口服药物的吸收-影响口服药物吸收的因素

案例：水飞蓟素是天然的黄铜木脂素类化合物。该药毒性小，在保肝、降血脂、保护心肌、防治动脉粥样硬化等方面显示出良好的治疗效果。但是，由于水飞蓟素难溶于水，口服吸收差，生物利用度低，影响了其临床疗效。而增加水飞蓟素溶解速度或改变其溶出，将可以改善其吸收特性，提高生物利用度。有研究将水飞蓟素作如下处理：取水飞蓟素482g，加4000ml甲醇热回流溶解，另取葡甲胺195g，加2000ml甲醇热回流溶解后，在搅拌下趁热加入前液中，继续热回流搅拌3omin，减压除尽甲醇，残留物与40~50℃真空干燥5h，产品为黄色结晶性粉末。该粉末易于溶于水。问题：1.上述案例是采取何种方法提高将水飞蓟素的溶解度？

2.提高水飞蓟素的溶解度或溶出速度的方法还有哪些？分析：1.上述案例是采取将水飞蓟素与葡甲胺成盐的方式提高其溶解度。

2.提高水飞蓟素的溶解度或溶出速度的方法还有：制备固体分散体、微粉化、环糊精包合物、自微乳系统、脂质体、固体脂质体、纳米乳、纳米胶束。某医院自行研制的医院制剂品种消食口服液，是消化科特别是小儿科的常用药，处方由大黄、厚朴、茯苓、陈皮、鸡内金、术香等十余味中药组成。功能与主治：消食健胃，行气通便，页卧不宁之实证。在临床应用一段时间后，反应平平，使用量无法提高。经过对饮片来源、质量、生产工艺流程的分析研究后，决定将煎煮提取工艺进行改进，原工艺：本处方中的所有各味药，加水煎煮3次，时间分别为2h、1.5h、1h；将三次煎液混合，静置沉淀18h，取上清液，滤过，浓缩至适量，离心，取澄清液加入适量单糖浆搅匀，滤过，调整浓度。再行灌装，封口，灭菌即得。新工艺是将大黄单独煎煮二次，合并，静置28h，取上清液与中方余药提取煎煮液（按原制法所得）混合。加入适量单糖浆，过滤、调整浓度、灌装、灭菌即得。新工艺经过两年的具体操作实践被确立，该品种的实用功效今非昔比。每年销量是原来的10倍，成为该院的品牌产品之一。问题：1.本案例中制剂疗效改进的主要原因是什么？2.为提高挥发性药品的吸收，保证其疗效，在制剂过程中应注意哪些事项？分析：1.制剂疗效改进的主要原因：成分大黄由原来的共同煎煮，改为单独煎煮2次，减少了一次煎煮，减少了大黄有效成分蒽醌的破坏，提高了有效成分浓度，疗效增强。2.为提高挥发性药品的吸收，保证其疗效，在制剂过程中应注意避免受热挥发，过程中挥发，最后加入。剂型因素剂型因素药物的理化性质药物的解离度药物的脂溶性药物的溶出剂型液体剂型固体剂型制剂制剂处方制剂工艺

药物的剂型对药物的吸收和生物利用度有很大影响，取决于剂型释放药物的速度与数量。

在口服剂型中，药物吸收的顺序大致为：溶液剂>混悬剂>颗粒剂>胶囊剂>片剂>包衣片剂型12药物以分子或离子状态分散，在口服制剂中吸收最快，且较完全。影响因素：溶液粘度、渗透压；增溶作用；络合物的形成以及药物的稳定性等。剂型液体制剂溶液剂被动转运↑：溶液粘度↓、渗透压↓；增溶作用↑生物利用度高原因：乳剂中油脂可促进胆汁分泌；乳化剂可改变胃肠粘膜性质；乳剂中药物的分散程度大，这些均促进药物吸收。剂型液体制剂乳剂混悬剂吸收前，颗粒必须溶解，溶解过程是否为吸收的限速过程取决于药物的溶解度和溶出速度。剂型液体制剂混悬剂影响吸收的因素有：粒子大小、晶型、附加剂、分散溶媒种类和粘度及各组分间的相互作用。散剂比表面积大，易分散，服用后不经过崩解和分散过程，吸收快，生物利用度较高。贮存中要防止吸湿。剂型固体制剂散剂影响吸收的因素有：粒子大小、溶出速度、药物和其他成分的相互作用。制备不加压力，服用后囊壳破裂，药物颗粒迅速分散，相较片剂，药物吸收更快。影响因素：药物颗粒大小、晶型、附加剂、空胶囊的质量及贮存条件等。剂型固体制剂胶囊剂由于制备过程中加入了较多辅料以及压片时减少了药物的有效比表面积，片剂中药物释放、溶解到胃肠液中的速度较慢，生物利用度变异较大。影响因素有：片剂的崩解、溶出、药物颗粒大小、晶型、pKa及脂溶性等。剂型固体制剂片剂剂型因素剂型因素药物的理化性质药物的解离度药物的脂溶性药物的溶出剂型液体剂型固体剂型制剂制剂处方制剂工艺药物的理化性质药物的解离度消化道上皮的细胞膜为类脂膜，为药物吸收的屏障。脂溶性较大的未解离分子易通过，解离后的离子型不易透过。pH-分配假说：药物的吸收取决于药物在胃肠道中的解离状态和油水分配系数的学说弱酸性药物和弱碱性药物有两种存在状态弱酸性药物:pKa–pH=lg(Cu/Ci)弱碱性药物:pKa–pH=lg(Ci/Cu)Cu,Ci分别为未解离型和解离型药物的浓度弱酸性药物：pH↓,Cu↑，胃中吸收好在胃：pKa＞2弱碱性药物：pH↑,Cu↑，小肠更有利于吸收在小肠：3＜pKa＜7.8

胃肠液中未解离型与解离型药物浓度之比是药物常数pKa与消化道pH的函数——Henderson-Hasselbalch方程:22药物的解离度主要在小肠吸收的药物，不一定服从pH-分配假说，通常药物在小肠中的吸收比pH-分配假说所预测的值要高很多，原因为：

药物的解离度①小肠吸收表面微环境比肠内pH低②小肠吸收表面积大③分子型药物和离子型药物的平衡转化④有膜孔途径类脂膜允许脂溶性大的未解离型药物通过。评价药物脂溶性大小的参数是油/水分配系数Ko/w

Ko/w大，脂溶性好，易吸收药物的脂溶性油水分配系数相同的药物，通透性随分子量增加而减小相同分子量的药物，通透性随脂溶性增加而增加药物的脂溶性药物的溶出速率：指在一定溶出条件下，在单位时间内溶解的药物量。口服固体药物制剂后，药物在胃肠道内经历崩解、分散、溶出过程才可通过上皮细胞膜吸收。溶出速率越快吸收越快药物的溶出药物的溶出(1)药物溶出理论Noyes-Whitney方程

dC/dt为溶出速度，D为扩散系统，S为固体药物颗粒的表面积，h为扩散层厚度，Cs为药物在介质中的溶解度，C为t时间药物浓度，k为药物的溶出常数。根据N-W方程，当药物的溶出速率常数K↑，溶解度Cs↑，表面积S↑，则药物的溶出速度dC/dt↑。药物的溶出(2)影响溶出的药物理化性质①药物的溶解度药物的溶解度是影响其溶出行为的首要因素。难溶性弱酸或弱碱性药物可制成其强碱或强酸盐来提高Cs，从而增加溶出速度。增加溶解度的方法：成盐、制备包合物、处方中加入表面活性剂等例：甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲钠盐dC/dt0.21mg/(cm2h)1069mg/(cm2h)口服4h1h

血糖降低20%血糖降低40%药物的溶出(2)影响溶出的药物理化性质②粒子大小

粒径与比表面积的关系：

d：药物粉末颗粒的平均直径；D：药物密度；W：药物重量

d↓，S↑，dC/dt↑，药物粒径越小，与体液的接触面积越大，药物的溶出速率增大，吸收加快。在制剂上，将难溶性药物微粉化，或制成固体分散体，能提高其生物利用度。药物的溶出(2)影响溶出的药物理化性质③多晶型多晶型包括稳定型、亚稳定型和无定型。熵值越小，溶解度小，溶出速度慢；溶解度：无定型＞亚稳定型＞稳定型但是，无定型放置中易向稳定型转化药物亚稳定型适合于药物制备。口服结晶型新生霉素无效，而无定型有效31药物的溶出(2)影响溶出的药物理化性质④溶剂化物药物因含有溶媒而形成的结晶称为溶剂化物，若溶剂为水时则为水合物。多数情况下，溶解度和溶出速度符合以下规律：

有机溶剂化物＞无水物＞水合物剂型因素剂型因素药物的理化性质药物的解离度药物的脂溶性药物的溶出剂型液体剂型固体剂型制剂制剂处方制剂工艺制剂制剂处方辅料的影响黏合剂稀释剂崩解剂润滑剂增稠剂表面活性剂辅料不仅会改变药物的理化性质，且直接影响到制剂中药物的吸收速度和程度，只有通过体内研究才能识别。制剂制剂处方辅料的影响过量粘合剂延缓片剂崩解粘合剂的用量和种类不一样，对药物的崩解和溶出的影响也不一样阿拉伯胶浆可延缓崩解溶出，而低粘度HPMC、PVP则有利于片剂的崩解溶出。黏合剂制剂制剂处方辅料的影响如为亲水性辅料，将有助于改善疏水性药物的润湿性，促进药物的溶解吸收；填充剂如对药物产生吸附作用，则可能延缓药物释放与吸收而使疗效降低。稀释剂制剂制剂处方辅料的影响崩解剂的品种、用量、加入方法对药物的溶出均有影响。一般崩解剂在颗粒内外同时加，崩解溶出效果最好。崩解剂崩解剂崩解时间5%淀粉29min5%CMS-Na<1min例：氢氧化铝片制剂制剂处方辅料的影响疏水性润滑剂阻止药物与胃肠液的接触，妨碍药物的润湿，延缓药物的崩解、释放和吸收。亲水性润滑剂则促进药物的吸收。润滑剂制剂制剂处方辅料的影响溶液剂和混悬剂中常加入一些增稠剂来改善制剂的性质，当溶液粘度增加时，溶出、扩散减慢，药物的吸收降低。例：大鼠体内吸收水杨酸钠溶液>含2%MC的水杨酸钠溶液增稠剂制剂制剂处方辅料的影响表面活性剂对药物吸收的影响较复杂，可促进或延缓药物吸收。促进吸收：降低表面张力，疏水药物粒子表面的润湿性溶解消化道上皮细胞膜脂质，上皮细胞通透性延缓吸收：形成胶束，药物难以释出，药物通过生物膜表面活性剂制剂制剂处方药物与辅料间的相互作用络合作用药物＋络合剂⇋药物络合物通常只有游离药物才能透过生物膜，如药物与辅料形成的络合物牢靠，则减少其吸收。例：Ca2+与四环素→难溶性络合物吸附作用吸附解离趋势小的吸附剂，因为对药物的强吸附作用，是药物的吸收减少。活性炭、白陶土制剂制剂处方药物与辅料间的相互作用固体分散作用亲水性材料作载体，增加药物溶出和吸收不溶性或肠溶性材料作载体，延缓药物释放包合作用增加药物溶解度、溶出速度，增加吸收制剂制剂工艺混合混合方法不同，会对药物分散表面积产生不同影响，从而影响其溶出速率，尤其是难溶性药物制粒不同制粒方法所得颗粒的形状、硬度等均不同，致使药物的崩解存在较大差异。制剂制剂工艺压片压力大小影响片剂的孔隙率，从而影响片剂的崩解和溶出，这种关系与原辅料性质有关。有些药物的溶出速率不受压力影响，如水杨酸、阿司匹林等；有些药物的溶出速率随压力增大而减小，如苯巴比妥片剂；有些药物的溶出速率随压力增大而增大直至最大，然后又减小。制剂制剂工艺包衣包衣材料的种类和包衣层的厚度影响药物吸收的快慢及血药浓度的高低生物因素胃肠道生理环境的变化对药物的吸收会产生较大的影响。口服药物的吸收在胃肠道上皮细胞进行。消化系统因素循环系统因素疾病因素胃肠液的成分与性质消化系统因素pH环境：决定弱酸性和弱碱性药物的解离状态含有酶类：酶类分解蛋白质、多肽类药物胆酸盐：增加难溶性药物的溶解度，提高药物生物利用度黏性多糖-蛋白复合物：利于药物的吸附吸收，但可致某些药物吸收不完全不流动水层：高脂性药物的吸收屏障，可加表面活性剂改善溶媒牵引效应：促进药物跨膜吸收消化系统因素胃排空和胃空速率判断：胃排空速率快有利于吸收胃排空：胃内容物从胃幽门排入十二指肠的过程称

为胃排空。胃空速率：胃排空的快慢对药物在消化道中的吸收有一定影响。（×）消化系统因素胃空速率：胃排空的快慢。肠吸收胃排空快,有利被动转运的吸收胃排空慢，有利主动转运的吸收胃吸收胃排空慢，有利弱酸性药物的吸收判断：胃排空速率快有利于吸收（×）消化系统因素影响胃空速率的因素：1食物理化性质的影响：液体大于固体，稀的大于稠的2胃内容物黏度、渗透压：黏度低、渗透压低胃空速率大3食物的组成：糖﹥蛋白质﹥脂肪4药物的影响：胃动力药、β-受体阻滞剂﹥不用药﹥抗胆碱药、抗组胺药、止痛药、麻醉药5其他因素：右侧卧﹥左侧卧﹥站立消化系统因素肠内运行：1促进制剂进一步崩解、分散，混合，增加接触面积，有利于吸收。2运行速度减慢，接触时间延长，有利于吸收3其他药物影响运行速率：阿托品↓运行速率；甲氧氯普胺↑运行速率消化系统因素食物的影响：延缓或减少药物的吸收促进药物的吸收减慢胃排空消耗消化液增加黏度阻止扩散增加主动吸收增加血流量促进胆汁分泌增加溶解消化系统因素