难治性癫间的分类及治疗

难治性癫间的分类及治疗

癫痫是神经系统疾病之一，发病率每年分别为50万70万10万，发病率为5.8%。中国的癫痫发病率估计超过500万人。癫疒间有不同的发作形式及病因,其治疗效果及转归预后亦相差较大,约70%～80%的癫疒间患者经过正规诊断、正确分型及选用合适的抗癫疒间药物(AED)可以得到有效的治疗,但仍有20%～30%的患者对正规的AED治疗无反应,被认为是难治性癫疒间(intractableepilepsy,IE)或顽固性癫疒间(refractoryepilepsy)。1难治性癫间的定义难治性癫疒间迄今尚无公认的诊断标准,1980年美国NIH笼统将其定义为“难治性癫疒间是指神经专科医生或一线临床医师使用了现有的一切诊疗技术仍未能有效控制的癫疒间”,由于其并未对实施的治疗方法、有效控制的标准等予以明确限定,所以并不适用于临床与科研工作。实际工作中常常用到的定义为:临床诊断、分型及选药正确,应用了2～3种一线抗癫疒间药正规治疗,剂量合适,血药浓度在有效范围,无不可耐受的副作用,癫疒间仍每日发作1次以上,坚持治疗不少于2年仍不能控制者。但要注意到癫疒间是一类非常复杂的临床综合征,各种类型的癫疒间之间差异较大,仅此定义并不能概括难治性癫疒间的所有情况,比如全身强直-阵挛发作每周1～2次属较频繁,而失神发作每日数十次并不鲜见,West综合征及Lennox-Gastaut综合征所需观察病程无需等2年,而且随着新型、更理想的AED的临床应用以及部分难治性癫疒间随时间的推移最终仍能得到有效控制,所以从某种意义上说,在临床上应该更灵活、动态的对待确定一个患者是否为难治性癫疒间。Aicardi将难治性癫疒间分为医源性和真正难治性癫疒间,前者是由于(1)诊断错误或漏诊导致治疗错误或延误;(2)发作类型判断错误或忽略合并存在的其它类型造成选药不当或错误;(3)用药方法不正确;未按药物的药代动力学指导用药、服药不规则、剂量不足、未注意药物之间的相互作用、不坚持长期服药、短期内频繁换药、撤停或改换停药方法不正确等;(4)抗癫疒间药本身导致癫疒间发作;(5)治疗不及时等,我们在处理难治性癫疒间时首先要排除医源性难治性癫疒间,同时注意是否存在假性癫疒间发作和由于患者及其家属的依从性差,生活、社会、精神心理及其它生理因素造成的癫疒间长期不能控制。难治性癫疒间并非是一个临床诊断,国际分类中并无此名出现,提出这一概念主要是引起临床医师及家属的认真对待,并便于临床研究及交流。2影像学检查所见造成难治性癫疒间的原因较复杂,较公认的病因及危险因素包括:(1)由脑部存在某种器质性疾病所致继发性癫疒间易发展为顽固性癫疒间:围产期损害、先天性脑发育异常、神经遗传性疾病、颅内感染后脑病、颅脑外伤、脑肿瘤、脑血管疾患、脑变性病、代谢中毒性脑病等;(2)头部CT、MRIPET、SPECT等检查发现脑部异常病灶者;(3)曾有癫疒间持续状态史者;(4)某些发作类型易发展为难治性癫疒间:成人以颞叶癫疒间多见,儿童以West综合征以及Lennox-Gastaut综合征多见;(5)有神经系统阳性体征者;(6)伴有精神运动发育迟滞或神经功能缺失者;(7)脑电图示脑电背景活动异常者。3难治性癫痫的治疗3.1药物治疗3.1.1大剂量单一药物治疗疒间性发作的严重程度与控制发作所需脑组织内的AED的药量成比例关系,由于血脑屏障的改变及脑内对AED产生的耐药性,往往需要大剂量或较高的血药浓度才能有效。首先按发作类型选用一种抗癫疒间药,在血药浓度的监测下进行大剂量单药治疗。有报道应用大剂量卡马西平或丙戊酸钠治疗小儿难治性癫疒间应用大剂量药物治疗最重要的是要注意血药浓度的监测及密切观察患者的临床反应,避免发生毒性反应以便及时撤药停药。条件不允许监测血药浓度时,可采取小剂量多次增加剂量,每间隔5个药物半衰期的时间增加1次较小剂量,每次加量均要求细致观察临床反应,发作频率减少而无任何不良反应即可继续加量直至满意控制,若出现毒性反应或发作频率增加,则应减少剂量。3.1.2合并治疗的疗效若单一药物用至极量仍不能控制发作,应考虑将不同药理作用机制及毒副作用无明显相加的药物联合应用,并尽可能减少联合用药的种类。用单药治疗无效的病人中,用2种药物联合治疗有39%得到好转,11%的患者发作停止。部分性发作及继发性全身性强直-阵挛发作,单用卡马西平无效时,首先加用苯巴比妥,仍无效则撤去苯巴比妥换用丙戊酸钠;其他单用丙戊酸钠无效者一般可加用氯硝西泮或硝基西泮,仍无效并且有全身强直-阵挛发作者加用卡马西平或苯巴比妥。联合用药最重要的是掌握各个药物的药代动力学特点及药物之间的相互作用一般不主张无限制地联用3种以上的AED,临床实践表明联用2～3种AED无效者,再添加其它种类的AED亦无效,而且对过多联用AED,其毒性却明显增加。3.1.3从药物相互作用引起的不良反应对难治性癫疒间可添加新型AED,新型AED有新的抗癫疒间机制及优于传统AED的药代动力学特点,与传统AED交互作用少,国内外多个临床实验显示它们与传统AED联合应用在治疗难治性癫疒间中具有较好的疗效,其中比较成熟的有拉莫三嗪(lamotrigine,LTG)、托吡酯(topiramate,TPM)、氨己烯酸(vigabatrin,VGB)、加巴喷丁(gabapentrin,GBP)、奥卡西平(oxcarbazepine,OCBZ)、非氨酯(felbamate,FBM)及噻加宾(tiagabine,TGB),现简述如下:拉莫三嗪:属叶酸拮抗药,通过作用于电压依赖性钠通道导致突触前谷氨酸释放减少,对全身强直-阵挛发作、失神发作、不典型失神、肌阵挛发作及局灶性发作均有效,与丙戊酸钠合用治疗难治性失神效果较好,成人始量为12.5mg/d,每周增加12.5mg,分2次口服,维持量在400mg/d左右,一般不超过800mg/d,儿童剂量从2mg/(kg·d)开始,逐渐加到5～15mg/(kg·d)。与丙戊酸钠合用其半衰期延长,维持量减半,与有酶诱导作用的卡马西平、苯妥英钠合用半衰期缩短,应相应增加剂量。最常见导致停药的副作用为变态反应性皮疹,其它如眼球震颤、共济失调、抑郁、嗜睡和复视亦可见。氨已烯酸:是一种GABA水解酶不可逆性抑制剂,有较强的广谱抗癫疒间作用,特别是由结节性硬化引起的难治性癫疒间,对部分性发作特别是复杂部分性发作有效,West综合征及Lennox-Gastaut综合征、失神发作、肌阵挛发作及强直-阵挛发作亦有效。一般由1g/d(500mg,每日2次)开始,剂量按每次0.5g增加,最高限量为4g/d,超过此量发作可能增加;儿童从每日40mg/kg开始,根据反应情况增至每日80～100mg/kg。与其它AED相互作用小,但有可能使苯妥英钠水平下降20%～30%。其副作用以嗜睡、乏力最常见,最严重的副作用为精神障碍如抑郁,尤其是已服用其它影响GABA活性的药物如苯巴比妥及苯二氮托吡酯:具有多种作用机制,包括阻断电压依赖性钠通道,拮抗KA/AMPA-Glu受体,增强GABA活性,轻度的碳酸酐酶抑制作用。主要用于单纯和复杂部分性发作及继发性强直-阵挛发作,对lennox-Gastaut综合征亦有效加巴喷丁:作用机制尚不清楚,可能和参与脑部氨基酸的转换或代谢有关。主要用于12岁以上儿童及成人的难治性部分性发作,对强直-阵挛发作亦有效,但对失神发作无效,甚至可加重发作。一般成人始量为300mg/d,5～10d后增至900～1800mg/d,分3～4次口服,增加至2400mg也能很好耐受。与其它AED不产生相互作用,含有氢氧化镁或铝的抗酸剂可使其生物利用度减至4%,不宜合用。最常见的不良反应为嗜睡、眩晕、共济失调和头痛等。奥卡西平:是卡马西平的10-酮衍生物,作用机制与卡马西平相似,比卡马西平具有更好的耐受性和较小的肝酶诱导作用,对部分性发作及强直-阵挛发作有较好的疗效。成人始量150～300mg/d,每2d增加150mg,直至维持量600～1200mg/d,分2～3次服用,对难治性癫疒间可适当增加用量。若用奥卡西平取代卡马西平治疗,可在患者停用卡马西平次日即开始足量奥卡西平,副作用与卡马西平相似。噻加宾:阻断GABA进入神经元与胶质细胞,增加其细胞外浓度,延长其抑制作用,剂量为0.25～1.50mg/kg,分3次服用。非氨酯:具有多重作用机制,阻断NMDA受体,增强GABA的抑制作用,阻断电压依赖性钠通道。适用于治疗难治性部分性发作、强直-阵挛发作及Lennox-Gastaut综合征,但由于有服用后出现再生障碍性贫血与肝功能衰竭的病例,故对其安全性需要重新评价。3.1.4静脉免疫经营常用钙离子通道阻滞剂尼莫地平与氟桂利嗪,可以通过抑制钙离子内流,保护受损的神经细胞,预防血管痉挛及其引起的局部缺氧缺血,抑制P-糖蛋白的合成,恢复对AED的敏感性而发挥抗癫疒间作用。根据氟桂利嗪的药代动力学特点采用氟桂利嗪递增法添加治疗难治性癫疒间其它还有自由基清除剂维生素,起到稳定细胞膜的作用;大剂量的静脉注射免疫球蛋白(IVIG)添加治疗对全身性发作效果较好,West综合征与Lennox-Gastaut综合征是应用IVIG的最佳指征。0.2～0.4/(kg·d),连用3～6d,以后同样剂量每2周1次,连续使用2个月。促肾上腺皮质激素及糖皮质激素对婴儿痉挛症有一定疗效,金刚烷胺、别嘌呤醇及促甲状腺激素亦可辅助试用。3.2术前评估和手术部分难治性癫疒间经正规内科治疗无效而有明确病灶者,可考虑外科手术治疗,切除疒间灶或疒间灶源或切断癫疒间放电的传播通路,采用的手术方式包括大脑半球切除术、局部、脑叶和多个脑叶切除术、颞叶切除术和胼胝体切开术。但手术患者应进行严格的术前评估,应用所有可能的诊断技术,包括CT、MRI、V-EEG、SPECT、PET、脑磁图、深部电极、硬膜下或硬膜外脑电记录等进行综合性诊断程序以确定致疒间灶和选择合适的手术方式。对于年幼的病人,如婴儿偏瘫癫