在慢性免疫性血小板减少症患儿中甄别原发性免疫缺陷症

原发性免疫缺陷症（primaryimmunodeficiencyPID）是一组由免疫通路上特定功能性位点突变引起免疫调控异常的遗传性疾病，免疫性血小板减少为其常见表现，且病程迁延、反复，呈现慢性免疫性血小板减少状态而免疫性血小板减少（immunethrombocytopenicpurpuraITP）是儿童期最常见的出血性疾病，据统计近20%患儿会发展为慢性ITP（chronicITP，CITP。随着实验诊断技术的进步，发现实际上在儿童CITP中有近一半存在遗传性免疫异常，即相当比例是PID患者。但在CITP患儿中甄别PID较困难，特别是当患儿未出现感染、肿瘤等PID特征表现时。CITP中常见的较难甄别的PID有T细胞凋亡异常的自身免疫性淋巴细胞增生综合征（autoimmunelymphoproliferativesyndrome，ALPS、B细胞合成异常的普通变异型免疫缺陷病（commonvariableimmunodeficiency，CVID）以及传递免疫信息脂筏异常的Wiskott-Aldrich综合征（Wiskott-Aldrichsyndrome，WAS。此外，仅携带有明确杂合致病基因突变患儿也易在临床中表现为“CITP从CITP患儿中甄别出PID将有利于及早开展有效的治疗管理，从而改善“CITP患儿”的不良预后。免疫性血小板减少症（immunethrombocytopenicpurpur，ITP）是由免疫机制介导的血小板减少性疾病（血小板计数＜100×109／L），也是儿科最常见的出血性疾病典型的儿童ITP多呈良性自限过程即可以自发缓解但仍有约20患慢性IT（rcPCP扰患儿正常生活，甚至危及生命。相较于成人而言，遗传性疾病在儿童期更常见。原发性免疫缺陷症（primaryimmunodeficiency，PID）患儿由于遗传因素造成免常免胞是少PD所致IP可特［1的PD容，但患PD种类为普通变异型免疫缺陷病（commonvariableimmunodeficienc，CVID）或Wiskott-Aldrich（Wiskott-Aldrichsyndrome，WAS以ITP为首发或突出的临床表现，而且血小板减少呈现慢性迁延或者反复发作“CITP”状态。此时，患儿或PID造成的感染表现不突出，或因应用免疫抑制剂治疗ITP而掩盖了原发疾病容易造成漏诊开展疾病的治疗与管理规避不良结局从CITP患儿中甄别出PIDs意义重大法国国家PID登记处数据显示PID患者免疫性血细胞减少症的发生率为12%比健康人群的1%发病率高120倍，且发生率与所患PID种［2；出自的PD患时间较无相关表现的患者缩短，提示预后差［2］。因为发生率高、远期预后差，因而儿科CITP病人更需要仔细检查PID。2019年，ITP国际专家组发布了新版有关ITP调查和管理的国际共识报（InternationalConsensusReporICR）［3出P基在P别D的重意。近年相研明疫血减的包体免细疫主种免紊，如B细胞过化寡隆克合了血板身体；细毒性T淋巴细（ctticTlmhyeCL介的小［4；T细反平紊尤是性T细胞（regloycls，Tres）亚群减少或功能障碍［5-6］；细胞因子分泌失调等。对应PID，其分类也是根据免疫异常的位置进行划分经上述一种或多种机制的共同作用影响机体的免疫系统导致血小板减少现就PID导致血小板减少的相关机制及需要注意的疾病种类进行综述。某些种类PID容易表现CITP而不被察觉PID中易漏诊、被误诊CITP的常见类别有WAS/XLCVI自身疫性淋细胞生综合（autoimmnelymhopolieraiveynromeALS28］立的IP为家类PD所致IP往血，因与CP种PD与P混淆案临相对常见故CITP患儿评估时应视相关指，如血清Ig水平、血小体积小、外周淋巴胞亚定量在CITP中有约40％的患者经因检最终诊为PI［9，对CITP患儿的长期评估中应警惕潜在的PID血清g。1体液免疫缺陷PID并发CITP1.1CITP中鉴别出来的体液免疫异常PID体液免疫异常PID所致CITP的机制包括体液免疫紊乱、B细胞过度活化及合成针对血小板的自身抗体。CITP患儿中有大量PID病人。Rahiminejad等［10］对36例包含成人及儿童的CITP患者进行了血清Ig水平检测，有38.9%诊断为体液免疫异常PID，其中儿童占确诊PID人数的57.1%。涉及PID种类包括特异性抗体缺陷、选择性IgA缺陷、IgG亚类缺陷等，其中1例儿童患者合并有两种体液免疫缺陷，结果提示体液免疫异常PID可导致抗血小板抗体过度产生导致持续的血小板自身免疫破坏。另一项土耳其的针对存在慢性难治性自身免疫性血细胞减少症儿童的单中心回顾性研究提示，95.7%的患儿以免疫性血细胞减少作为首发表现，而后逐步呈现原发病表现，研究纳入的CITP患儿中有40%最终确诊为PID［9］。多项回顾性研究提示，PID患者常见免疫性疾病，其中最为常见的是免疫性血细胞减少，发生率为21.7%%～31.4%［2，11］。有研究通过病例资料回顾发现，PIDs患者最常见的免疫性血细胞减少症为ITP，其发生率约22.8［2。上述研究结果也提示，正是由于免疫状态不稳定，PID患者合并ITP时常表现为对免疫治疗反应相对更差，更易发展为CITP。1.2CVID概述CVID是体液免疫异常PID的典型代表，被认为是一组异质性疾病其特征是血清中IgGIgA（或IgM水平降低，抗体产生减少，体液免疫受损［12］。CVID导致ITP的具体机制目前尚不明确。可以观察到在CVID合并ITP的患者中CD21lowB细胞的数量高于无ITP的CVID［13CD21lowB细胞是B细胞中的一个亚群，能表达多种抑制性受体，也容易发生凋亡，能够对其他刺激作出反应，并与其他细胞如T淋巴细胞亚群和（或）原始免疫细胞相互作用。此外CD21lowB细胞富含自体反应性克隆，提示可能与ITP患儿的体液免疫紊乱有关。1.3CVID与CITPCVID是CITP最为常见的PID类型，有研究表明25%～30%的CVID患者存在免疫性血细胞减少症［14］。一项纳入326例CVID患者的研究报道中有35例存在免疫性血细胞减少，其中19例以首发症状出现ITP为最常见类型，发病率约4.6%，高于正常人群。通过回顾病史，6%的病例发展为CITP，接受多次针对血小板减少的免疫治疗甚至脾切除术［15］。美国免疫缺陷注册中心报告显示纳入的990例CVID患者中有101例存在自身免疫性细胞减少症，其中ITP发病率为7.4%，研究表明伴有免疫性细胞减少的患者更易出现淋巴瘤等并发症，提示预后不佳［16］。CVID是儿科CITP患者中常见的PID类型，且ITP常作为首发症状出现。当患者早期仅出现ITP表现而无明显免疫缺陷症状，极易漏诊而延误治疗。定期监测CITP患儿的血清免疫球蛋白有利于甄别无明显免疫缺陷表型的CVID患者。2细胞免疫缺陷PID并发CITP2.1CITP中鉴别出来的细胞免疫异常PID细胞免疫异常PID所致CITP的机制包括淋巴细胞凋亡异常、细胞因子分泌紊乱、T细胞平衡紊乱，表现为各亚群数量异常和功能障碍国内一项研究通过比较ITP患者与健康人群血小板表面Fas的表达、Treg细胞比率及表面Fas配体（FasL）的表达，结果提示T细胞可通过Fas-FasL途径直接介导血小板凋亡［17］。此外，Treg细胞平衡紊乱、Th1/Th2比例失衡也是目前相对公认的机制自身免疫性疾病在T细胞PID患者中起病要比B细胞PID的患者更早［2］。2.2ALPS概述ALPS是细胞免疫异常PID的典型代表，是一种由于FAS蛋白介导的凋亡通路功能障碍而导致淋巴细胞凋亡受阻的综合征ALPS患者存在FAS蛋白缺乏，不能通过FAS激活死亡结构域从而促发DNA降解及蛋白水解过程。患者淋巴细胞凋亡不完全，进而导致慢性淋巴细胞增生、并发自身免疫性疾病及继发恶性疾病等。ALPS患者的特征之一是循环中TCRαβ+CD4-CD8-双阴性（DN）T细胞的比例很高［18-19］，高达80%的ALPS患者具有可检测的自身抗体，最常见的是抗心磷脂抗体或直接的Coombs抗体［20］。2.3ALPS与CITPALPS在CITP患者中的发病率高于健康人群，为CITP患者中的常见PID之一ALPS较为罕见，在人群中的发病率暂不明确。国内一项研究纳入23例以血细胞减少为首发表现的儿童PID，报道有4例最终确诊为ALPS，其中2例存在CITP［21］，提示ALPS在ITP患者的发生率较健康人群高。在不同系列的ALPS患者中已观察到23%～51%存在自身免疫性溶血性贫血和血小板减少症［20，22］，表明ALPS患者中也常见ITP的发生。ALPS是儿童期CITP中常见的PID类型在没有明显的淋巴细胞增殖表现时常难以鉴别。一项病例回顾性研究中1例确诊为ALPS的儿童患者存在自身免疫性血细胞减少症DNT升高Fas介导的细胞凋亡缺陷而没有淋巴细胞增殖2，提示即使没有淋巴细胞增殖的迹身免疫性血细胞减少也可能标志着疾病的临床发作但这一观点仍需更多证据以证此对儿科ITP患者进行体格检查、淋巴细胞亚群测定、自身抗体测定ALPS评估十分必要23-2］。3T、B联合免疫缺陷PID并发CITP3.1CITP中鉴别出来的联合免疫异常PIDPID中更常见的是联合免疫异常，包括联合免疫缺陷病、免疫调节失衡疾病、伴有免疫缺陷的明确综合征等，虽然受累程度不同，但体液免疫及细胞免疫均有受累。联合免疫异常PID所致CITP的机制除TB细胞数量、类别、功能的异常外，还涉及信号通路、免疫突触、固有免疫等环节的异常［25-26］。3.2WAS概述WAS是一种由于基因突变导致造血干细胞骨架及免疫突触缺陷的综合征，以湿疹、血小板减少症及反复感染为主要特点肌动蛋白是细胞骨架的主要组成部分之一，在发挥功能时进行的动态变化即为肌动蛋白细胞骨架重构。肌动蛋白细胞骨架重构通过参与形成免疫突触、促进T细胞发育成熟、影响T细胞功能，也可通过调节B细胞抗原受体信号和抗原内化提呈影响细胞功能，调控机体的免疫反应。免疫突触是T细胞与抗原提呈细胞（accessorycell，APC）相互作用必需的位点［27］，该位点依赖于脂筏提供一个募集关键分子的平台，以确保免疫突触的稳定性研究表明，肌动蛋白细胞骨架重构异常可以导致T细胞功能缺陷，从而导致迁移、黏附受损进而影响免疫突触形成，直接影响T细胞的免疫应［28。3.3WAS与CITPWAS患者常见免疫性血细胞减少症，是发病最早、最多以血小板减少为首发症状的遗传性血小板减少症国内相关研究中WAS在ITP患者中的确诊率为4.3%～21.7%，为出现频率最高的PID，且相关患者均对丙种球蛋白激素治疗反应［721。WAS患者多以ITP作为首发症状。国外一项单中心研究报道，23例WAS患者中有11例曾被误诊为ITP［29］。表明WAS早期可能只出现ITP表现，而没有明显反复感染或阳性家族史时极易漏诊而不能得到有效治疗。WAS目前根据基因及临床表现分4型，包括典WA、X连锁血小板减少症（X-linkedthrombocytopenL）、间歇X连锁血小板减少症（intermittentX-linkedthrombocytoeIXL）X连锁粒细胞减少症（X-linkedneutropeiXL），其中XLT是相对较轻的一型，可有单纯的血与IP混T是血与P［0道显示，WAS患者也可以出现平均血小板体积正常［31］或偏大［32］，此时WAS难以与ITP相鉴别。WAS是CITP患者中常见的PID类型，典型WAS的长期预后一般较差，造血干细胞移植仍是惟一的治疗选择，早期及时的诊断和治疗对WAS患者改善疗效至关重要。4基因检测的现状随着二代测序的广泛开展近年来常染色体隐性遗PID中的复合杂合突变致病病例不断被报道涵盖疾病WA、ALP、CVI等PI［7-心的1例P，现%的P，为S，的［7。在9版R［3，、童P（S的D前确P。5携带有致病基因突变位点的意义外显率指携带有某异常基因的个体表现相应表型的概率，率的差异可能与该异常基因与环境或其他基因相互作用有统观念中显性遗传的基因外显率为100［3研究多为在先证者受影响的家庭成员中评估该特定基因的外显率。在已有研究中，特定PID的外显率从低至5%到接近100不［34-3一项针对PID的综合研究表明约9%的家庭表现出不同