第九章-核苷酸代谢1-课件

第九章核苷酸代谢1ppt课件本章大纲要求1、教学目的与基本要求（1）熟悉嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的合成原料，嘌呤核苷酸的分解代谢终产物及临床意义。（2）了解核苷酸的代谢途径和抗代谢物。2概述核苷酸是一类在代谢上极为重要的物质，是体内核酸的基本组成单位，主要由机体自身合成，不属于营养必需物质。56核苷酸在体内的生物学功能1.核酸合成的原料(DNA;mRNA,tRNA,rRNA)

2.体内能量利用形式：ATP，GTP（蛋白质合成，糖异生）3.酶的变构调节剂或为酶的共价修饰提供磷酸基4.核苷酸衍生物作为生物合成的活性中间产物（UDPG，CDP-乙醇胺、CDP-胆碱、CDP-二酰基甘油、SAM）5.参与细胞间信息传递，调节生理和代谢活动合成第二信使（cAMP/cGMP）6.参与辅酶组成（NADH，FADH，HS-CoA,VitB12）7第一节嘌呤核苷酸的代谢一、嘌呤核苷酸的合成代谢二、嘌呤核苷酸的分解代谢8一、嘌呤核苷酸的合成嘌呤核苷酸(purinenucleotide)包括AMP与GMP，它们是构成RNA的构件分子。两条合成途径：(1)从头合成途径(denovosynthesispathway)------核苷酸合成的主要途径(2)补救合成途径(salvagesynthesispathway)

9（一）嘌呤核苷酸的从头合成1.从头合成途径这是体内合成嘌呤核苷酸的主要途径。特点：机体利用磷酸核糖，并在此基础上利用氨基酸、CO2、一碳单位逐步合成嘌呤环（先成糖苷键，再成环）。

10从头合成：利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及CO2等简单小分子物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸。部位：细胞液（肝脏、小肠粘膜及胸腺）限速酶:PRPP酰胺转移酶原料：磷酸核糖，氨基酸(Asp，Gln，Gly)、CO2、一碳单位产物：嘌呤核苷酸，首先合成IMP耗能：合成IMP耗6ATP11N5,N10=CH-FH4N10-CHO-FH41213反应可分为三个阶段：

(1)磷酸核糖焦磷酸（PRPP）的合成(2)次黄嘌呤核苷酸（IMP）的生成(3)AMP与GMP的生成R-5-PPRPPIMPAMPGMP1415黄嘌呤核苷酸16dADPdAMPdATPdGMPdGTPdGDPIMPAMPADPATPATPADPATPADP激酶激酶IMPXMPGMPGDPGTPATPADPATPADP激酶激酶172.嘌呤核苷酸从头合成的调节（1）产物的反馈抑制：IMP、AMP、GMPPRPP合成酶、PRPP酰胺转移酶18（2）PRPP酰胺转移酶的变构修饰单体（活性）二聚体（无活性）

PRPPIMP、AMP、GMP＋19（3）AMP和GMP对自身合成的反馈抑制20（4）IMP转变为AMP时需GTP，而转变为GMP时需ATP。因此，GTP可以促进AMP的生成，ATP可以促进GMP的生成，这是一种交叉调节作用。（5）补救合成途径和从头合成途径互相补充。21嘌呤核苷酸从头合成的要点1.原子的来源：3个氨基酸，2个一碳单位，1个CO22.起始原料（磷酸核糖），先成糖苷键，后合成嘌呤环骨架。3.合成PRPP和PRA为关键反应，PRPP酰胺转移酶是限速酶。4.共同中间代谢产物为IMP。22（二）嘌呤核苷酸的补救合成定义部位：脑、骨髓、红细胞

原料：碱基,PRPP/腺嘌呤核苷酶：腺嘌呤磷酸核糖转移酶(APRT)、次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)产物：嘌呤核苷酸23嘌呤核苷酸补救合成过程利用现成的嘌呤碱腺嘌呤+PRPPAMP+PPi次黄嘌呤+PRPPIMP+PPi鸟嘌呤+PRPPGMP+PPi利用现成的嘌呤核苷腺嘌呤核苷AMPAPRTHGPRTHGPRT腺苷激酶ATPADP24嘌呤核苷酸补救合成生理意义1.比从头合成简单，消耗ATP少，节省一些氨基酸的消耗；2.体内某些组织器官（如脑、骨髓、红细胞等），由于缺乏从头合成酶系，只能靠补救合成方式合成核苷酸，以供合成核酸等的需要。例如：Lesch-Nyhan综合症

25嘌呤核苷酸的相互转变IMPXMP、AMP、GMPAMP、GMPIMPAMPGMP26（三）脱氧（核糖）核苷酸的生成

1.在NDP水平还原生成dNDP还原反应是在二磷酸核苷(NDP)水平上进行的：

核糖核苷酸还原酶(ribonucleotidereductase,RR)NDP+NADPH+H+dNDP+NADP++H2O

27核糖核苷酸还原酶要从NADPH获得电子，还需要有以硫氧化还原蛋白作为电子运载体系。282.核糖核苷酸还原酶的变构调节

作用物主要促进剂主要抑制剂CDPATPdATP、dGTP、dTTPUDPATPdATP、dGTPADPdGTPdATP、ATPGDPdTTPdATP29（四）嘌呤核苷酸抗代谢物抗代谢物(antimetabolite)：是一些人工合成的化合物，它们在结构上分别与嘌呤、嘧啶、氨基酸以及叶酸类似。抗代谢物主要以竞争性抑制或以假乱真的方式干扰或阻断核苷酸的合成。抗代谢物可以作为抗肿瘤药物应用于临床。30

嘌呤核苷酸的抗代谢物嘌呤类似物：6-巯基嘌呤（6MP）、6-巯基鸟嘌呤、8-氮杂鸟嘌呤等氨基酸类似物：氮杂丝氨酸、6-重氮-5-氧正亮氨酸（Gln的类似物）叶酸类似物：氨蝶呤、甲氨蝶呤（MTX）3132二、嘌呤核苷酸的分解代谢细胞内核苷酸在一系列酶的作用下分解，嘌呤、嘧啶核苷酸分解代谢差异主要是碱基的分解。33核苷酸核苷1-磷酸戊糖＋游离碱基5-磷酸核糖合成PRPP核苷酸的补救合成进一步分解核苷酸酶

(nucleotidase)核苷磷酸化酶磷酸核糖变位酶34嘌呤的分解代谢部位：肝脏、小肠及肾脏原料：腺嘌呤/鸟嘌呤产物：尿酸代谢特点：不开环35人和猿类等缺乏分解尿酸的能力，因此尿酸是人、猿、鸟类及爬虫类体内嘌呤碱分解的最终产物。36高尿酸血症与痛风尿酸是人体内嘌呤类化合物代谢的最终产物。正常人血浆中尿酸含量约为0.12-0.36mmol/L。血中尿酸水平升高常见于痛风症病人，当血中尿酸量超过0.48mmol/L时，尿酸就可以钠盐的形式沉积于关节、软组织及软骨等处，以形成尿酸结石及关节炎反应为特征，称痛风症。37别嘌呤醇是次黄嘌呤的类似物,其结构中N7和C8的位置互换,它可用来医治痛风症。38别嘌呤醇的作用机制一方面可与PRPP反应，生成别黄嘌呤核苷酸，反馈抑制嘌呤核苷酸的从头合成，其分解代谢产物自然下降；另一方面又可作为黄嘌呤氧化酶的抑制剂，使从次黄嘌呤和黄嘌呤合成尿酸的量明显减少，同时增加次黄嘌呤和黄嘌呤的排出，使尿酸结石不能形成，从而减轻关节症状。3940第二节嘧啶核苷酸的代谢一、嘧啶核苷酸的合成代谢二、嘧啶核苷酸的分解代谢41一、嘧啶核苷酸的合成代谢嘧啶核苷酸(pyrimidinenucleotide)包括UMP与CMP，它们也有从头合成与补救合成两种途径。42（一）嘧啶核苷酸的从头合成1.从头合成途径从头合成：主要途径先成环，再成糖苷键部位：细胞液（肝脏）原料：PRPP，Gln、Asp、CO2酶：氨基甲酰磷酸合成酶Ⅱ（哺乳动物）产物：嘧啶核苷酸，先合成UMP43GlnCO24445尿苷酸(uridinemonophosphate,UMP)的合成：

氨基甲酰磷酸合成酶Ⅱ（CPS-Ⅱ）环化、脱氢

CO2氨基甲酰磷酸尿嘧啶甲酸

Gln/2ATPGlu/2ADPAsp（乳清酸）尿嘧啶核苷酸（UMP）PRPPCO246d47CMPCDPdCMPdCTPdCDPCTPGlu，ADPGln，ATP

CTP合成酶UMPUDPUTPdUDPdUMPdUTPH2OdCMPNH3dTMPdTDPdTTPTMP合成酶N5,N10-CH2-FH4dTMP的生成482.嘧啶核苷酸生物合成的调节主要受反馈机制的调节哺乳动物中的调节点：氨基甲酰磷酸合成酶II（CPS-II）E.coli中的调节点：天冬氨酸氨基甲酰转移酶OMP脱羧酶49PRPP合成酶是嘌呤与嘧啶两类核苷酸合成过程中共同需要的酶，因而可同时接受这两类核苷酸的反馈调节。嘧啶与嘌呤的合成有着协调控制关系，二者的合成速度通常是平行的。50（二）嘧啶核苷酸的补救合成原料：尿嘧啶、胸腺嘧啶、PRPP、尿嘧啶核苷、脱氧胸苷，对胞嘧啶不起作用产物：嘧啶核苷酸512.

尿嘧啶核苷UMPATPADP

尿苷激酶

胸苷激酶在正常肝中活性很低，再生肝中活性升高，恶性肿瘤中明显升高，并与恶性程度有关。胸苷激酶脱氧胸苷dTMP嘧啶磷酸核糖转移酶1.

U/T+PRPPU/TMP+PPi521.NDPdNDP2.UTPCTP3.dCMPdUMPdTMP53嘧啶核苷酸合成的要点1.原子的来源2.起始原料:CO2+Gln

氨基甲酰磷酸限速酶是CPS-II3.共同的中间代谢产物为乳清酸。4.首先合成UMP54（三）嘧啶核苷酸抗代谢物嘧啶类似物：5-氟尿嘧啶（5-FU）（T的类似物）氨基酸类似物：氮杂丝氨酸、6-重氮-5-氧正亮氨酸叶酸类似物：氨蝶呤、甲氨蝶呤（MTX）5556二、嘧啶核苷酸的分解代谢部位：肝脏原料：胞嘧啶、尿嘧啶和胸腺嘧啶产物：NH3、CO2、b-丙氨酸、b-氨基异丁酸代谢特点：开环57尿嘧啶二氢尿嘧啶58Summary重点讲述了嘌呤核苷酸和嘧啶