平稳降压,治肾护心-慢性肾脏病伴高血压患者的血压管理方案

平稳降压，治肾护心

——CKD伴高血压患者的血压管理方案目录1CKD伴高血压的流行病学及危害

3CKD伴高血压患者的优选降压方案2CKD伴高血压患者的降压治疗需求及指南推荐我国高血压与CKD并存比例高ChinaStatus:中国门诊高血压患者治疗现状登记研究采用多中心横断面临床流行病学调查，对5086例门诊高血压患者进行流行病学调查，以了解我国门诊高血压患者血压达标率及其影响因素。胡大一等.中华心血管病杂志.2010;38(3):230-41.ZhangLX,etal.Lancet2012;379:815–822合并比例(%)eGFR<60ml/min.1.732(n=1185)白蛋白尿(n=3517)通过多阶段分层抽样获得能代表中国成年人群的样本，进行横断面研究，所有47204例入选人群完成问卷调查（包括生活方式、病史等）、血压测定、血清及尿液标本采集，应用Logistic回归模型分析与慢性肾脏病相关的因素慢性肾病(CKD)定义：eGFR<60ml/min.1.732和(或)蛋白尿我国高血压患者合并CKD比例高达18.4%我国CKD患者合并高血压比例高高血压增加蛋白尿的发生风险高血压是慢性肾脏病的独立危险因素，随着血压升高，蛋白尿发生的风险增加Zhang

LX,etal.,NephrolDialTransplant2007;22:1093-9.研究纳入2353例北京社区人群，调查CKD的流行情况和相关危险因素。蛋白尿发生风险(OR)P=0.016P=0.000P=0.000随着血压升高，

CKD患者的心血管疾病风险增加来自日本的10项以社区为基础的队列研究的数据，共30,657名40-89岁之前无CVD或肾衰的受试者，平均随访7.4年，评估GFR下降与CVD风险之间的相关性。NinomiyaT,etal.Circulation.2008;118:2694-701正常血压高血压前期1级高血压2级高血压正常血压高血压前期1级高血压2级高血压24小时收缩压变异性预测

CKD伴高血压患者蛋白尿风险一项前瞻性、随机、交叉试验，纳入30例高血压合并2型糖尿病，且伴有明显肾病患者，经过4周观察期后患者随机接受氯沙坦50mg/d或替米沙坦40mg/d治疗12周。评估ARB对高血压合并糖尿病肾病患者血压变异性的影响。HR：心率；LF/HF：低频率/高频率比值；baPWV：肱踝脉搏波传导速度MasudaS,etal.HypertensionResearch.2009;32:950-95524h血压变异性增加与糖尿病肾病风险密切相关糖尿病肾病患者24小时血压变异性高于非糖尿病肾病者纳入73例糖尿病和73例糖尿病肾病3期患者(30mg/24h≤尿白蛋白排泄率<300mg/24h)，评估动态血压是否是糖尿病肾病的预测因子P=0.010724小时收缩压变异性(mmHg)JianG,etal.JIntegrNephrolAndrol.2014;1:29-32多因素逻辑回归分析：夜间血压变异性是糖尿病肾病风险因素，OR=2.31(95%CI1.86-4.54)，P<0.00124小时血压变异性预测CKD患者左室肥厚风险RyuJ,etal.JKoreanMedSci2014;29:957-964APrODiTe研究：全国性、前瞻、、多中心、横断面研究，纳入1173例高血压合并CKD患者，评估血压变异性对靶器官损害(左室肥厚和肾脏损伤)的影响。P=0.00124小时收缩压变异性(mmHg)24小时收缩压变异性左室肥厚风险在高血压和CKD患者中，同时合并左室肥厚者24小时血压变异性增加在高血压和CKD患者中，24小时血压变异性增加合并左室肥厚风险24h血压变异性预测CKD患者冠心病风险冠心病发病率(%)P<0.0005研究纳入36例2型糖尿病合并明显肾病(血肌酐>3.0mg/dL)患者,记录24小时动态血压情况，评估血压变异性与糖尿病肾病患者心血管并发症的相关性TamuraK,etal.ClinExpHypertens.2007;29:31-42多因素逻辑回归分析：夜间血压变异性是冠心病的重要风险因素，OR=3.13(95%CI:1.02-9.61)，P=0.046624小时血压变异性高者，合并冠心病比例高24小时血压变异性可预测CKD患者缺血性心脏风险IHD：缺血性心脏病；CRF：慢性肾衰竭；NS：无显著意义SakaiM,etal.ClinExpHypertens.2005Feb-Apr;27(2-3):139-47.纳入36例慢性肾衰竭患者(血肌酐>3.0mg/dl)，评估血液变异性与缺血性心脏病的关系CKD患者合并缺血性心脏病者的血压变异性高于不合并IHD者IHD：缺血性心脏病夜间血压变异性可预测CKD患者缺血性心脏病发生风险小结高血压与CKD并存比例高高血压增加CKD心血管和肾脏损害(如蛋白尿)风险24小时血压变异性增加可预测CKD患者蛋白尿和肾病风险24小时血压变异性增加可预测CKD患者左室肥厚和冠心病风险目录1CKD伴高血压的流行病学及危害

3CKD伴高血压患者的优选降压方案2CKD伴高血压患者的降压治疗需求及指南推荐CKD伴高血压患者的治疗需求CKD伴高血压患者特点：并存比例高高血压增加CKD患者心血管和肾病风险24h血压变异性预测心血管和肾病风险平稳降压降低蛋白尿，重视心血管和肾脏保护+CKD伴高血压患者的治疗需求目前主要指南对CKD患者血压目标的推荐LevinA,etal.CMAJ.Nov18,2008;179(11):1154–1162KDIGO.KidneyIntSuppl2012;2:337-414.中华医学会糖尿病分会.中华糖尿病杂志.2014；6(7):447-498中国高血压防治指南修订委员会.中华高血压杂志.2011;19(8)701-743ManciaG,etal.EuropeanHeartJournal.2013;34,2159–2219JamesPA,etal.JAMA.2014;311(5):507-520年指南CKD人群血压目标(mmHg)2008加拿大肾病指南DM，CKD<130/802012KDIGO伴糖尿病，非糖尿病当白蛋白尿<30mg/24h时：≤140/90当白蛋白尿≥30mg/24h时：≤130/802013中国2型糖尿病防治指南糖尿病肾病<140/802010中国高血压指南高血压合并CKD<130/802013ESC/ESH高血压指南糖尿病和非糖尿病肾病一般情况：<140当伴有大量：<1302014JNC8

高血压指南CKD<140/90权威指南推荐：

RASI为高血压合并CKD/蛋白尿患者首选降压药物时间指南推荐2010中国高血压防治指南ACEI、ARB为高血压伴肾脏病患者尤其有蛋白尿患者首选降压药物2013ESH/ESC高血压指南RASI较其他降压药更有效降低蛋白尿，适用微量蛋白尿和肾功能不全患者的降压治疗2013ESC/EASD糖尿病、糖尿病前期及心血管疾病诊疗指南ACEI/ARB为糖尿病合并高血压患者首选降压药物，特别是在合并白蛋白尿或微量白蛋白尿的情况下2013中国2型糖尿病指南ACEI/ARB为糖尿病肾病合并高血压患者首选降压药物2014ADA糖尿病指南糖尿病合并白蛋白尿患者推荐使用ACEI或ARB降压治疗2012KDIGOCKD血压管理指南无论有无糖尿病，CKD合并白蛋白尿(>30mg/d)首选ARB、ACEI降压药物中国高血压防治指南修订委员会.中华高血压杂志.2011;19(8)701-743ManciaG,etal.EuropeanHeartJournal.2013;34,2159–2219RydénL,etal.EurHeartJ.2013Oct;34(39):3035-87.中华医学会糖尿病分会.中华糖尿病杂志.2014；6(7):447-498AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare.2014;37(Supplement1)：S14-S80KDIGO.KidneyIntSuppl2012;2:337-414.RASI抑制血压变异性

从而降低高血压合并糖尿病肾病患者蛋白尿排泄率一项前瞻性、随机、交叉试验，纳入30例高血压合并2型糖尿病，且伴有明显肾病患者，经过4周观察期后患者随机接受氯沙坦50mg/d或替米沙坦40mg/d治疗12周。评估ARB对高血压合并糖尿病肾病患者血压变异性的影响。MasudaS,etal.HypertensionResearch.2009;32:950-955*P<0.05vs.基线；

†P<0.05vs.氯沙坦蛋白尿排泄率(g/24小时)基线氯沙坦替米沙坦ARB降低高血压合并糖尿病肾病患者蛋白尿排泄率替米沙坦较氯沙坦更好降低24小时血压变异性24小时血压变异性较基线变化(%)#P=0.7vs基线；*P=0.01，**p=0.002vs基线&P<0.001，$P=0.002vs氯沙坦ARB尤其替米沙坦是通过抑制血压变异性等降低高血压合并糖尿病肾病患者蛋白尿排泄率RASI抑制血压变异性

从而逆转高血压合并透析患者左室重构MitsuhashiH,etal.Atherosclerosis.2009;207:186-190.随机纳入40例接受透析治疗至少2周的高血压患者，分为氯沙坦组(n=20)或对照组(n=20)，氯沙坦起始剂量25mg/d，根据血压控制情况增至100mg/d，对照组可增加现有降压药物剂量或添加其他传统降压药物，治疗12周，排除入组前4周内接受ARB或ACEI治疗的患者，评估氯沙坦是否可改善高血压接受透析治疗患者的血压变异性左室重量指数(g/m2)P<0.05多因素回归分析：左室质量指数与夜间收缩压变异性成显著相关性，p=0.030224小时收缩压变异性(%)P<0.05氯沙坦通过改善动态血压变异性逆转左室重构ARB降低高血压合并透析患者左室质量指数ARB降低高血压合并透析患者24小时血压变异性荟萃分析：

ARB降低尿蛋白与ACEI相当，且优于CCB筛选1990-2006年MEDLINE收录的试验以及Cochrane中心注册库的RCT，RCT比较ARB与安慰剂、ACEI、CCB或ARB+ACEI对合并MAU或蛋白尿、伴或不伴糖尿病患者的疗效。共纳入49项试验中的6181例患者，包括72个随访1-4个月的比较组和38个随访5-12个月的比较组0.57(0.47-0.68)0.69(0.62-0.77)0.99(0.92-1.05)RR(95%CI)ARBvs安慰剂ARBvsCCBARBvsACEI340341638148972642915057064303373176340.66（0.63-0.69）0.62（0.55-0.70）1.08（0.96-1.22）0.40.50.60.70.80.91.01.11.2随访1-4个月随访5-12个月ARBvs安慰剂ARBvsCCBARBvsACEIRR(95%CI)ARB组(n)对照组(n)利于ARB组利于对照组KunzR,etal.AnnInternMed2008;148:30-48.ACEI/ARB其他降压药RRofESRD(95%)有利于其他药物所有试验(13)304/11065525/26024有利于ACEI/ARB0.51.01.5<500患者(9)≥500患者(3)无糖尿病(8)仅伴糖尿病(4)45/596133/1415130/6584160/442663/579140/1142203/15958305/100110.87(0.75-0.99)0.68(0.48-0.96)0.76(0.61-0.95)0.80(0.59-1.08)0.89(0.74-1.07)荟萃分析：RASI比其它降压药物更有利于肾病预后系统回顾及荟萃分析CasasJP,etal.Lancet2005;366:2026-33RRofESRD(95%)荟萃分析

RASI有效降低糖尿病肾病患者血清肌酐倍增风险荟萃分析：24项随机、安慰剂或活性药物对照研究，包括10598例糖尿病肾病患者，比较ACEI或ARB与安慰剂或其他药物对糖尿病肾病患者ESRD和血肌酐倍增的影响SarafidisPA,etal.AmJHypertens2008;21:922-929荟萃分析

RASI降低糖尿病肾病患者ESRD风险22%SarafidisPA,etal.AmJHypertens2008;21:922-929荟萃分析：24项随机、安慰剂或活性药物对照研究，包括10598例糖尿病肾病患者，比较ACEI或ARB与安慰剂或其他药物对糖尿病肾病患者ESRD和血肌酐倍增的影响荟萃分析：

RASI较其他降压药物更有利于CKD患者的CV预后纳入25项RASI治疗CKD/蛋白尿患者的RCT，共45758例患者BalamuthusamyS,etal.AmHeartJ2008;155:791-805终点比较RR(95%CI)有利于对照所有CKD患者CV终点安慰剂有利于ACEI/ARB0.50.60.70.80.91.01.1非糖尿病肾病心梗心衰心衰CV终点安慰剂安慰剂其他降压药物0.84(0.78-0.91)0.78(0.65-0.97)0.74(0.58-0.95)0.63(0.47-0.86)0.56(0.47-0.67)患者类型糖尿病肾病心衰安慰剂0.78(0.66-0.92)其他降压药物RR(95%CI)P值<0.00010.030.020.003<0.0010.003目录1CKD伴高血压的流行病学及危害

3CKD伴高血压患者的优选降压方案2CKD伴高血压患者的降压治疗需求及指南推荐RAS激活促进蛋白尿的发生发展ZeeuwDD,etal.JAmSocNephrol2005;16:1883–1885微量白蛋白尿和全身血管内皮病变同步，预示全身血管病变高血压MoodyWE,etal.Atherosclerosis.2012;223(1):86-94CADCKDRAAS激活氧化应激炎症胰岛素抵抗内皮功能障碍动脉硬化

冠脉灌注减少动脉粥样硬化

MI卒中GFR下降↑PP，左室肥厚左心衰GFR下降RAS激活与心肾事件密切相关降低血压变异性有利于延缓心肾疾病进展TamuraK,etal.AmJCardiovascDis2011;1(3):236-243ParatiG,etal.Nat.Rev.Cardiol.2013;10:143-155高血压+CKDRAS激活动脉粥样硬化交感神经兴奋氧化应激、炎症血压变异性增加肾小球内高血压夜间血压升高心肾综合征肾功能恶化RASI抑制循环和组织RAS发挥降压作用，抑制肾小球高血压可以降低蛋白尿作用改善高血压合并CKD患者血压形态的降压治疗有利于延缓肾脏损害和心血管疾病发展RASIRAS抑制剂的杰出代表——缬沙坦，

高选择性阻断AT1受体，强效抑制RASFerrarioCM.JReninAngiotensinAldosteroneSyst.2006;7(1):3-14.SiragyHM.AmJHypertens.2002;15(11):1006-14.血管紧张素I血管紧张素原肾素血管紧张素IIACE血管紧张素转换酶AT1受体AT2受体血管收缩血管平滑肌肥厚水钠潴留交感神经激活血管扩张参与细胞生长、修复与正常死亡ARB对AT1/AT2受体的选择性平稳降压以缬沙坦为基础的治疗较以氨氯地平为基础的更平稳控制24小时血压缬沙坦降压疗效与氨氯地平相当以缬沙坦为基础的治疗较以氨氯地平为基础的更平稳、长效控制24小时血压1.Palatinietal.JHypertens2001;19(9):1691-1696.2.Palatini,etal.EurJClinPharmacol2002;57(11):765-70.多中心、双盲、随机、对照研究，纳入690例轻至中度高血压患者，随机接受缬沙坦80mg或氨氯地平5mg治疗4周，如果控制不佳，缬沙坦可联合氢氯噻嗪12.5mg或氨氯地平10mg继续治疗8周。上图为治疗4周后结果。随机、双盲、对照、平行组研究，纳入310例轻中度原发性高血压患者，随机接受缬沙坦80mg或氨氯地平5mg单药治疗4周，如果血压未获得治疗反应，则联合缬沙坦与利尿剂或氨氯地平增至10mg治疗8周。此分析是在获得治疗反应的212例患者中进行治疗12周后，在总体和获得治疗反应的人群中，以缬沙坦为基础的治疗T/P及平滑指数均高于以氨氯地平为基础的治疗，尤其是获得治疗反应的人更明显平稳降压缬沙坦T/P比值优于奥美沙坦、氯沙坦、替米沙坦DestroM,etal.AdvancesinTherapy.2005;22(1):32-43Fogarietal.CurrTherapeutRes.2002;63(1)1-14.*P<.05,†P<.01vs奥美沙坦

治疗4周的T/P比值随机、双盲、安慰剂和活性药物对照、交叉研究，30例门诊轻至中度高血压患者，经4周的安慰剂洗脱后，随机接受缬沙坦（80mg）、氯沙坦(50mg)、替米沙坦(40mg)或安慰剂治疗；每个治疗期为4周，然后经2周的安慰剂洗脱后，换用另1种药物或安慰剂再治疗4周。为期26周前瞻性、随机、开放、盲终点、平行组研究，107例轻中度原发性高血压患者（舒张压>95且<110mmHg，年龄35-70岁），随机接受缬沙坦160mg或奥美沙坦20mg治疗8周治疗2周的T/P比值平稳降压缬沙坦平滑指数高于奥美沙坦、氯沙坦、替米沙坦，更平稳降压*