)61(51)PD13(19)26(22)12(17)26(22)无法评估3(4)3(2)3(4)3(2)ORR,n(%)(95%Cl)24(34)(23–47)27(23)(15–31)32(46)(34–58)30(25)(18–34)DCR,n(%)(95%Cl)54(77)(66–86)91(76)(67–83)55(79)(67–88)91(76)(67–83)中位TTR,月1.9(1.8–3.7)1.9(1.8–3.7)1.9(1.8–2.5)1.8(1.8–3.5)中位DOR,月(95%Cl)14.8(5.5–NR)NRNR(5.8–NR)NR中位PFS,月(95%Cl)5.7(5.4–7.4)5.5(3.7–5.6)6.4(4.8–9.2)5.5(3.7–7.3)CR:完全缓解;PR:部分缓解;SD:疾病稳定;PD:疾病进展;ORR:客观缓解率;DCR:疾病控制率;TTR:缓解时间;DOR:缓解持续时间；PFS:无疾病进展时间；NR：未达到;RECIST:实体瘤疗效评价标准;IRC：独立影像评估截至2020年1月10日的数据截止时，IRC根据RECISTv1.1评估的ORR一线治疗队列为34%，二线队列为23%。DCR由IRC根据RECISTv1.1评估分别为77%）和76%一线队列中位DOR为14.8个月，二线队列中未达到。两个队列中的中位PFS中位数分别为5.7个月和5.5个月卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼尚未在中国大陆获批肝癌适应证其他一线联合方案治疗研究数据（ORR：20~35%）分期研究方案联合组N联合组ORRPFS/OS（m）III期信迪利单抗联合IBI305vs索拉非尼(ORIENT-32)380RECIST：20.5%mRECIST：24.3%4.6/NE（12个月OS率64%）Ib安罗替尼+特瑞普利单抗8mRECIST：25%N.A.Ib/IIPenpulimab+安罗替尼31RECIST：31%8.8/NE（6个月PFS率为63.2%）IbAvelumab+阿昔替尼22RECIST:13.6％(95％CI：2.9％-34.9％)mRECIST:31.8％(95％CI：13.9％-54.9％)中位OS:12.7个月1年OS率:54.5％Ib信迪利单抗+不同剂量IBI30550RECIST1.1低剂量组：24.1%高剂量组：33.3%N.A.Ib/II派安普利+安罗替尼47RECIST1.1：24.4%OS：NE6个月OS率：91.6%II卡瑞利珠单抗(抗PD-1抗体)+FOLFOX4/GEMOX3426.5％N.A.仅作数据展示，非直接对比MasatoshiKudo,

etal.JournalofClinicalOncology37,no.15_suppl(May20,2019)4072-4072.2020ASCO

Abstract30792020ASCO

Abstract4592ShukuiQin,

etal.JournalofClinicalOncology37,no.15_suppl(May20,2019)4074-4074.1.2020ESMOAsia.Abs#LBA2Abstract#306.ASCOGI2021.Abstract#314.ASCOGI2021.2021ASCOGI2020ESMOASIATKI单药IO单药联合治疗小结：重要研究进展引发肝癌系统治疗格局改变Nivo，Pembro，Sin+Beva，Camre+Apa尚未在中国大陆获批适应症非头对头对比晚期一线联合治疗小结IMBRAVE

150通过III期临床研究证实了系统治疗的联合优于索拉非尼单药；以仑伐替尼为基础的联合治疗KN-524及study117均取得了理想的ORR及OS，三期研究LEAP002正在进行；以PD-1/L1联合TKI/vegf单抗的各项研究均在开展中，初步取得的成绩均优于既往单药表现SOR治疗进展或不耐受的aHCC

患者（N=148）*来自CheckMate040随机分组NIVO1mg/kg+IPI3mg/kgQ3W（4次）+NIVO240mgQ2WNIVO3mg/kgq2w+IPI1mg/kgQ6W主要研究终点：安全性耐受性次要研究终点：ORR(按照RECISTv1.1的BICR)DORDCROSNIVO3mg/kg+IPI1mg/kgQ3W（4次）+NIVO240mgQ2WA组B组C组晚期一/二系统线治疗——纳武利尤单抗CHECKMATE040（part2）纳武利尤单抗联合Ipilimumab二线治疗aHCC1/2期、开放标签、剂量递增和扩展试验ThomasYau

etal,JournalofClinicalOncology37,no.15_suppl(May20,2019)4012-4012.目前纳武利尤单抗/Ipiilimumab在中国大陆肝癌适应症未获批注：aHCC—晚期原发性肝细胞癌；SOR—索拉非尼；NIVO—纳武利尤单抗；IPI—Ipilimumab；ORR—客观缓解率；DOR—缓解持续时间；DCR—疾病控制率；OR—总缓解率研究终点ArmA组（Nivo1mg/kg+Ipi3mg/kg）患者mOS

为22.8个月，4例患者达到CR。ORR为31%（7例完全缓解[CR]）；中位DOR为17个月；DCR为49%ThomasYau

etal,JournalofClinicalOncology37,no.15_suppl(May20,2019)4012-4012.目前纳武利尤单抗/Ipiilimumab在中国大陆肝癌适应症未获批CHECKMATE040（part2）NIVO+IPI队列试验结果晚期二线联合：Tremelimumab（T，anti–CTLA-4）联合Durvalumab（D，anti–PD-L1）治疗晚期肝细胞癌的疗效、耐受性和生物活性Study22研究设计主要纳入标准：可获取新鲜的或存档肿瘤活检样本的不可切除HCC患者既往接受索拉非尼治疗后进展/不耐受，或拒绝接受索拉非尼治疗肝功能Child-Pugh分级：A级主要终点：安全性关键次要终点：OS、ORR、DoR关键评估：8周多相显像、循环免疫细胞、PD-L1水平（Ventana

SP263）给药方案：T300+D，tremelimumab300mg×1dose+durvalumab1500mgQ4W；D，durvalumab1500mgQ4W；T，tremelimumab750mgQ4W×7doses，随后Q12W；T75+D，tremelimumab75mg×4doses+durvalumab1500mgQ4WTremelimumab,durvalumab尚未在中国大陆批准肝癌适应症1.RobinKateKelley,etal.4508,OralAbstractat2020ASCO..OverallSurvivalTremelimumab,durvalumab尚未在中国大陆批准肝癌适应症T300+D(n=75)D(n=104)T(n=69)T75+D(n=84)ORRa(95%CI)，%24.0(14.9-35.3)10.6(5.4-18.1)7.2(2.4-16.1)9.5(4.2-17.9)CR，n(%)1(1.3)002(2.4)PR，n(%)17(22.7)11(10.6)5(7.2)6(7.1)SD，n(%)16(21.3)28(26.9)29(42.0)23(27.4)DCR，n(%)34(45.3)39(37.5)34(49.3)31(36.9)中位DoRb，月NR11.1723.9513.21中位TTR，月1.863.651.812.86中位PFS(95%CI)，月

2.17(1.91-5.42)2.07(1.84-2.83)2.69(1.87-5.29)1.87(1.77-2.43)疗效评估a.由盲法独立中心审查委员会（BICR）根据RECISTv1.1评估b.首次评估为确认的CR/PR到疾病进展、死亡或最后一次进行RECIST评估的时间Tremelimumab,durvalumab尚未在中国大陆批准肝癌适应症1.RobinKateKelley,etal.4508,OralAbstractat2020ASCO..晚期二线联合治疗小结针对既往索拉非尼经治人群，CHECKMATE040及study22提示双免疫联合方案也可获得较为理想的生存获益新辅助/辅助TACE联合一线治疗二线治疗纳武利尤单抗+/-伊匹木单抗，非对照性CM-040

1/2期（全球）辅助纳武利尤单抗vs安慰剂CM-9DX3期（全球）纳武利尤单抗vs索拉非尼CM-4593期

（全球）帕博利珠单抗KN-224

2期（全球）帕博利珠单抗vs安慰剂KN-3943期（亚洲）帕博利珠单抗vs安慰剂KN-2403期（全球）Tislelizumabvs索拉非尼3期，

非劣效性（全球）Atezolizumab+Bevvs索拉非尼IMBrave1503期（全球）Durvalumab±Tremelimumabvs索拉非尼，3期

（全球）纳武利尤单抗+TACE2期或3期（全球）系统治疗联合方案研究单药/+局部治疗研究SHR-1210+FOLFOX4vs索拉非尼或FOLFOX4，3期

（中国）卡瑞利珠单抗

2期

（中国）帕博利珠单抗+仑伐替尼vs仑伐替尼，3期

（全球）纳武利尤单抗+伊匹木单抗vs仑伐替尼/索拉非尼，CM9DW3期

（全球）辅助帕博利珠单抗vs安慰剂KN-9373期（全球）帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE3期（全球）辅助Durvalumab±Bev

vs安慰剂EMERALD-23期（全球）Durvalumab±Bev+TACEEMERALD-13期（全球）辅助Toripalimab（JS001）vs

安慰剂2/3期辅助SHR1210+Apatinibvs

安慰剂3期系统联合治疗已由晚期HCC探索至早、中期BCLC

B、C期HCC的术后辅助研究TACE基础上的联合系统治疗纳入标准影像、病理学、组织学其一确诊的HCC局部不可切除肝癌HBV病毒控制良好HCV在研究前至少1月已完成治疗血压控制