NCCN 肿瘤临床实践指南-恶性胸膜间皮瘤2020V1修订正式版

NCCN肿瘤临床实践指南（NCCN指南）恶性胸膜间皮瘤版本1.2020—2019年11月27日NCCN.orgNCCN指南®继续本指南由授渔知识翻译，由于译者水平有限，难免会有错误或不恰当之处，翻译内容仅供谨慎参考。NCCNGuidelinesVersion1.2020MalignantPleuralMesothelioma

NCCNGuidelinesIndexTableofContentsDiscussion初始评价a胸部增强CT胸腔穿刺术用于细胞学评估复发性胸腔积液和/•胸膜活检（如胸腔镜检查）由具有MPM经验的活检[首选]、Abrams穿刺针、CT引导恶性胸膜多学科团队进行管理见预处理或胸膜增厚芯针活检、开放式活检）（尽量减少穿评价(MPM-2)间皮瘤刺口数量）(MPM)确认•可溶性间皮素相关肽（可选）没有数据表明筛查可提高生存率。Note:Allrecommendationsarecategory2Aunlessotherwiseindicated.ClinicalTrials:NCCNbelievesthatthebestmanagementofanypatientwithcancerisinaclinicaltrial.Participationinclinicaltrialsisespeciallyencouraged.MPM-1NCCNGuidelinesVersion1.2020MalignantPleuralMesothelioma

NCCNGuidelinesIndexTableofContentsDiscussion病理诊断恶性胸膜间皮瘤

预处理评价胸部/腹部CT造影胸部增强MRI（可选）b如果影像学检查提示，如果出现以下情况，应考虑VATS和/或腹腔镜检查怀疑对侧或腹膜疾病

临床手术评价治疗e评估•PFT包括DLCO临床分期Ⅰ-Ⅲa期和上•PET/CTe参见主要部•纵隔镜检查或纵隔淋巴结EBUS皮样c或双相组织学c,d分治疗FNA(MPM-3)•灌注扫描（仅当FEV1<80%时）•心脏负荷试验考虑g临床分期，PS0–2观察f进展化疗或化疗gIIIB或IV，肉瘤样或医学不能操作PS3–4最佳支持治疗h基于CT成像进一步评价可能的胸部、脊柱、膈肌或血管受累。如果患者患有早期疾病，双相型组织学应考虑手术。如果确定为N2疾病，则手术（和其他治疗）的预后显著降低。手术切除只能在临床试验环境下或在具有MPM专业知识的中心考虑。如果要进行PET/CT，建议在胸膜固定术前进行PET/CT。胸膜固定术前确诊为MPM。如果怀疑MPM，考虑评估由具有MPM专业知识的多学科团队进行。如果在出现症状性或放射学进展时计划进行化疗，则可考虑对无症状且疾病负荷极小的患者进行观察。见全身治疗原则(MPM-A).见支持治疗原则(MPM-B).Note:Allrecommendationsarecategory2Aunlessotherwiseindicated.ClinicalTrials:NCCNbelievesthatthebestmanagementofanypatientwithcancerisinaclinicaltrial.Participationinclinicaltrialsisespeciallyencouraged.MPM-2NCCNGuidelinesVersion1.2020MalignantPleuralMesothelioma

NCCNGuidelinesIndexTableofContentsDiscussion临床分期主要治疗h辅助治疗j临床分期I–IIIA和上皮样或双相性组织学c,dor

诱导化疗g联合培美曲塞和顺铂（或卡铂）手术探查i

胸部增强CTPET/CT用于纵隔的评估基于CT或其他证据晚期疾病可切除不可切除

胸膜切除术/去观察结果或RTki可切除皮质术或胸膜外i半胸RTkg手术探查i肺切除术进展不可切除化疗h化疗g随后观察胸膜切除术/去皮质i或考虑RTk或胸膜外肺切除术i序贯化疗g+半胸进展gRTk化疗h如果患者患有早期疾病，双相型组织学应考虑手术。如果确定为N2疾病，则手术（和其他治疗）的预后显著降低。手术切除只能在临床试验环境下或在具有MPM专业知识的中心考虑。见全身治疗原则(MPM-A).见支持治疗原则(MPM-B).见手术原则(MPM-C).参见NCCN生存率指南.见放射治疗原则(MPM-D).Note:Allrecommendationsarecategory2Aunlessotherwiseindicated.ClinicalTrials:NCCNbelievesthatthebestmanagementofanypatientwithcancerisinaclinicaltrial.Participationinclinicaltrialsisespeciallyencouraged.MPM-3NCCNGuidelinesVersion1.2020MalignantPleuralMesothelioma

NCCNGuidelinesIndexTableofContentsDiscussion全身治疗原理一线化疗方案后续系统治疗首选首选•培美曲塞a500mg/m2第1天•1顺铂75mg/m2第1天疗中断时持续缓解良好，则考虑再激发12每3周给药一次（1类）1•Nivolumab±易普利姆玛13,14•培美曲塞a500mg/m2第1天顺•帕博利珠单抗15,1675mg/m2第1天贝伐珠单抗b15mg/kg，第1天每3周给药一次，共6个周期，随后维持贝伐珠单抗15mg/kg，每其他建议3周一次，直至疾病进展（1类）2,c•长春瑞滨17,18其他建议•吉西他滨18-20培美曲塞a500mg/m2第1天卡铂AUC5第1天3-5,d±贝伐珠单抗b15mg/kg，第1天6每3周给药一次，共6个周期±维持贝伐珠单抗15mg/kg（如果贝伐珠单抗与培美曲塞和卡铂联合给药），每3周一次，直至疾病进展c在某些情况下有用吉西他滨1000–1250mg/m2第1、8和15天顺铂80-100mg/m2第1天每3至4周为1周期给药7,8培美曲塞a500mg/m2每3周一次9长春瑞滨25–30mg/m2每周一次10参考MPM-A（第2页，共2页）以培美曲塞为基础的化疗也可用于恶性腹膜间皮瘤、心包间皮瘤和睾丸鞘膜间皮瘤。21bFDA批准的生物类似药是贝伐珠单抗的适当替代品。c培美曲塞/顺铂/贝伐珠单抗或培美曲塞/卡铂/贝伐珠单抗联合方案仅用于不可切除的疾病。适用于不适合顺铂治疗的患者。1OF2NCCNGuidelinesVersion1.2020MalignantPleuralMesothelioma

NCCNGuidelinesIndexTableofContentsDiscussion注：除非另有说明，否则所有建议均为2A类。临床试验：NCCN认为任何癌症患者的最佳管理都在临床试验中。特别鼓励参加临床试验。

MPM-A1OF2NCCNGuidelinesVersion1.2020MalignantPleuralMesothelioma

NCCNGuidelinesIndexTableofContentsDiscussion支持治疗原则胸腔积液：滑石粉胸膜固定术或胸膜导管，如果需要管理胸腔积液。1候选患者首选引流患有潜在可手术疾病；引流或胸膜固定术均是不可手术疾病患者的选择。戒烟咨询和干预（/).参见NCCN肺癌筛查指南.疼痛管理：参见NCCN成人癌痛指南恶心/呕吐：见NCCN止吐指南社会心理痛苦：见NCCN痛苦管理指南参见NCCN姑息治疗指南根据指示如果要进行PET/CT，建议在胸膜固定术前进行PET/CT。胸膜固定术前确诊为MPM。如果怀疑MPM，考虑由具有MPM专业知识的多学科团队进行评价。Note:Allrecommendationsarecategory2Aunlessotherwiseindicated.ClinicalTrials:NCCNbelievesthatthebestmanagementofanypatientwithcancerisinaclinicaltrial.Participationinclinicaltrialsisespeciallyencouraged.MPM-BNCCNGuidelinesVersion1.2020MalignantPleuralMesothelioma

NCCNGuidelinesIndexTableofContentsDiscussion手术原理1应由具有MPM管理经验的胸外科医生对仔细评估的患者进行手术切除。关于治疗手术选择的决定高度依赖于准确的组织学。用于诊断的胸膜活检应提供足够的组织用于鉴别上皮样、肉瘤样或混合组织学，并明确排除另一原发肿瘤的转移性胸膜受累。一般认为细胞学不足以进行治疗决策所需的重要组织分化对于考虑手术的患者，建议在潜在切口线上进行单孔胸腔镜检查。手术的目标是肿瘤完全大体减瘤。肿瘤细胞减灭术的目标是“肉眼完全切除”。换句话说，切除所有可见或可触及的肿瘤。在不可能的情况下，如多部位胸壁侵犯，应中止手术。如果可以切除大部分肉眼可见的疾病以帮助术后管理，对发病率的影响最小，则应继续手术。手术选择有：1）胸膜切除/去皮质术(P/D)加纵隔淋巴结采样，定义为完整切除胸膜和所有大体肿瘤±整块切除心包和（或）膈肌并行重建；2）胸膜外全肺切除术(EPP)，定义为整块切除胸膜、肺、同侧膈肌，常切除心包。应进行纵隔淋巴结采样，以获得至少3个淋巴结站。对于组织学良好（上皮样）的早期疾病（局限于胸膜包膜，无N2淋巴结受累），P/D可能比EPP更安全，但尚不清楚哪种手术在肿瘤学上更好。关于需要权衡的手术选择存在争议，需要考虑肿瘤组织学、分布、患者的肺储备以及辅助和术中策略的可用性。P/D和EPP是每种合理的手术治疗方案，在选择患者进行完全大体减瘤时应考虑。2-5如果确定为N2疾病，则手术（和其他治疗）的预后显著降低。手术切除只应考虑在临床试验机构或具有MPM专业知识的中心。如果在技术上适用于更晚期的疾病，保留肺的手术如P/D可降低围手术期死亡风险，并且在实现完全肉眼切除方面可能是可接受的。P/D可对复发性胸腔积液提供极好的症状控制。术中辅助治疗仍在研究中，但可考虑作为当地合理多学科方法的一部分侵袭性疾病。手术恢复后，应转诊患者进行辅助治疗，可能包括化疗和RT，取决于是否有采用术前治疗，并对手术标本进行病理分析。RiceD,RuschV,PassH等人恶性胸膜间皮瘤外科技术统一定义的建议：国际肺癌研究协会国际分期委员会和国际间皮瘤利益集团的共识报告。JThoracOncol2011;6:1304-1312.FloresRM,PassHI,SeshanVE,等人胸膜外肺切除术与胸膜切除术/去皮质术的比较恶性胸膜间皮瘤的外科治疗：663例患者的结果。JThoracCardiovascSurg2008;135:620-626.

SpaggiariL、MarulliG、BoyolatoP等人胸膜外肺切除术治疗恶性间皮瘤：一项意大利多中心回顾性研究。AnnThoracSurg2014;97:1859-1865.FloresRM,RiedelE,DoningtonJS,etal.癌症导向的使用频率和预测因素基于社区（监测、流行病学和最终结果[SEER]）人群的恶性胸膜间皮瘤手术治疗。JThoracOncol2010;5:1649-1654.TreasureT,Lang-LazdunskiL,WallerD,etal.胸膜外肺切除术与无胸膜外肺切除术胸膜肺切除术治疗恶性胸膜间皮瘤：间皮瘤和根治性手术(MARS)随机可行性研究的临床结局。LancetOncol2011;12:763-772.Note:Allrecommendationsarecategory2Aunlessotherwiseindicated.ClinicalTrials:NCCNbelievesthatthebestmanagementofanypatientwithcancerisinaclinicaltrial.Participationinclinicaltrialsisespeciallyencouraged.MPM-CNCCNGuidelinesVersion1.2020MalignantPleuralMesothelioma

NCCNGuidelinesIndexTableofContentsDiscussion辐射治疗原理一般原则应由具有MPM管理经验的放射肿瘤学家提出关于RT的建议。手术干预和/或联合化疗后输送RT的最佳时机应在多学科团队，包括放射肿瘤学家、外科医生、医学肿瘤学家、诊断成像专家和肺科医生。对于可切除的MPM行EPP的患者，体力状态(PS)良好的患者可推荐辅助RT至改善局部控制。1-6治疗计划用PET扫描可按指示使用。预防性放疗并不常规推荐用于预防胸膜介入术后器械道复发。7RT是缓解胸痛、支气管或食管梗阻或其他相关症状部位的有效姑息治疗方法伴间皮瘤。当疾病切除有限或未切除时，在完整肺的情况下向整个半胸输送高剂量RT未显示与显著的生存获益相关，且毒性显著。1,5,6在这种情况下，通常不建议在P/D后进行RT。P/D后的半胸调强RT(IMRT)可在具有这些方法经验和专业知识的中心考虑。8与RT相关的首字母缩略词和缩略语与《放射治疗原则》中列出的相同非小型NCCN指南细胞肺癌.可采用先进技术，如涉及IMRT/立体定向放射外科(SRS)/立体定向体部RT(SBRT)治疗的图像引导RT(IGRT)。辐射剂量和体积辐射剂量应基于治疗目的。参见放射治疗的推荐剂量(MPM-D2/3).根据边缘状态，EPP后辅助治疗的放疗剂量应为45-60Gy，1.8-2.0Gy。整个半胸、开胸切口和胸腔引流部位给予54Gy的剂量耐受良好。6,9当输送45Gy存在挑战时，应尽一切努力输送40Gy的最小剂量。1如果邻近正常结构的剂量仅限于其耐受，肉眼可见的残余肿瘤应给予≥60Gy的剂量。除覆盖胸腔内的手术床外，术后放疗体积还应包括胸壁的手术瘢痕和活检轨迹。10-12在缓解与以下疾病相关的胸痛方面，4Gy的每日剂量似乎比小于4Gy的分次剂量更有效间皮瘤，11,13尽管用于姑息治疗的RT的最佳日剂量和总剂量仍不清楚。对于残留肿瘤的患者，一些有经验的研究者在与手术结合。参见辐照技术(MPM-D2/3)参见参考文件（MPM-D第3页，共3页）Note:Allrecommendationsarecategory2Aunlessotherwiseindicated.ClinicalTrials:NCCNbelievesthatthebestmanagementofanypatientwithcancerisinaclinicaltrial.Participationinclinicaltrialsisespeciallyencouraged.MPM-D1OF3NCCNGuidelinesVersion1.2020MalignantPleuralMesothelioma

NCCNGuidelinesIndexTableofContentsDiscussion辐射治疗原理放射治疗的推荐剂量治疗类型总剂量分数大小治疗持续时间EPP术后45–60Gy1.8–2Gy5-6周较高风险区域的剂量较高姑息治疗20–40Gy≥4Gy1-2周复发性结节引起的胸壁疼痛或30Gy3Gy2周多发性脑或骨转移30Gy3Gy2周胸膜切除术/去皮质术后较高风险区45–60Gy1.8–2Gy5-6周域的剂量较高EPP后，只有符合以下标准的患者才考虑RT：ECOGPS≤1；肺功能状态良好；肾扫描证实对侧肾脏功能良好；腹部、对侧胸部或其他部位无疾病。正在接受辅助供氧的患者不应接受辅助RT治疗。辐照技术在综合考虑靶区覆盖和临床相关的正常组织耐受性。8,14使用IMRT或传统光子/电子RT的CT模拟引导计划是可接受的。8IMRT是一种很有前景的治疗技术，允许更适形的高剂量RT，并改善对半胸的覆盖。IMRT或其他现代技术（如断层放疗或质子）应仅在有经验的中心或方案中使用。应用IMRT时，NCI和ASTRO/ACRIMRT应严格遵守指南。15,16应特别注意尽量减少对侧肺的辐射，17作为以下风险当不应用严格的限制时，IMRT的致命性肺炎过高。18平均肺部剂量应尽可能保持在低水平，最好<8.5Gy。应尽量减少低剂量体积。19大体肿瘤体积(GTV)应包括任何肉眼可见的肿瘤。术后辅助RT应包括手术夹（提示肿瘤大体残留）。EPP或P/D后辅助RT的临床靶区(CTV)应包绕整个胸膜表面（对于部分切除病例），手术夹和任何潜在残留病变部位。不建议进行广泛的选择性淋巴结照射(ENI)（整个纵隔和双侧锁骨上淋巴结区域）。计划靶区(PTV)应考虑靶区运动和日常摆位误差。PTV边界应基于个体患者的运动、使用的模拟技术（有和无包涵体运动）以及每个诊所日常设置的再现性。参见一般原则以及辐射剂量和体积(MPM-D1/3)参见参考文件（MPM-D第3页，共3页）Note:Allrecommendationsarecategory2Aunlessotherwiseindicated.ClinicalTrials:NCCNbelievesthatthebestmanagementofanypatientwithcancerisinaclinicaltrial.Participationinclinicaltrialsisespeciallyencouraged.MPM-D2OF3NCCNGuidelinesVersion1.2020MalignantPleuralMesothelioma

NCCNGuidelinesIndexTableofContentsDiscussion表1.T、N、M的定义原发肿瘤TX原发肿瘤无法评估T0无原发性肿瘤证据T1肿瘤局限于同侧壁层胸膜，伴或不伴以下症状：-脏层胸膜-纵隔胸膜-膈胸膜T2肿瘤累及每一个同侧胸膜表面（壁层胸膜、纵隔胸膜、膈胸膜和脏层胸膜），至少具有以下特征之一：-膈肌受累-肿瘤从脏层胸膜扩展至下层肺实质T3局部晚期，但潜在可切除肿瘤。肿瘤累及所有同侧胸膜表面（壁层、纵隔、膈肌和脏层胸膜），至少具有以下特征之一：-胸内筋膜受累-延伸至纵隔脂肪-延伸至胸壁软组织的孤立、完全可切除的肿瘤病灶-非透壁性心包受累T4局部晚期技术上不可切除肿瘤。肿瘤累及所有同侧胸膜表面（壁层、纵隔、膈肌和脏层胸膜），至少具有以下特征之一：-胸壁肿瘤弥漫性扩展或多灶性肿块，伴或无相关肋骨破坏-肿瘤直接经膈肌延伸至腹膜-肿瘤直接扩展至对侧胸膜-肿瘤直接扩展至纵隔器官-肿瘤直接延伸至脊柱-肿瘤延伸至心包内表面伴或无心包积液；或肿瘤累及心肌

区域淋巴结NX局部淋巴结无法评估N0无局部淋巴结转移N1同侧支气管肺、肺门或纵隔（包括内乳、膈周、心包脂肪垫或肋间）淋巴结转移N2对侧纵隔、同侧或对侧锁骨上淋巴结转移M远处转移M0无远处转移M1存在远处转移2.AJCC预后组TNMIA期T1N0M0IB期T2-T3N0M0II期T1-T2N1M0IIIA期T3N1M0IIIB期T1-T3N2M0IV期T4任何NM0任何T任何NM1经美国外科医师学会许可使用，芝加哥，伊利诺伊州。该信息的原始来源是SpringerInternationalPublishing出版的AJCC癌症分期手册第8版(2017)。ST-1NCCNGuidelinesVersion1.2020MalignantPleuralMesothelioma

NCCNGuidelinesIndexTableofContentsDiscussionNCCN证据和共识分类1类 基于高水平证据，NCCN一致认为干预是适当的。2A类 基于较低水平的证据，NCCN一致认为干预是适当的。2B类 基于较低水平的证据，NCCN一致认为干预是适当的。类别3 基于任何证据等级，NCCN对干预是否适当存在重大分歧。除非另有说明，否则所有建议均为2A类。NCCN偏好类别首选干预基于优越的有效性、安全性和证据；以及适当时的可负担性的干预措施。其他推荐干预其他干预措施可能在某种程度上不太有效、毒性更大，或基于不太成熟的数据；或相似结局的可负担性显著更低。在某些情况下有可用于选定患者人群的其他干预措施（根据建议定义）。用认为所有建议均适当。CAT-1NCCNGuidelinesVersion1.2020MalignantPleuralMesothelioma

NCCNGuidelinesIndexTableofContentsDiscussion概述间皮瘤是一种罕见的癌症，起源于胸膜和其他部位的间皮表面，估计在美国每年约有2500人发生。1-4这些NCCN肿瘤临床实践指南（NCCN指南）®）重点讨论恶性胸膜间皮瘤(MPM)，是最常见的类型(81%)。间皮瘤也可发生在其他部位的衬里，如腹膜(8%)、心包和睾丸鞘膜。5-7MPM很难治疗，因为大多数患者在就诊时已处于晚期。MPM患者的中位总生存期约为1年，5年总生存率约为10%；治愈罕见。2,8-11MPM主要发生在暴露于石棉的老年男性（诊断时的中位年龄为72岁）中，尽管其发生在暴露后数十年（20-40年后）。12-14这些NCCN指南®用于恶性胸膜间皮瘤于2010年首次发表，随后每年更新。事件指导原则更新总结算法章节简要描述了2019年的新变更，在本修订版讨论文本中进行了更详细的描述；添加了近期参考文献。NCCN恶性胸膜间皮瘤指南中的其他补充材料包括全身治疗原则,支持性治疗原则、手术原则和放射治疗原则。这些NCCN恶性胸膜间皮瘤指南是由NCCN指南小组成员制定和更新的非小细胞肺癌。MPM在美国男性中的发病率正在下降，因为石棉的使用自20世纪70年代以来已经减少；然而，美国报告的病例和死亡人数仍然比世界其他任何地方都多。1,15-17石棉相关的死亡负担

美国的疾病从1999年到2015年没有变化。8,18虽然石棉在美国已不再开采，但仍为进口。17俄罗斯、西欧、中国、印度等其他国家MPM的发病率呈上升趋势。3,16,19-24MPM的死亡率在英国、荷兰和澳大利亚最高；波兰、西班牙、中国、日本、阿根廷、大韩民国和巴西的死亡率正在增加。10,19,20,25俄罗斯、中国、巴西和加拿大是石棉的顶级生产国。26尽管大多数间皮瘤与石棉暴露有关，但报告表明，电离辐射也可能引起间皮瘤，如既往因霍奇金淋巴瘤接受套状辐射治疗的患者。27-37两项荟萃分析表明，非职业性石棉暴露是MPM的风险因素。38,39数据还表明，伊利石（一种可能在砾石道路中发现的矿物）与间皮瘤有关。40-43遗传因素也可能在MPM中起作用，罕见家族携带生殖系突变。BRCA1-相关蛋白-1（BAP1）基因。40,44-50吸烟不是间皮瘤的危险因素。51然而，吸烟和接触过石棉的患者患肺癌的风险增加。52应鼓励吸烟的患者戒烟，因为吸烟会阻碍治疗（例如，延迟术后伤口愈合）（参见NCCN指南）®戒烟，可从以下网址获取：www.NCCN.org).53间皮瘤的组织学亚型包括上皮样（最常见）、肉瘤样和双相（混合）上皮样和肉瘤样。4,54,55上皮样组织学患者的结局优于混合或肉瘤样组织学患者。一些接触过石棉的患者只有良性胸膜疾病，尽管他们可能有明显的胸痛。56,57尽管已在高风险患者（即石棉暴露患者）中研究了间皮瘤的筛查，但这些NCCN指南确实MS-2NCCNGuidelinesVersion1.2020MalignantPleuralMesothelioma

NCCNGuidelinesIndexTableofContentsDiscussion不建议进行MPM筛查，因为尚未显示MPM可降低死亡率（参见初步评价在算法中）。26,52,58-64请注意，关于低剂量CT筛查肺癌的数据和指南不适用于MPM；尚无数据表明低剂量CT筛查可改善MPM患者的生存期。26,52,65,66文献检索标准和指南更新方法使用以下检索词对PubMed数据库进行电子检索，以获得关于间皮瘤的关键文献：恶性胸膜间皮瘤。选择了PubMed数据库，因为它仍然是医学文献使用最广泛的资源，并且仅索引了同行评审的生物医学文献。通过选择以英文发表的人体研究，缩小了检索结果的范围。结果局限于以下文章类型：临床试验，2期；临床试验，3期；临床试验，4期；指南；荟萃分析；随机对照试验；系统综述和验证研究。来自关键PubMed文章的数据以及被认为与这些指南相关并由专家小组讨论的其他来源的文章已被纳入该版本的讨论部分（例如，打印前的电子出版物、会议摘要）。如果缺乏高水平证据，则建议基于专家组对低水平证据和专家意见的审查。NCCN指南开发和更新的完整详情可在NCCN网页上获得（可在www.NCCN.org).诊断疑似MPM患者常有呼吸困难和胸痛；也可有胸腔积液、乏力、失眠、咳嗽、胸壁肿块、食欲不振、体重减轻（见NCCN指南对

成人癌痛，可登陆www.NCCN.org).25,67,68与其他类型癌症患者相比，MPM患者的症状负担通常较高。患者常无远处转移，因为胸痛和/或呼吸困难等症状与局部疾病相关；CNS转移不常见。58在复发性胸腔积液和/或胸膜增厚患者中，建议对疑似MPM进行初步评价，包括：1）胸CT造影；2）胸腔穿刺术，用于积液的细胞学评估；和3）胸膜活检（例如，胸腔镜活检[首选]）（参见初步评价在算法中）。25,26,58,69-73然而，即使患者患有MPM，细胞学样本也通常为阴性。74,75细针穿刺(FNA)不推荐用于诊断。25胸腔积液的治疗可能需要滑石粉胸膜固定术或胸膜导管。58,76-85患有潜在可手术疾病的患者首选引流，而在医学上无法手术的患者可以选择引流或胸膜固定术。76还可评估可溶性间皮素相关肽(SMRP)水平，这些水平可能与疾病状态相关；86-89骨桥蛋白对诊断似乎没有那么有用。58,90-94正在评估其他潜在的诊断生物标志物。59-61,95-99很难区分恶性和良性胸膜疾病，也很难区分MPM和其他恶性肿瘤，如转移性腺癌、肉瘤或其他胸膜转移。21,100-107在CT上，转移至胸膜的胸腺瘤可酷似MPM；然而，胸腺瘤通常不会发生胸腔积液。胸水细胞学标本常为阴性或不能确定，但有时可利用细胞学作出诊断。58,74,75,108,109钙视网膜蛋白、WT-1、D2-40和细胞角蛋白(CK)5/6是诊断MPM的有用免疫组织化学标记物，肺腺癌中典型阳性而间皮瘤中阴性的标记物也是如此（例如，甲状腺转录因子1[TTF-1]，MS-3NCCNGuidelinesVersion1.2020MalignantPleuralMesothelioma

NCCNGuidelinesIndexTableofContentsDiscussion癌胚抗原[CEA]）（见恶性胸膜间皮瘤患者标本检查方案来自美国病理学家学会[CAP]）。58,74,101,104,106,110-112管理NCCN指南建议由具有MPM经验的多学科团队对MPM患者进行管理。MPM患者的治疗选择包括手术、放疗(RT)和/或化疗。4选择患有医学上可手术疾病的患者是综合治疗的候选者，包括临床分期为I至IIIA期和体能状态(PS)良好的患者。113-119对于不可切除的MPM不推荐单纯确定性放疗；在这种情况下，对于PS为0～2的患者推荐单纯化疗（见治疗在算法中）。120,121应由放射肿瘤学家、外科医生、医学肿瘤学家、诊断成像专家和肺科医生对适当的患者进行评价，以评估其是否为综合治疗的候选者。对诊断为MPM的患者进行治疗前评价，对患者进行分期，并评估患者是否为手术候选者。该评价包括：1）胸部和腹部CT造影；和2）FDG-PET/CT，但仅适用于考虑手术的患者。69,70,122如果怀疑对侧或腹膜疾病，可考虑视频辅助胸腔镜手术(VATS)或腹腔镜手术。123如果可行，应在胸膜固定术前进行PET/CT扫描，因为滑石粉会引起胸膜炎症，影响FDG亲和力（即假阳性结果）。124-126然而，PET/CT扫描主要用于评估转移性疾病。如果考虑手术切除，建议进行纵隔淋巴结的纵隔镜检查或支气管内超声检查(EBUS)FNA。127,128如果影像学提示，可进行以下检查：1）腹腔镜检查排除经膈肌扩展（如扩展至

腹膜提示IV期[不可切除]疾病）；和2）胸部MRI对比评价可能的胸壁、脊柱、膈肌或血管受累。手术分期采用国际间皮瘤利益集团(IMIG)TNM分期系统（见分期在算法中），得到AJCC的批准。129-131AJCC癌症分期系统（8th版本）于2018年1月1日生效。132AJCC分期的一些变化（8th版本）包括：T3和T4现归为Ⅲb期，与N状态无关；2）前N3节现归为N2；3）前N2节现归为N1；4）T1a和T1b现归为T158,132,133仅对不适合手术的患者进行临床分期。使用CT或MRI难以对患者进行临床分期；因此，接受手术的患者可能分期上调。大多数患者在就诊时已处于晚期。但术前很难对患者进行准确分期。PET/CT常见分期不足。126,134然而，PET/CT可用于确定是否存在转移性疾病。134,135对于临床分期为i至IIIA期、医学上可手术且可耐受手术MPM患者，建议考虑手术切除。临床Ⅰ～Ⅲa期MPM患者可采用肺功能检查(PFTs)评价手术情况，包括二氧化碳弥散量(DLCO)、灌注扫描（如果1秒用力呼气容积[FEV1]<80%）、心脏负荷试验（见手术评价在算法中）。对于临床分期为i至IIIA期MPM且可手术的患者，推荐采用综合治疗（即化疗、手术、RT）（见治疗在算法中）。对于不能手术或拒绝手术的PS0～2级患者及临床分期为Ⅲb～IVMPM，无论组织学如何；推荐最佳支持治疗MS-4NCCNGuidelinesVersion1.2020MalignantPleuralMesothelioma

NCCNGuidelinesIndexTableofContentsDiscussion对于PS为3至4的患者（参见化疗在本讨论中和全身治疗原则和支持性治疗原则在算法中）。如果计划在疾病进展时进行化疗（放射学或症状进展），则可考虑对PS为0至2的无症状且疾病负荷极小的患者进行进展观察。胸腔积液可通过胸腔镜滑石粉胸膜固定术或放置引流进行治疗导管。58,76-81,85,136-138治疗性/姑息性胸腔穿刺术也可用于清除胸腔积液，从而减少治疗前或不适合更积极治疗的患者的呼吸困难。25外科学对于某些医学上可手术的i期至IIIA期MPM患者，建议进行手术。139对于2019年更新（版本1），NCCN专家组现在建议临床I至IIIA期MPM患者应考虑手术；然而，无论组织学如何，IIIB或IV期MPM患者通常不选择手术。140患者在手术前接受仔细评估至关重要。MPM患者的手术切除可包括1）胸膜切除术/去皮质术（P/D；也称为全胸膜切除术，保留肺的手术），是完整切除受累胸膜和所有肉眼肿瘤；或2）胸膜外全肺切除术(extrapleuralpneumonectomy，EPP)，是整块切除受累胸膜、肺、同侧膈肌，常切除心包（见手术原则在算法中）。141扩大的P/D是指除全胸膜切除外，还切除膈肌和心包。141建议对P/D或EPP患者进行纵隔淋巴结清扫；应获得至少3个淋巴结站（参见NCCN非小细胞肺癌指南，可在www.NCCN.org)。手术目标为

MPM是通过切除所有可见或可触及的肿瘤，达到肉眼下完全切除的肿瘤细胞减灭术。142,143如果肉眼下无法完全切除——例如多部位胸壁受侵的患者——那么手术应该中止。但是，如果大部分肉眼可见的疾病可以切除，则应继续手术，以帮助进行术后管理，如果对发病率的影响极小。MPM的手术选择存在争议，因为随机对照试验的数据不可用。4,25,58,139,144-152EPP和P/D均不会产生R0切除。4,153,154在II至IIIA期MPM患者中，通常需要EPP切除所有大体肿瘤。68然而，EPP与较高的发病率和死亡率相关。148,155P/D（即，保留肺的手术）比EPP更安全。155-162一项回顾性分析(n=663)表明，P/D后的生存率高于EPP，但该分析可能受到患者选择的混淆。4,160一项大型荟萃分析(n=2903)表明，与EPP相比，P/D可改善30天死亡率；两组的2年死亡率相似。12,148另一项荟萃分析(n=500)表明，与EPP相比，P/D与30天死亡率和并发症（尤其是室上性心律失常）减少相关。145与EPP相比，保留肺功能的选择（如P/D）可降低围手术期死亡风险，在更晚期疾病患者中产生的长期生存率等于或优于非手术治疗。153,163一项可行性试验（间皮瘤和根治性手术[MARS]）评估了接受诱导化疗的患者是否会接受随机分配至EPP组或不接受手术；试验入组了112例患者，随机分配了50例患者。164作者得出结论，由于观察到的手术死亡率较高，与单独化疗治疗相比，EPP无益。MS-5NCCNGuidelinesVersion1.2020MalignantPleuralMesothelioma

NCCNGuidelinesIndexTableofContentsDiscussion但是，这些结果存在争议，因为生存率不是研究的主要结局，样本量较小，并且手术死亡率高于预期。165澳大利亚的一项回顾性研究（540名患者）报告，一些因素提高了选定患者的生存率，包括EPP、外科医生经验和培美曲塞治疗。166NCCN专家组认为P/D和EPP是合理的手术选择，在选择的患者中应考虑以实现完全的大体细胞减灭。148,160,164,167,168尽管P/D可能比EPP更安全，但尚不清楚哪种手术在肿瘤学上更好。当有手术指征时，P/DEPP之间的选择应基于几个因素，包括肿瘤组织学和分布、分期、肺储备、手术经验和专业知识以及辅助和术中策略的可用性。9,168对于医学上可手术的患者，在手术探查之前可能无法决定是否进行P/D或EPP。P/D可能更适合不能耐受EPP的晚期MPM患者。156P/D也可能有助于症状控制（例如，肺包埋综合征患者、复发性胸腔积液）。26无论组织学如何，NCCN专家组通常不建议IIIB至IV期MPM患者进行手术；建议对这些患者进行化疗（参见化疗在本讨论中和治疗在算法中）。此外，除非在专业中心或临床试验中进行，否则通常不建议N2疾病患者进行手术。化疗对于医学上可手术的MPM患者，推荐化疗作为综合治疗方案的一部分（见治疗和全身治疗原则在算法中）。医学上可手术的I至IIIA期MPM患者可在术前或术后接受化疗

手术。对于IIIB或IV期MPM(PS0-2)、医学上无法手术的i至IV期MPM或拒绝手术的患者，建议单独化疗。149,169-171以培美曲塞为基础的化疗也可用于恶性腹膜间皮瘤、心包间皮瘤和睾丸鞘膜间皮瘤。5,172三模式治疗——使用化疗、手术和半胸RT——已被用于MPM患者。115-118,173-176据报道，完成三模式治疗的患者的中位生存期长达20-29个月。116,176淋巴结状态和化疗反应可影响生存率。116,119EPP术前未接受诱导化疗的患者，建议术后采用半胸放疗序贯化疗。术中辅助治疗——如热胸膜灌洗、光动力治疗或加热化疗——也有研究。177-186一线治疗使用顺铂/培美曲塞的联合一线方案是目前唯一获得FDA批准的方案。187-190一项3期随机试验在不适合手术的患者中评估了顺铂/培美曲塞对比顺铂单药治疗；与顺铂单药治疗相比，联合治疗方案使生存期延长了2.8个月（12.1vs.9.3个月，P=.02).189基于本试验和FDA批准，NCCN专家组建议顺铂/培美曲塞（1类）用于MPM患者。一项多中心3期随机试验(IFCT-GFPC-0701MAPS)在无出血或血栓形成的不可切除MPMPS0-2患者中比较了贝伐珠单抗联合顺铂/培美曲塞（与贝伐珠单抗维持治疗）与顺铂/培美曲塞单药治疗。191与单独化疗相比，贝伐珠单抗联合化疗组的总生存期延长了2.7个月（18.8vs.16.1个月；HR=0.77；P=.0167）。71%(158/222)接受贝伐珠单抗治疗方案的患者报告了3-4级不良事件，相比之下，62%的患者报告了3-4级不良事件MS-6NCCNGuidelinesVersion1.2020MalignantPleuralMesothelioma

NCCNGuidelinesIndexTableofContentsDiscussion(139/224)接受顺铂/培美曲塞单药治疗的患者。更多3级或以上高血压(23%vs.0%)、3级蛋白尿(3.1%vs.0%)，在接受三联组的患者中观察到3-4级血栓事件(6%vs.1%)。NCCN专家组建议（1类）贝伐珠单抗、顺铂和培美曲塞，然后根据本试验，贝伐珠单抗维持治疗不能切除MPM的合格患者（参见全身治疗原则在算法中）。191贝伐珠单抗的禁忌症包括不受控制的高血压、出血或凝血风险和显著的心血管疾病。58NCCN推荐的其他可接受的一线联合化疗方案包括：1）培美曲塞/卡铂，在3个大型2期研究中进行了评估（中位生存期分别为12.7、14和个月）；192-194或2）吉西他滨/顺铂，也在2期研究中进行了评估（中位生存期=9.6-11.2个月）。195-197吉西他滨/顺铂可能对不能使用培美曲塞的患者有用。作为记名供药计划试验的一部分，对1704例接受顺铂/培美曲塞或卡铂/培美曲塞治疗的医学上不可手术的MPM患者进行了比较，结果发现两种治疗方案的结局相似。198最近，NCCN专家组删除了关于卡铂/培美曲塞方案是PS较差和/或有合并症患者的更好选择的警告，因为专家组成员认为根据临床试验数据，该方案也可用于PS良好的患者。198一项2期试验评估了将贝伐珠单抗添加至卡铂/培美曲塞联合或不联合贝伐珠单抗维持治疗作为不可切除MPM患者的一线治疗。199总生存期为15.3个月；34%(26/76)的患者达到部分缓解，58%(44/76)的患者疾病稳定。4%的患者发生肠穿孔，8%发生3～4级乏力；中毒死亡3例。贝伐珠单抗维持治疗（最长，1年）为

给予无进展和/或重度毒性的患者。NCCN专家组建议（2A类），在卡铂/培美曲塞的基础上加用贝伐珠单抗，伴或不伴贝伐珠单抗维持治疗，作为基于本试验的不可切除MPM患者的一线治疗选择。对于不适合接受含铂联合治疗的患者，可接受的一线单药治疗选择包括培美曲塞或长春瑞滨。200-202后续全身治疗用于指导二线及二线以上（后续）化疗的数据有限。186,203-206最近的数据表明，免疫检查点抑制剂——帕博利珠单抗或nivolumab联合（或不联合）易普利姆玛——可能作为MPM患者的后续全身治疗有用。207-217后续化疗的缓解率较低(7%-20%)，但新免疫治疗方案的缓解率略高。207-209,218,219人类免疫检查点抑制剂抗体，如pembrolizumab和nivolumab，可抑制程序性死亡受体-1(PD-1)，从而提高抗肿瘤免疫；PD-1受体在活化的细胞毒性T细胞上表达。220Nivolumab和pembrolizumab抑制PD-1受体。220为MPM患者处方pembrolizumabnivolumab进行后续治疗时，无需检测PD-L1。Ipilimumab是一种单克隆抗体，可抑制细胞毒性T淋巴细胞蛋白4(CTLA-4)，CTLA-4是另一个免疫检查点；抑制CTLA-4可提高T细胞活性，从而增加抗肿瘤免疫反应。nivolumab联合（或不联合）易普利姆玛或帕博利珠单抗可能发生免疫相关不良事件，如肺炎（参见NCCN免疫治疗相关毒性管理指南，可通过以下网址获取）www.NCCN.org).221-223应根据严重程度给予静脉高剂量皮质类固醇MS-7NCCNGuidelinesVersion1.2020MalignantPleuralMesothelioma

NCCNGuidelinesIndexTableofContentsDiscussion免疫介导不良事件患者的反应。对于重度或危及生命的肺炎患者，应停Nivolumab联合（或不联合）易普利姆玛或帕博利珠单抗，对于其他重度或危及生命的肺炎患者，应暂停或停药有指征时发生免疫介导的不良事件（见处方信息）。Ipilimumab也可引起免疫介导的不良事件，如肝炎和内分泌病。试验数据一项2期随机试验(IFCT-1501MAPS2；n=125)评估了nivolumab联合（或不联合）易普利姆玛作为MPM患者的后续治疗。207,212,213本试验的更新结果表明，nivolumab/ipilimumab组的中位总生存期为15.9个月（95%CI，10.7-未达到），11.9个月(95%CI，6.7)–17.7)与nivolumab单药治疗。207,21312个月总生存率为58%，采用nivolumab/易普利姆玛组和49%与nivolumab单药治疗。事件总缓解率为28%(95%CI,16%–40%）nivolumab/易普利姆玛vs19%(95%CI,8%–29%）nivolumab单药。12周疾病控制率为52%(32/62)为nivolumab/易普利姆玛而nivolumab单药治疗为40%(25/63)。207PD-L1阳性水平与总缓解率相关，PD-L1水平特别高，≥25%。然而，只有少数患者的PD-L1表达水平非常高，达到50%或更高。根据更新的数据，与nivolumab单药组相比，nivolumab/ipilimumab组的3-4级不良事件更多(26%vs.14%)；nivolumab/ipilimumab组报告了3例治疗相关死亡（各1例：代谢性脑病、暴发性肝炎和急性肾衰竭）。207荷兰2期试验（启动）评估nivolumab/ipilimumab作为MPM患者的后续治疗。208结果显示，12周时疾病控制率为68%（23/34；95%CI,50%–83%);29%(10/34)部分缓解，38%(13/34)的患者病情稳定。2083级

34%(12/35)的患者报告了治疗相关不良事件；94%(33/34)的患者发生了治疗相关不良事件。一项2期试验评估了nivolumab单药作为复发性MPM患者的后续治疗。224在34例患者中，13例患者从nivolumab中获益（39%；9例部分缓解，4例疾病长期稳定[肿瘤稳定超过6个月]）。在9例部分缓解的患者中，2例由于肺炎不得不停止nivolumab治疗。中位总生存期11.8月(95%CI，9.7-15.7)。客观缓解率为26%。在26%的患者(9/34)中测定了PD-L1表达，但与结局无关。26%的患者(9/34)发生3-4级不良事件；1例患者死于治疗相关肺炎。一项1b期试验(KEYNOTE-028)正在评估pembrolizumab作为25例PD-L1阳性MPM（PD-L1表达水平>1%）患者的后续治疗。初步数据表明部分缓解率为20%(5/25)(95%CI，6.8-40.7)；52%(13/25)的患者疾病稳定。210中位缓解持续时间为1年（95%CI，3.7个月-未达到）。20%(5/25)的患者报告了3级不良事件。本试验的更新结果表明，中位总生存期为18个月（95%CI，9.4-未达到）；12个月总生存率为62.6%。总有效率为28%(7/25)；48%(12/25)的患者病情稳定。3-4级例(20%)患者发生药物相关不良事件。否在KEYNOTE-028试验中报告了治疗相关死亡或需要停用帕博利珠单抗。一项在34例患者中开展的2期试验正在评估pembrolizumab作为MPM或腹膜间皮瘤患者的后续治疗；未选择PD-L1表达患者。58初步数据表明，中位无进展生存期(PFS)为6.2个月(95%CI，3.2-8.2)；尚未达到中位总生存期。A部分MS-8NCCNGuidelinesVersion1.2020MalignantPleuralMesothelioma

NCCNGuidelinesIndexTableofContentsDiscussion21%(7/34)的患者出现缓解，56%(19/34)的患者疾病稳定，18%(6/34)的患者疾病进展。缓解与PD-L1表达不相关。6%(2/34)的患者发生早期死亡；5级毒性包括自身免疫性肝炎(3%)和未知(3%)。3-4级毒性包括肺炎(6%)、疲乏(6%)、肾上腺功能不全(6%)、结肠炎(3%)、意识模糊(3%)、低钠血症(3%)和中性粒细胞减少(3%)。另一项2期试验在48例MPM患者中评估了pembrolizumab作为二线单药治疗。209PS为0-1的患者总缓解率为37%；与PD-L1阴性表达相比，PD-L1高表达和中表达与缓解率改善相关（44%vs.42%vs.11%;P=.01）。大多数患者PD-L1表达阴性；仅14%的患者PD-L1高表达。中位总生存期为10.2个月。NCCN建议基于这些试验，NCCN专家组建议MPM患者的以下后续免疫治疗选择：1）pembrolizumab单药治疗（2A类）；或2）nivolumab联合（或不联合）ipilimumab（2A类）。58,210-213对于2019年更新，NCCN专家组修订了nivolumab的建议，包括（或无）根据近期临床试验数据，将易普利姆玛归为2A类（从2B类）。207,208,224NCCN专家组还建议后续化疗选择，包括培美曲塞（如果未作为一线治疗给药）（1类）、长春瑞滨或吉西他滨。201,203,225-230数据表明，如果患者对一线培美曲塞治疗反应良好，再激发培美曲塞治疗是有效的。203,219

放射治疗准确和安全地将RT输送到整个胸膜表面而不损伤对辐射敏感的部位，如肺和心脏，尤其是当肺完整时，是非常具有挑战性的。231事件放射治疗原则对于MPM，在算法中进行了描述，并在本讨论中进行了总结（见算法）。NCCN非小细胞肺癌指南也是一个有用的资源（见放射治疗原则）。在MPM患者中，RT可用作综合治疗方案的一部分；然而，不建议单独RT进行治疗。RT也可用作缓解胸痛、支气管或食管阻塞或其他MPM相关症状部位（如骨转移或脑转移）的姑息治疗（参见算法和NCCN中枢神经系统癌症指南，可通过以下网址获取）