癌症患者肝脏代谢功能絮乱的元凶被发现

Nature：癌症患者肝脏代谢功能絮乱的元凶被发现华盈生物癌症能够改变多个器官的功能，包括那些未发生转移的器官。例如，肿瘤来源的包含外泌体的细胞外囊泡与颗粒（ExtracellularVesiclesandParticles，EVP）能够在多个未被转移器官中建立转移前微环境，并重新编程细胞功能。既往研究显示，肿瘤细胞来源EVP绝大部份可以被肝脏摄取，那么是否癌症患者体内的EVP会影响和改变肝脏的功能呢？外泌体研究领域的著名学者DavidLyden团队近日在Nature发表了题为“Tumourextracellularvesiclesandparticlesdysregulatelivermetabolism”的文章，发现在肝脏外生长的多种类型的肿瘤通过分泌含有脂肪酸的EVP，可以远程将肝脏重编程为类似于脂肪肝的状态。01远端原发性的未发生肝转移的肿瘤诱导肝脏代谢功能障碍研究首先对不具有肝脏转移特性的黑色素瘤B16F10和骨肉瘤K7M2小鼠的转录组学，代谢组学以及脂质组学分析，发现肝脏内炎症相关通路上调，脂质代谢相关通路下调，且肝脏内甘油三酯，胆固醇以及神经酰胺的含量显著上调，表现出脂肪肝特性（图1A-1C）。然后对未发生肝转移的胰腺癌病人的肝脏活检组织，发现这些肝脏内同样出现了炎症相关信号通路的激活、脂质代谢信号通路的抑制以及脂肪肝（图1D）。图1远端原发性的未发生肝转移的肿瘤诱导肝脏代谢功能障碍02肿瘤衍生的EVP诱导肝脏代谢功能障碍因为没有肝转移发生，考虑到外泌体的细胞间通讯功能，研究人员推测可能是由肿瘤分泌的EVPs诱导荷瘤小鼠及癌症病人的脂肪肝形成。尾静脉注射B16F10和K7M2肿瘤衍生的EVPs到小鼠体内，进行转录组学、代谢组学和脂质组学分析发现肝脏代谢的紊乱和脂肪的形成（图2A-2C），且发现不同大小的细胞外囊泡均可导致脂质的积累（图2D、2E），肿瘤来源的EVP是癌症诱导的肝脏重编程的关键介质，而敲除Rab27a可以减少肿瘤分泌EVP，从而逆转这一过程。图2肿瘤衍生的EVP诱导肝脏代谢功能障碍03富含棕榈酸的EVP被Kupffer细胞摄取诱导脂肪肝形成在肝脏负责摄取EVPs的是哪群细胞呢？借助荧光标记和流式细胞术分析，研究团队发现EVPs主要被Kupffer细胞摄取（图3A），细胞因子芯片检测发现Kupffer细胞摄取EVPs后会分泌多种细胞因子和趋化因子，如TNF、IL-1α显著上调，使肝脏微环境变为促炎性，有利于脂肪肝形成（图3B）。进一步通过代谢组学分析显示，肿瘤细胞来源的EVPs之所以能调节Kupffer细胞，是因为EVPs内携带大量的饱和脂肪酸，特别是棕榈酸（Palmiticacid），它们可通过TLR4激活Kupffer细胞分泌TNF等促炎性介质（图3C、3D）。图3富含棕榈酸的EVP被Kupffer细胞摄取诱导脂肪肝形成04EVP抑制肝脏药物代谢并增强化学毒性已有的研究发现，脂肪肝会抑制药物代谢酶（CYP）的基因表达。临床上，癌症病人通常不能忍受高剂量化疗带来的毒副作用，可能是因为癌症病人的肝脏内药物代谢能力受损所导致。研究团队的实验证实，EVPs介导分泌的大量TNF，会导致关键药物代谢酶CYP450的基因表达显著下调，使荷瘤小鼠肝脏代谢化疗药物的能力明显下降，出现化疗导致的血液学和心脏毒性症状（图4A-4E）。这些研究结果揭示了肿瘤源性EVP可通过下调CYP基因的表达而抑制肝脏的药物代谢能力并增强化学毒性。图4EV抑制肝脏药物代谢并增强化学毒性总结与讨论外泌体代谢物的机制研究目前相对较少，对于如何开展外泌体脂质的机制研究，该文章给了我们很好地的研究思路，细胞可能通过传递某种代谢物来改变受体细胞的表型。通过代谢组学的方法，可以实现对外泌体中代谢物的检测。华盈生物是外泌体研究服务领域的领导品牌，拥有外泌体研究“一站式服务”体系，覆盖外泌体研究的方方面面，包括：外泌体的三项鉴定（电镜、WB、NTA）、外泌体蛋白组和修饰蛋白组筛选（Labelﾠfree、4D-DIA、PRM、MRM）、外泌体核酸筛选（miRNA、全转录组）、外泌体纳米流式检测、外泌体细胞&动物功能实验（荧光示踪）等。此外，华盈生物可通过代谢组学技术帮助大家实现相关代谢物的确定，Q600靶向定量代谢组学：基于LC-MS/MS对600+跨量级代谢物实现同时绝对定量检测：相关文献WangG,LiJ,BojmarL,etal.

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