第二章微生物药物的来源课件

第二章微生物药物的来源

第一节从微生物到微生物工业 第二节微生物工业产品的范围 第三节微生物药物 第四节工业微生物的菌种 第五节工业微生物菌种的来源 第六节微生物药物筛选第一节．从微生物到微生物工业一.从微生物到微生物工业的历史1680年荷兰列文虎克(Leenwenhoek)制成显微镜,在全世界第一个观察到球形、杆状和螺旋形的细菌和原生动物，还第一次描绘了细菌的运动1857年法国巴斯德(Pasteur)实验证明酒精发酵1897年德国毕希纳(Buchner)发现酶1928年英国弗莱明(Fleming)发现青霉素1940年英国弗洛里(Florey)和钱恩(Chain)开始规模化生产青霉素，发展了微生物工业技术。20世纪40年代,美国Prizer制药公司采用深层发酵法商业化生产青霉素,这是人类在利用工业微生物方面的重大成就。此后，发酵工业中广泛采用深层培养法进行生物产品的工业化生产并大量制出酶制剂、柠檬酸、维生素、甾体激素及其他抗生素。

50年代，随着遗传学在工业微生物学方面取得的进展，用发酵法生产谷氨酸获得成功，并出现了核苷酸发酵工业。

1950年美国瓦克斯曼(Waksman)发现放线菌产生的链霉素作为抗菌药品应用于临床并同样取得了令人振奋的治疗效果。1957年日本梅泽滨夫发现的对耐药菌有效的卡那霉素。1959年英国钱恩(Chain)利用大肠杆菌酰胺酶裂解青霉素G制成了6-氨基青霉烷酸进入了半合成抗生素的时代。1965年日本梅泽滨夫提出了酶抑制剂的概念，开始生理活性的物质的寻找。70年代开始，基因工程和细胞工程等生物工程技术的开发，以基因工程药物产品为代表的现代生物技术产品获得突飞猛进的发展。二.从青霉素开始的现代微生物工业

在我头一篇论文里,我曾说过,我作出结论是认真研究文献和深入思考的结果.现在我愿意说实话,青霉素是一次偶然观察中产生的.我唯一的功劳是我没有忽视观察,还有就是我认真地研究了它.----FlemingAlexanderFleming的平板原始照片AlexanderFleming的一次意外的实验

1928年9月，AlexanderFleming在位于伦敦的圣玛丽医院试图分离引起疖子的细菌一一金黄色葡萄球菌（Staphylococcusaureus

）。采用的技术是在培养基表面培养细菌。其中一个培养皿不小心被外来的粒子污染了。通常，这种被污染的平板会被扔掉。然而Fleming却注意到在侵入的污染物附近没有细菌生长

Fleming发现青霉素

Fleming的贡献在于认识到这个观察是富有意义的而不是一次失败的实验。他认识到细胞被杀死的原因一定是由于一种抗菌物质。他分离出了这个外来的粒子并发现它是青霉菌属（Penicillium

genus)中一种普通的霉茵(后来确定为点青霉Penicillium

notaturn)。Flem­mg培养这种霉菌使之生长，并运用当时可利用的粗提法设法得到少量的分泌物。然后他证明这种物质具有很强的抗菌性质，并将其命名为青霉素。

HowardFlorey和ErnstChain开发青霉素第二次世界大战迫切需要一种副作用小而用途广泛的抗生素，虽然当时有一些磺胺类抗炎症药物，但磺胺类药物活性范围相当有限。牛津的HowardFlorey和ErnstChain决定对Fleming的发现进行研究。牛津大学弗洛里（H.florey，1938～1939）

Heatley批量生产青霉素

Heatley是一名生物化学家，而此次他却作为一个生物工程师参与并完成了这些工作。NormanHeatley生产了足够量的材料，这对Chain和Florey检测青霉素的有效性起了关键作用。他开发了一种检测所生产的青霉素的方法，以便确定发酵动力学;发展了一种可以很容易实施的培养技术;他还发明了一种新颖的反萃取过程来回收非常精细的产品。经过数月的巨大努力，他们生产出了足够的青霉素以处治一些实验室动物。临床试验在这项计划开始18个月后，他们在临床上进行人体血液感染治疗，青霉素显现了奇效，这时人们发现青霉素有巨大的应用潜力。

液体深层发酵的启端战争造成的伤残需要大量的青霉素，而生产大量的青霉素需要高强度的生产方法，依赖固体表面培养生产量极其有限，无法满足对青霉素的全部需求。液体深层培养就被提上桌面，但液体深层发酵是在液体中的高微生物密度的培养，对于霉菌细胞生理来说是否可行？能否满足霉菌对溶解氧的大量需求？怎么样设计发酵罐与操作以满足大规模生产量？

青霉素的大规模工业化生产许多公司和政府的实验室在大学的协助下接受了这一挑战。尤其杰出的是美国制药公司Merck，Pfizer，Squibb和美国农业部(USDA)北方地区研究实验室。USDA北方地区研究实验室的生命科学家们对青霉素项目作出了很多重要的贡献。其中之一是设计出以玉米浆和乳糖为基础的培养基，这种培养基使生产率提高了大约10倍。同时新型高产的青霉菌也被分离出来。不久，就建成了使用10000加仑发酵罐的过程。

Prizer公司在不到6个月的时间内完成了深层发酵法青霉素的商业化发酵生产。这个工厂有14个7000加仑的发酵罐，使美国在第二次世界大战结束时具有了为每年约10万个患者提供足够青霉素的生产能力。青霉素分离纯化技术的成功开发除了在发酵罐设计方面的挑战外，在产品的回收和纯化方面也有类似的障碍。青霉素非常脆弱，这就需要发展专门的技术。已证明将pH的变换和快速液-液萃取相结合的工艺在青霉素的提纯生产是非常有效的，这种分离纯化方法现在还一直用于工业化青霉素生产。第二节微生物工业产品的范围

发酵产品主要应用在医药、食品、饲料、材料、能源等领域。按产品性质分，有以下几大类：1.抗生素2.氨基酸3.维生素4.激素5.蛋白药物、疫苗及抗体6.酶7.有机酸8.核苷酸9.多糖类10.溶剂及燃料第三节微生物药物一.抗生素（antibiotic）抗生素是在低微浓度下有选择地抑制或影响它种生物机能的微生物次级代谢产物及其衍生物.Waksman首先下的定义：抗生素是微生物在其代谢过程中所产生的、具有抑制它种微生物生长及活动甚至杀灭它种微生物性能的化学物质

1.传统抗生素

β-内酰胺类抗生素如青霉素,头孢霉素.

氨基糖苷类抗生素如链霉素,卡那霉素.

四环类抗生素如四环素,金霉素.

大环内酯类抗生素如红霉素,螺旋霉素.

1928年Fleming发现能抑制葡萄球菌的青霉素.1939年，OxfordAE等发现了第一个抗真菌抗生素灰黄霉素，制霉菌素和两性霉素B等具有临床应用价值的抗真菌抗生素;同年Dubos发现了抗化脓性球菌的短杆菌素.1943年由Waksman发现的对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌及耐酸菌都有良好活性的链霉素.1947年发现了第一个广谱抗生素--氯霉素.四环素类

大环内酯类1948年，Dugger发现了第一个可供口服的抗生素品种金霉素，这代表着四环类抗生素的诞生，以后又得到了土霉素和毒性较低的四环素.1952年，McGuire发现的第一个有临床应用价值的大环内酯类抗生素-一红霉素，陆续诞生了柱晶白霉素、麦迪霉素和螺旋霉素等具有临床应用价值的大环内酯类抗生素。1957年由梅泽滨夫发现的对耐药菌有效的卡那霉素;同年Sensi发现了安莎类抗生素的第一个成员--利福霉素.1962年，Godtfredsen报导了林可霉素;1967年发现了磷霉素.1963年由Weinstein发现的毒性较小的庆大霉素等.1974年我国发现了具有独特化学结构的创新霉素抗肿瘤抗生素，以后，柔红霉素、丝裂霉素C、博莱霉素，抗虫抗生素盐霉素、莫能霉素、阿弗米丁，农用抗生素春雷霉素、有效霉素、井岗霉素，抗病毒抗生素阿糖腺苷、偏端霉素A(又名他利霉素)丝裂霉素C

2.半合成抗生素以由生物代谢合成所得的天然抗生素或其类似物为原料,用化学合成方法来改造其部分结构和制造一些新型衍生物,或是利用微生物某些酶的作用，在抗生素分子中改变或引进取代基衍生出新抗生素,由此获得的产品称为半合成抗生素.

半合成抗生素的优点:高效;广谱;毒性小;副反应小;抗耐药性强.头孢菌素母核头孢拉定半合成β-内酰胺类抗生素如氨苄青霉素,唑啉头孢霉素.半合成氨基糖苷类抗生素如3’-去氧双氢链霉素,丁胺卡那霉素.半合成四环类抗生素如二甲胺四环素,去甲基金霉素.半合成大环内酯类抗生素如乳酸红霉素,乙酰螺旋霉素.

3.多肽类抗生素

多肽类抗生素为一类分子量较小的肽,常含有自然界中不常见的D型氨基酸或非α氨基酸,具有抗细菌,真菌,病毒和肿瘤细胞的作用.

如短杆菌肽,多粘菌素.短杆菌肽A多粘菌素B（X=D-苯丙氨酸）和多粘菌素E（X=D-亮氨酸）二.生理活性物质类微生物药物由微生物在其生命活动过程中产生的具有生理活性(或称药理活性)的次级代谢产物及其衍生物

维生素特异性酶抑制剂 免疫调节剂 受体拮抗剂抗氧化剂β-内酰胺酶抑制剂-棒酸维生素C结构

1978年，瑞士山道士公司把由真菌产生的、由11种氨基酸组成的环状聚肽环抱菌素A用于临床肾移植，从而开发了一种强有效的免疫抑制剂。目前还用于治疗自身免疫性疾病和类风湿性关节炎。FK506是由链霉菌产生的23元环大环内酯类抗生素，体外试验和动物试验表明其生物活性和毒副作用都比环抱菌素A好，现已进入临床应用。雷帕霉素(rapamycin)具有与FK506相似的大环内酯结构，原来作为抗真菌抗生素筛选获得，现发现其免疫抑制活性比环孢菌素A和FK506更好，且具有协同作用，目前正在进行三期临床试验。这又将是一个很有前途的免疫抑制剂。环抱菌素A

1985年，从洋葱曲霉中找到了第一个非肽的缩胆囊素(CCK)受体拮抗剂asperlicin。它对胰腺、肠和胆囊的受体亲和力比丙谷胺(proglumide)增加约300倍。在此基础上，又合成了活力比asperlicin强1000倍的MR329。辅酶Q10是细胞代谢电子传递过程的电子接受体,有很强的抗氧化作用,是良好的抗氧化剂.辅酶Q10蛋白质药物

临床上具有治疗作用的蛋白质类药物1.传统的蛋白质药物主要是指从人和动物的血液,尿液和组织中提取的生物活性蛋白质药物，如:人,猪,牛血清白蛋白等血源性凝血因子

(Alphanate,AlphaNine等)

尿激酶链激酶二.现代生物技术药物发展历史：1953DNA双螺旋结构的发现1966破译遗传密码1970发现限制性内切酶1971第一次完全合成基因1972用限制性内切酶和连接酶第一次完成DNA

的切酶和连接，揭开了基因重组的序幕1975杂交瘤技术创立，揭开了抗体工程的序幕1977在细菌中表达人类基因1978基因重组人胰岛素在大肠杆菌中成功表达1982FDA批准了第一个基因重组生物制品—

胰岛素Humulin上市，揭开了生物制药的序幕1982第一个用酵母表达的基因工程产品胰岛素(Novolin）上市1983PCR技术出现1984嵌合抗体技术创立1986人源化抗体技术创立1986治疗性单克隆抗体药物（OrthocloneOKT3）获准上市，用于防止肾移植排斥

1986第一个基因重组疫苗上市（乙肝疫苗，Recombivax-HB）1986第一个抗肿瘤生物技术药物α-干扰素（IntronA）上市1987第一个用动物细胞（CHO）表达的基因工程产品t-PA上市1989目前销售额最大的生物技术药物EPO-α获准上市94℃变性50-65℃退火XX℃延伸

人类基因组图谱

人胚胎干细胞1990人源抗体制备技术创立1994第一个基因重组嵌合抗体ReoPro上市1997第一个肿瘤治疗的治疗性抗体Rituxan上市1997第一个组织工程产品-组织工程软骨Carticel

上市1998第一个反义寡核苷酸药物（Vitravene）上市，用于AIDS病人由巨细胞病毒引起的视网膜炎的治疗1998Neupogen成为生物技术药物中的第一个重磅炸弹（年销售额超过10亿美元）1998第一次分离培养了人胚胎干细胞2000人类基因组草图绘就2002第一个治疗性人源抗体Humira获准上市2004中国批准了第一个基因治疗药物－重组人

p53腺病毒注射液(2).现代生物技术药物分类激素:

生长激素Gonal-F(促滤泡素-β)、Follistim(促滤泡素-ɑ)、

Ovidrel(绒膜促性腺激素)

人生长激素、Somatrem、Somatropin、Saizen

甲状腺刺激激素Thyrogen(促甲状腺激素-ɑ)

人胰岛素及其突变体Humulin(胰岛素)、Humalog(胰岛素突变体)、

Lantus(胰岛素突变体)、Novolin(胰岛素)、

Novolog(胰岛素突变体)酶:

代谢酶失常遗传Aldurazyme(治疗粘多病糖)、Cerezyme(治疗戈谢病)、性疾病的替代酶Fabrazyme(治疗法布莱氏病)

纤溶酶原激活剂Alteplase(t-PA)、Reteplase(Rpa,t-PA突变体)、

Tenecteplase(TNK,t-PA)Abbokinase(高分子量尿激酶)、脱氧核糖核酸酶Pulmozyme(治疗囊性纤维化)

凝血因子NovoSeven(凝血因子VII)、KogenateFS(凝血因子VII)、

BeneFix(凝血因子IX)细胞因子:

集落刺激因子Neupogen(G-CSF)、Lenograstim(糖基化G-CSF)

白介素Kineret(IL-1Ra)、Proleukin(IL-2)、Neumega(IL-8)

干扰素Roferon-A(干扰素ɑ-2a)、IntronA(干扰素ɑ-2b)、

Betaseron(干扰素β-1b)、Avenox(干扰素β-1a)、

Actimmune(干扰素γ-1b)

促红细胞生长素Epogen(EPO-ɑ)、Recormon(EPO突变体)

其他细胞因子INFUSEBoneGraft/LT-CAGE(BMP-2)、Osigraft(BMP-7)、Regranex

Gel(PDGF-BB)疫苗:

病毒疫苗Engerix-B(乙肝小S疫苗)、Hepacare(乙肝大S疫苗)、

Bio-Hep-B(乙肝大S疫苗)

细菌疫苗LYMErix

治疗性单克隆抗体或抗体样蛋白:

鼠源抗体BEXXAR、OrthocloneOKT3、Zevalin

嵌合抗体ReoPro、Rituxan、REMICADE、Simulect、

ERBTTUX

人源化抗体Avastin、Campath、Herceptin、Mylotarg、

RAPTIVA、Synagis、Xolair、Zenapax

受体-Fc融合蛋白Enbrel(TNFɑR-Fc)、Amevive(LFA3-Fe)其他基因重组蛋白:

Xigris(蛋白C),FORTEO,Natrecor,Ontak,

Refludan核酸:

反义寡核苷酸Vitravene(3).微生物生产的蛋白质药物至2004年2月美国FDA批准的现代生物技术微生物表达的蛋白质药物(44个)大肠杆菌表达产品产品商品名首次批准时间适应症

多肽:Teriparatide(甲状旁腺激素1-34)FORTEO2002.11骨质疏松Nesiritide(利尿钠肽，hBNP)Natrecor2001.8充血性心力衰竭激素:humansomatropin(人生长激素)BioTropin1995.5矮小症

GenoTropin1995.8

Humatrope1996.8

Norditropin1995.5

NutropinDepot1999.12

NutropinAQ1993.11

Protrpin1985.10SOMAVERT(PEG化)2003.3肢端肥大症humaninsulin(胰岛素)Humulin1982.10糖尿病insulinlispro(胰岛素突变体)Humalog1996.6糖尿病

HumalogMix75/251996.6糖尿病insulinlispro(胰岛素突变体)Lantus2000.4糖尿病酶:

Reteplase(t-PA突变体)Retavase1996.10急性心梗细胞因子:rhG-CSF(粒细胞集落刺激因子)Neupogen1991.2白细胞减少

Neulasta(PEG)2002.1rhIL-1Ra(IL-1拮抗剂)Kineret2001.11类风湿关节炎Interleukineleven(IL-11)Neumega1997.11血小板减少Interleukintwo(IL-2)Proleukin1992.5肾瘤、黑色素瘤Interferonalfacon-1Infergen1997.10丙肝

Roferon-A1986.6乙肝、丙肝、白血病Interferonɑ-2a(干扰素-ɑ-2a)Pegasys(PEG化)2002.10Kaposi’s肉瘤等Interferonβ-2b(干扰素β-2b)IntronA1986.6乙肝、丙肝、非甲非乙型

PGE-Intron(PEG化)2001.8肝炎白血病

Kaposi’s肉瘤等

Rebetron(联合病毒唑)1998.6Interferonβ-1b(干扰素β-1b)Betaseron1993.8多发性硬皮病Interferonr-1b(干扰素r-1b)Acctimmune1990.12性肉芽肿瘤，重度恶性骨骼石化症疫苗:OspA

lipoprotein(OspA脂蛋白)LYMErix1998.12预防莱姆病其他:

denileukin

diftitox

Ontak1999.2T细胞淋巴瘤(白喉毒素-IL2融合蛋白)酵母表达的产品多肽:Glucagon(胰高血糖素)GlucaGen1998.6低血糖症激素:humaninsulin(胰岛素)Novolin1982.10糖尿病

NovolinL1991.6

NovolinN1991.7

NovolinR1991.6

Novolin70/301991.6

Velosulin1999.7Insulinaspart(胰岛素突变体)Novolog2000.5糖尿病酶:Rasburicase(尿酸降解酶)Elitek2002.7血浆尿酸症

细胞因子:rhGM-SCFLeukine1991.3自体骨髓移植，急

(sargarmostim)性髓性白血病化疗引起的白细胞中毒rhPDGF-BBRegranexGel1997.12糖尿病足溃疡(血小板生长因子)(gelbecaplermin)

疫苗:hepatitisBvaccine(乙肝疫苗)Engerix-B1989.9预防乙肝

Recombivax-HB1986.7其他:Lepirudin(水蛭素)Refludan1998.3抗凝至2004年7月我国SFDA批准的现代生物技术微生物表达的蛋白质药物(28个)

名称适应症干扰素

IFN-α1b乙肝、丙肝

IFN-α1b（滴眼液）病毒性角膜炎

IFN-α2a乙肝、丙肝

IFN-α2a（栓剂）妇科病

IFN-α2b乙肝、丙肝

IFN-α2b（凝胶剂）疱疹等

IFN-γ类风湿白介素2IL-2癌症辅助治疗

125AlaIL-2癌症辅助治疗

125SerIL-2癌症辅助治疗G-CSF白细胞减少症GM-CSF白细胞减少症rhTNFα

肿瘤辅助治疗红细胞生成素EPO肾性贫血重组链激酶SK溶栓重组葡激酶SAK溶栓碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）人bFGF

创伤牛bFGF融合蛋白创伤表皮生长因子EGF创伤、烧伤（外用）EGF衍生物创伤、烧伤（外用）生长激素GH矮小病人胰岛素糖尿病白介素11（IL-11）血小板减少症抗IL-8鼠源单抗乳胶剂银屑病Anti-CD3鼠源单抗抑制移植排斥肿瘤细胞核嵌合抗体注射液实体瘤痢疾疫苗预防痢疾霍乱疫苗预防霍乱(4).动物细胞生产的蛋白质药物至2004年2月美国FDA批准的现代生物技术微生物表达的蛋白质药物(48个)激素:humansomatropin

Saizen(MouseC127)1996.10矮小症(人生长激素)

Zorbtive(MouseC127)1996.8follitropinbeta(促滤泡素-β)Follistim(CHO)1997.9不孕症follitropin

alfa(促滤泡素-ɑ)Gonal-F(CHO)1998.9不孕症humanchorionic

gonadotropin

Ovidrel2000.9不孕症

(人绒膜促性腺激素)thyrotropin

alfa

Thyrogen(CHO)1998.12血清甲状腺(促甲状腺激素)球蛋白测定酶:alteplase,tPA

Activase(CHO)1987.11急性心梗；肺栓塞急性脑中风urokinase(尿激酶)Abbokinase(胎肾细胞培养)2002.10肺栓塞Laronidase

Aldurazyme

(CHO)2003.4粘多糖贮积病(粘多糖-ɑ-L-艾杜糖醛酸水解酶)Imiglucerase(葡萄脑苷脂酶)Cerezyme(CHO)1994.5Gaucher’s病Algasidasebeta(半乳糖苷酶-β)Fabrazyme(CHO)2003.4Fabry’s病dornase

alfa(DNA酶)Pulmozyme(CHO)1993.12囊性纤维化Tenecteplase(t-PA突变体)TNKase(CHO)2000.6急性心梗凝血因子:coagulationfactorⅦaNovoseven(BHK)1999.3血友病A或BcoagulationfactorIXBeneFix(CHO)1997.2血友病BantihemophilicfactorⅧBioclate1993.12血友病AantihemophilicfactorⅧHelixate(BHK)1994.2血友病A

KogenateFS(BHK)1989.9血友病AantihemophilicfactorⅧRecombinate

rAHF(CHO)1992.2血友病AFactorⅧ(无B链)ReFacto(CHO)2000.3血友病A

细胞因子:interferonɑ-N3(干扰素ɑ-N3)Alferon1989.10生殖器疱疹

(人白细胞培养诱导)interferonɑ-N1(干扰素ɑ-N1)Wellferon1999.3丙肝

(成人淋巴细胞培养与诱导)Interferonβ-1a(干扰素β-1a)Avonex(CHO)1996.5多发性硬皮病

Rebif(CHO)2002.3darbepoetin

alfa(EPO突变体)Aranesp(CHO)2001.9肾性贫血epoietin

alfa

Epogen(CHO)1989.6肾性贫血(EPO促红细胞生长素)

Procrit1990.12rhBonemorphogeneticINFUSEBoneGraft2002.7脊骨退行性病变的脊骨融合protein-2,rhBMP-2/LT-CAGE(CHO)rh

Osteogenicprotein1,BMP-7Osigraft(CHO)2001.8胫骨骨折治疗性抗体:Bevacacizumab(anti-EGFR)avastin(人源化，CHO)2004.2转移性结肠癌或直肠癌I-131Tositumomab

Bexxar(鼠源，杂交瘤)2003.6non-Hondgkin‘（ANTI-cd20）淋巴瘤Alemtuzumb(antiCD52)Campath(人源化，CHO)2001.5B-细胞慢性淋巴细胞白血病Cetuximab(anti-EGFR)Erbitux(嵚合，鼠骨髓瘤)2004.2转移性结肠癌或直肠癌Trastuzumab(anti-HER-2)Herceptin(人源化，CHO)1998.9转移性乳腺癌Adalimumab(anti-TNFα)Humira(人源)2002.12重度类风湿性关节炎Gemtuzumab

ozogamicin

Mylotarg(人源化，NSO)2000.5CD33+急性（Anti-CD33）髓性白血病Muromomab-CD3OrthocloneOKT31986.6肾移植急性排斥(anti-CD3)(鼠源，杂交瘤)Efalizumab(antiCDIIa)Raptiva(人源化，CHO)2003.10中、重度银屑病Inflixamab(anti-TNF-α)Remicade(嵚合NSO)1998.8Crohn‘s

病，类风湿性关节炎

Abciximab(Anti-GpIIb/IIIa)ReoPro(嵚合，NSO)1994.02抗凝Rituximab(Anti-CD20)Rituxan(嵚合，CHO)1997011CD20+B细胞non-

Hodgkin´s淋巴瘤Basiliximab(Anti—CD25)Simulect1998.5肾移植急性排斥

(嵚合，鼠骨髓瘤)Palivizumab

Synagis(人源化，NSO)1998.6防治小儿下呼吸道(Anti-FproteinofRSV)合胞病毒感染Omalizumab(Anti-IgE)Xolair(人源化，NSO)2003.6中、重度持续性哮喘Daclizumab(Anti-CD25)Zenapax(人源化，CHO)1997.12肾移植急性排斥Ibritumomab

tiuxetan

Zevalin

（鼠源，杂交瘤）2002.2B细胞non-(Anti-CD20)Hodgkin´s淋巴瘤其它:alefacept,LFA3-Fu融合蛋白Amevive(CHO)2003.1中、重度银屑病Etanercpt,TNFR-Fc

融合蛋白ENBREL(CHO)1998.11中、重度类风湿性关节炎,银屑病Drotrecogin

alfa,活化蛋白CXigris(CHO)2001.11脓毒症至2004年7月我国SFDA批准的现代生物技术动物细胞表达的蛋白质药物(2个)

名称适应症乙肝疫苗预防乙肝P53重组腺病毒注射液肿瘤至2004年7月美国FDA批准的现代生物技术蛋白质药物为93个.至2003年底欧盟EMEA批准的现代生物技术蛋白质药物75个.至2004年7月我国SFDA批准的现代生物技术蛋白质药物为30个.我国在现代生物技术药物方面与欧美的差距1.欧美开发以拮抗作用为主的新型药物;我国还是以细胞因子等激动剂为主的药物.2.欧美以动物细胞表达的大分子量、结构复杂的蛋白药物为主;我国还是以大肠杆菌表达的低分子量、结构简单的蛋白药物为主.3.欧美一种药物由一家公司大规模生产;我国一种药物由多家公司低水平、小批量生产.截止至2004年6月年销售额最大的10种现代生物技术药物(亿美元)商品名牌位2003.6~2003年度较2002