多囊卵巢综合征的诊断和治疗指南

多囊卵巢综合征的诊断和治疗指南多囊卵巢综合征（PCOS）是一种常见的妇科内分泌疾病，影响着大量中国女性。该病的临床表现多样，不仅会严重影响患者的生殖功能，还会增加患上雌激素依赖性肿瘤如子宫内膜癌的风险。同时，相关的代谢失调也会增加糖代谢异常、心血管疾病等并发症的风险。然而，PCOS的病因尚不明确，诊断标准不统一，治疗方案也缺乏合理的防治措施。因此，中华医学会妇产科学分会内分泌学组于2006年11月18日在重庆召开了妇科内分泌学专家扩大会议，制定了中国的PCOS诊断、治疗专家共识。据统计，PCOS占生育年龄妇女的5%至10%。其还是无排卵性不孕症患者的30%至60%。以ESHRE/ASRM建议诊断标准，济南市、烟台市育龄妇女PCOS患病率分别为6.46%和7.2%。济南市汉族PCOS患者主要分布在35岁以下群体。尽管如此，我国尚缺少全国性、大样本、多中心研究。多囊卵巢综合征的确切病因尚不清楚，但研究表明它可能是由某些遗传基因与环境因素相互作用引起的。其中，PCOS有家族聚集现象，被推测为一种多基因病。目前的候选基因研究涉及胰岛素作用相关基因、高雄激素相关基因和慢性炎症因子等。此外，环境因素包括宫内高雄激素、抗癫癎药物、地域、营养和生活方式等，可能是PCOS的危险因素、易患因素、高危因素。但它们不能算是病因，应进行流调后完善环境与PCOS关系的认识。PCOS的诊断标准一直是本领域专家争论的问题。1935年，Stein和Leventhal首次描述了闭经、多毛和双侧卵巢多囊性增大（polycysticovary，PCO）的无排卵相关综合征（S-L征）。1990年NIH制定了PCOS诊断标准，包括月经异常和无排卵、临床或生化显示高雄激素血症、排除其他引起高雄激素血症的疾病，未将卵巢的多囊改变（polycysticovary，PCO）作为诊断的主要症状。2003年，欧洲人类生殖和胚胎与美国生殖医学学会的（ESHRE/ASRM）鹿特丹专家会议推荐的标准，是目前全球PCOS的诊断标准。2.多毛症：女性面部、颈部、胸部、腹部、背部等出现男性化的毛发分布；(3)卵巢多囊性改变：超声检查可明确诊断，一侧或双侧卵巢直径2-9mm的卵泡≥12个，和/或卵巢体积≥10ml；(4)排除其他高雄激素病因：先天性肾上腺皮质增生、柯兴氏综合征、分泌雄激素的肿瘤等。在判断标准方面，初潮两年不能建立规律月经、闭经（停经时间超过3个以往月经周期或月经周期≥6个月）、月经稀发≥35天及每年≥3个月不排卵者(WHOII类无排卵)即为符合此条。月经规律并不能作为判断有排卵的证据。可以通过基础体温（BBT）、B超监测排卵、月经后半期孕酮测定等方法明确是否有排卵。促卵泡激素（FSH）和雌激素（E2）水平正常，目的在于排除低促性腺激素性性腺功能减退和卵巢早衰。在高雄激素的临床表现方面，痤疮常位于额、双颊、鼻及下颌等部位，具有复发性痤疮的特点。多毛症则表现为女性面部、颈部、胸部、腹部、背部等出现男性化的毛发分布。在卵巢多囊性改变方面，超声检查可明确诊断，一侧或双侧卵巢直径2-9mm的卵泡≥12个，和/或卵巢体积≥10ml。在排除其他高雄激素病因方面，需要排除先天性肾上腺皮质增生、柯兴氏综合征、分泌雄激素的肿瘤等。因此，在诊断PCOS时需要综合考虑多个方面的因素。高雄激素性多毛的特点包括上唇、下颌、乳晕周围、下腹正中线等部位出现粗硬毛发。生物化学指标方面，总睾酮、游离睾酮指数（FAI）或游离睾酮高于实验室参考正常值可作为高雄激素的诊断标准。PCO的诊断标准包括一侧或双侧卵巢直径2-9mm的卵泡≥12个，和/或卵巢体积≥10ml。卵泡数目测量应包括横面与纵面扫描，卵泡直径＜10mm则取横径与纵径的平均数。PCOS的排除标准包括泌乳素水平升高明显的垂体瘤和非典型肾上腺皮质增生（NCAH）等。多囊卵巢综合征常伴有肥胖、代谢综合征和胰岛素抵抗。治疗目的是促使无排卵的患者达到排卵及获得正常妊娠。在基础治疗方面，对于存在高雄激素血症和胰岛素抵抗的患者，先采用达英-35和二甲双胍纠正内分泌紊乱将会提高促排卵药物的促排卵效果。生活方式调整包括低热量饮食和耗能锻炼，降低全部体重的5％或更多，有利于改善不孕症状。达英-35是高雄激素血症的首选治疗药物，通过降低雄激素可以增加对克罗米芬的敏感性，周期性撤退性出血改善宫内膜状态。3.机制：乙炔雌二醇可以提高SHBG水平，从而降低游离睾酮水平；CPA抑制P450c17/17-20裂解酶活性，减少雄激素合成，并在靶器官与雄激素竞争结合受体，阻断雄激素的外周作用。同时，它还通过抑制下丘脑-垂体LH分泌来抑制卵泡膜细胞生成高雄激素。(3)胰岛素抵抗的治疗——二甲双胍：1.适应证：肥胖或存在胰岛素抵抗的患者；2.机制：二甲双胍可以增强周围组织对葡萄糖的摄入，抑制肝糖产生，并在受体后水平增强胰岛素敏感性，减少餐后胰岛素分泌，改善胰岛素抵抗并增加对CC的敏感性。（具体用法及注意事项详见附件六）【促排卵治疗】(1)一线促排卵治疗：1.克罗米芬（ClomipheneCitrate,CC）：a)用法：从自然月经或撤退（黄体酮20mg，每日1次，肌注3天）出血的第5天开始，每日50mg，共服用5天。如果没有排卵，则每个周期增加50mg，直到每日150mg。如果有满意的排卵，不必增加剂量。如果卵泡期长或黄体期短，说明剂量可能过低，可以适当增加剂量。服用克罗米芬期间应该测试和记录基础体温，以判断疗效。如果基础体温没有上升，可以在停药7-10天后进行经阴道超声检查，如果卵巢内具有近成熟卵泡，可以选择肌内注射HCG，诱发排卵。b)CC抵抗的定义：自然月经或撤退出血的第5天起，每日克罗米芬50mg，连续5天。如果一种剂量无效，则在下一个周期增加剂量，每次增加50mg/日，用至每日150mg/日，连续5天，如果仍然没有排卵，则被认为是克罗米芬抵抗。c)副作用：①弱的抗雌激素作用：影响宫颈粘液，精子不宜生存和穿透；影响输卵管蠕动和子宫内膜发育，不利于胚胎着床。可以在近排卵期适量加用戊酸雌二醇等天然雌激素。②其他：血管收缩的潮热，腹部膨胀或不适，胸部疼痛，恶心和呕吐，头痛和视觉症状。只有少数患者不能耐受此药物。(2)二线促排卵治疗：1．促性腺激素：a)种类：尿液提取物——人绝经期促性腺激素（hMG）、高纯度FSH（HP-FSH）和基因重组FSH（r-FSH），r-FSH中几乎不含LH量，特别适用于PCOS患者；b)适应证：耐克罗米芬的无排卵不育患者，已除外其他不育原因；具备盆腔超声及雌激素监测的技术条件，并具有治疗OHSS和减胎技术的医院；c)禁忌证：血FSH水平升高，提示卵巢性无排卵；无监测卵泡发育和排卵的技术条件；d)用法：低剂量少量递增的FSH方案和逐渐减少的方案；e)并发症：①多胎妊娠；②卵巢过度刺激综合征（OHSS）。f)监测：1.在进行促排卵治疗时，需要进行反复超声和雌激素监测，以确保治疗的有效性和安全性。同时，当卵泡直径超过16mm且数量达到4个或以上时，应取消该周期，以避免发生卵巢过度刺激综合征（OHSS）。2.腹腔镜下卵巢打孔术（LOD）适用于CC抵抗、需要腹腔镜检查盆腔、随诊条件差不能进行促性腺激素治疗监测、BMI<34、LH>10miu/ml、游离睾酮高者。该方法通过破坏产生雄激素的卵巢间质，间接调节垂体-卵巢轴，降低血清LH及睾酮水平，提高妊娠机会，并可能降低流产的危险。但该方法也可能出现无效、盆腔粘连和卵巢早衰等问题。3.体外受精-胚胎移植（IVF-ET）适用于以上方法促排卵失败的患者。该方法通过GnRHa降调节垂体，抑制内源性FSH和LH分泌，降低高LH水平的不良作用，改进卵巢对HMG或FSH的反应。然而，该方法也可能出现获得的卵子数多、质量不佳、成功率低以及OHSS发生率高等问题。解决方法包括在雌激素水平高时不移植胚胎、冷冻保存后在下个自然周期移植或进行未成熟卵母细胞的体外成熟。针对无生育要求患者的治疗，目的是调整月经周期、治疗多毛和痤疮、控制体重，预防糖尿病、子宫内膜癌和心血管疾病等代谢综合征。生活方式调整包括控制饮食、运动、戒烟和戒酒。口服避孕药（OC）适用于高雄激素血症或高雄激素表现，各种短效口服避孕药中达英-35为首选。该方法可以纠正高雄激素血症、改善高雄激素的临床表现、有效避孕、建立规律的月经，预防子宫内膜癌的发生。用法为自然月经或撤退出血的第1-5天开始服用，每日1片，连续服用21日，停药约5天开始撤退性出血，撤退出血第5日重新开始用药，或停药7天后重复启用，至少3～6个月，可重复使用。注意事项包括：PCOS患者是一类特殊人群，常常存在着糖、脂代谢紊乱。因此，在用药期间应特别注意监测血糖和血脂的变化。对于青春期女孩在应用口服避孕药之前，应该做充分的知情同意，并排除口服避孕药的禁忌症。孕激素是一种治疗PCOS的有效药物，特别适用于无明显高雄激素临床和实验室表现，及无明显胰岛素抵抗的无排卵患者。常用的孕激素种类包括安宫黄体酮（MPA）、微粉化孕酮（琪宁）、地屈孕酮（达芙通）等。用法是在月经周期后半期，每日服用MPA6mg、琪宁200mg或地屈孕酮10-20mg，每月连续服用10天，至少连续服用两个月才能撤药一次。孕激素的优点包括调整月经周期、保护子宫内膜、预防子宫内膜癌的发生，并可能通过减慢GnRH-LH脉冲分泌频率，在一定程度上降低雄激素水平。但是，孕激素的降雄激素作用较弱，不能改善高雄症状和代谢紊乱状况。二甲双胍是一种治疗胰岛素抵抗的有效药物，适用于肥胖、有胰岛素抵抗的患者。其机制与孕激素类似，可以帮助恢复月经和排卵。用法是每日2-3次，每次500mg。治疗时需要每3-6个月复诊，了解月经和排卵恢复情况，有无不良反应，复查血胰岛素、LH、睾酮等指标。如果月经不恢复，仍需要加用孕激素来调整周期。二甲双胍的副作用包括胃肠道反应，如腹胀、恶心、呕吐及腹泻等，但这些症状可以通过逐渐增加剂量和餐中服用药物来减少。严重的副作用包括可能发生肾功能损害和乳酸性酸中毒。最后，PCOS病因的相关候选基因包括胰岛素作用相关基因、高雄激素相关基因和慢性炎症因子等多基因。这些基因尚未确认与PCOS有肯定关系，需要进一步的研究和证实。在诊断肥胖方面，采用亚洲成人根据BMI对体重的分类，可以帮助评估肥胖相关疾病的危险性。本文介绍了肥胖相关的诊断标准和胰岛素抵抗的测定方法。肥胖分为I度和II度，其中II度肥胖属于重度增加，同时还伴随着疾病危险，如糖尿病、高血压和CAD等。中心性肥胖的诊断标准主要有两种，一种是腰臀围比，男性≥0.9，女性≥0.8；另一种是腰围，男性≥85cm，女性≥80cm。代谢综合征的诊断标准必须满足中心性肥胖这个必须条件，同时还需要满足其他4项中的任意两项，包括TG升高、HDL-ch降低、血压增高和空腹血糖增高。胰岛素抵抗是一种胰岛素效应器官或部位对其转运和利用葡萄糖的作用不敏感的病理生理状态，肥胖尤其是男性型肥胖是胰岛素抵抗最常见的危险因素。胰岛素抵抗的测定方法包括高胰岛素钳夹实验M/I、空腹胰岛素检查、胰岛素抵抗的稳态模型（HOMA-IR）和量化胰岛素敏感指数（QUICKI）。（OHSS）a)预防：在促排卵治疗前对患者进行全面的评估，包括卵巢储备功能和卵泡数量等。在治疗过程中，监测卵泡数量和大小，及时调整剂量。b)治疗：轻度OHSS可通过休息、限制水分和钠的摄入、口服非甾体抗炎药等措施缓解。重度OHSS需住院治疗，进行静脉输液、抗凝治疗、卵巢穿刺抽出液体等措施。c)预后：大多数OHSS患者在治疗后能够恢复，但少数患者可能会出现长期的卵巢功能障碍。定期产前检查，及时发现和处理OHSS是保障孕妇和胎儿健康的重要措施。3.胚胎移植失败a)原因：胚胎质量差、子宫内膜不适宜着床等原因可能导致胚胎移植失败。b)处理：对于胚胎移植失败的患者，应进行全面的评估，包括检查子宫内膜、卵巢功能等。根据具体情况，可以选择重新进行胚胎移植、调整治疗方案或者采用其他辅助生育技术。c)心理干预：胚胎移植失败对于患者来说是一种心理打击，需要进行及时的心理干预，帮助患者缓解情绪，增强信心，为下一步治疗做好准备。4.其他并发症a)感染：在辅助生育技术过程中，可能会发生感染，严重者可能导致输卵管堵塞、宫腔粘连等问题。应注意保持个人卫生，避免性生活、盆腔检查等操作对生殖道的刺激，及时发现和处理感染。b)出血：在卵巢穿刺、胚胎移植等过程中可能会发生出血。应注意手术操作的规范性和安全性，及时处理出血。c)过敏反应：在使用促排卵药物等过程中可能会出现过敏反应，应注意药物的选择和使用方法，及时处理过敏反应。卵巢过度刺激综合征（OHSS）是一种医源性疾病，常由于助孕时使用促排卵药物引起，与患者的敏感度和内分泌状态、药物的种类及数量、是否妊娠有关。严重者如缺乏适当治疗，可致生命危险。发生率方面，接受促超排卵治疗的患者中，OHSS总体发生率约为20％，中、重度约为1％～2％。妊娠周期的OHSS发生率为非孕周期的4倍。对促性腺素反应敏感、高雌激素水平及取卵数较多的病人患OHSS风险增加，年轻病人或多囊卵巢综合征（PCOS）患者也是OHSS的高危人群。OHSS的分类根据症状和卵巢大小分为轻度、中度、重度和危重。轻度OHSS主要表现为腹胀和不适，卵巢不同程度增大，直径不超过5cm。中度OHSS症状加重，有腹水的超声证据，卵巢直径在5～10cm之间。重度OHSS特征是腹水的临床证据，血球压积和白细胞计数增高，肌酐升高，甚至