常用免疫抑制剂分类课件

浙医二院肾内科

胡颖

肾病综合征

NephroticSyndrome浙医二院肾内科

胡颖肾病综合征

NephroticS1诊断和鉴别诊断

肾病综合征的诊断思路诊断和鉴别诊断2

步骤１是不是肾病综合征？步骤１是不是肾病综合征？3DiagnosticstandardMarkedproteinuria(albuminuria)>3.5g/24hrHypoalbuminemia<30g/LEdemaHyperlipidemiaNotadiseasebutasymptomcomplexDiagnosticstandard4

步骤２：排除继发性肾病综合征步骤２：排除继发性肾病综合征5感染细菌性：链球菌感染后肾炎细菌性心内膜炎肾炎等病毒性：

乙肝相关性肾炎

有HBV感染的血清学证据;

有肾病综合征的临床表现;

肾组织有乙肝病毒抗原的沉积寄生虫

感染细菌性：6狼疮性肾炎(lupusnephritis,LN)美国风湿病学会（ACR）1997年1．颊部红斑

2．盘状红斑3．光过敏4．口腔溃疡5．关节炎6．浆膜炎

7．肾脏病变

8．神经病变9．血液学疾病

10．免疫学异常

11．抗核抗体

狼疮性肾炎(lupusnephritis,LN)美国风湿7糖尿病肾病

除肾病综合征之外,有多年的糖尿病病史或糖尿病的其他器管的微血管病变(如眼底病变、周围神经炎、心肌病、动脉硬化及冠心病等)糖尿病肾病8肿瘤相关性肾病骨髓瘤性肾损害

①好发于中老年;②骨痛;③蛋白电泳M带;④尿轻链增高⑤骨髓象显示浆细胞异常增生淋巴瘤肾损害：淋巴结肿大发热、消瘦、肝脾肿大骨穿和淋巴结活检其他实体瘤肿瘤相关性肾病骨髓瘤性肾损害9肾淀粉样变

好发于中老年多系统累及(心、肾、消化道、皮肤和神经)继发者常继发于慢性感染、结核、恶性肿瘤等肾脏体积增大肾活检确诊肾淀粉样变10过敏性紫癜性肾炎

除有大量蛋白尿外,如下特征可考虑:最常见于儿童,青年斑点状紫癜,常见于臀部和下肢,常有腹痛和关节痛多数紫癜后4～8周出现肾损害;血小板计数多正常过敏性紫癜性肾炎除有大量蛋白尿外,如下特征可考虑:11遗传性疾病（Alport综合征）

除肾病综合征特点外,符合:(1)有明显的家族病史;(2)30%～50%病人有神经性耳聋,3%～20%有眼部异常表现;(3)肾活检电镜下肾小球基膜的致密层分离,破碎并有电子致密颗粒沉积遗传性疾病（Alport综合征）12毒素、药物及过敏

有蜜蜂刺伤、毒蛇咬伤、花粉过敏史,或注射白喉、百日咳、破伤风疫苗等病史长期接触和服用汞、有机金、青霉素、海洛因、丙磺舒、巯甲丙脯酸、非甾体抗炎药、华法令、利福平、造影剂等药物,也可引起肾病综合征毒素、药物及过敏13

步骤3确定原发性肾病综合征病理类型步骤314原发性肾病综合征的病理类型微小病变型肾病

(minimalchangedisease,MCD)

局灶性节段性肾小球硬化

(

focalsegmentalglomerulosclerosis,FSGS)系膜增生性肾小球肾炎

(mesangioproliferativeglomerulonephritis）系膜毛细血管性肾小球肾炎

(membranoproliferativeglomerulonephritis,MPGN)膜性肾病

(membranousglomerulonephritis,MN)

原发性肾病综合征的病理类型微小病变型肾病15

Anormalglomerulusisshowndiagramatically.Thenormalanionicchargebarrierofslitporesinoverlyingpodocytecytoplasmpreventsproteinmoleculessuchasalbuminfrompassingthroughtheendothelium.Thenormalmesangiumcontainsabout2to4mesangialcells,whichhaveamacrophage-likefunction.Anormalglomerulusi16

Thisisanormalglomerulusbylightmicroscopy.Theglomerularcapillaryloopsarethinanddelicate.Endothelialandmesangialcellsarenormalinnumber.Thesurroundingtubulesarenormal.Lifeisgood.Thisisanormalglomerulusb17

ThisnormalglomerulusisstainedwithPAStohighlightbasementmembranesofglomerularcapillaryloopsandtubularepithelium.Thecapillaryloopsofthisnormalglomerulusarewell-definedandthinThisnormalglomerulusissta18

ThisisIgAnephropathy(Bergerdisease).TheIgAisdepositedmainlywithinthemesangium,whichthenincreasesmesangialcellularityasshownatthearrow.ThisisIgAnephropathy(Berg19

ThisimmunofluorescencepatterndemonstratespositivitywithantibodytoIgA.Notethatthepatternisthatofmesangialdepositionintheglomerulus.Thisimmunofluorescencepatte20

Thisisfocalsegmentalglomerulosclerosis(FSGS).Anareaofcollagenoussclerosisrunsacrossthemiddleofthisglomerulus.Incontrasttominimalchangedisease,patientswithFSGSaremorelikelytohavenon-selectiveproteinuria,hematuria,progressiontochronicrenalfailure,andpoorresponsetocorticosteroidtherapyThisisfocalsegmentalglome21

Thistrichromestainofaglomerulusinapatientwithfocalsegmentalglomerulosclerosis(FSGS)demonstratesbluecollagendeposition.

Thistrichromestainofaglo22

Thisismembranoproliferativeglomerulonephritis(MPGN).Asseenhere,theglomerulushasincreasedoverallcellularity,mainlyincreasedmesangialcellularityThisismembranoproliferativ23

Thissilverstaindemonstratesadoublecontourtomanybasementmembranes,orthe"tram-tracking"thatischaracteristicofmembranoproliferativeglomerulonephritis(MPGN)typeIthatresultsfrombasementmembranereduplication.Thissilverstaindemonstrate24

Hereisthelightmicroscopicappearanceofmembranousglomerulonephritisinwhichthecapillaryloopsarethickenedandprominent,butthecellularityisnotincreased.MembranousGNisthemostcommoncausefornephroticsyndromeinadults.SomecasesofmembranousGNcanbelinkedtohepatitisB,acarcinoma,orSLE,butmanycasesareidiopathicHereisthelightmicroscopic25

步骤4:判断肾病综合征的并发症步骤4:判断肾病综合征的并发症26主要合并症(Complications)：

感染

高凝状态与血栓栓塞

肾功能损伤

蛋白质及脂肪代谢紊乱主要合并症(Complications)：

感染27一、感染：易感的病因血免疫球蛋白水平下降低蛋白血症,营养状况下降白细胞功能下降低转铁蛋白及低锌血症药物：糖皮质激素、细胞毒药等一、感染：易感的病因28诊断感染的注意事项：临床表现欠典型或症状相对较轻（反应低下，激素应用）外周血WBC及N%高不一定是感染的表现（激素作用）外周血WBC及N%低不一定不存在感染（细胞毒药物作用）尿WBC高不一定是尿感（肾炎活动、近端小管细胞脱落）诊断感染的注意事项：29感染治疗策略：不主张预防性用药（弊多利少）不损伤肾功能选择对病原菌敏感的药物是治疗关键：

感染定位

临床表现

早期体液培养加药敏试验感染治疗策略：30二、血栓及栓塞

原因：(1)血液浓缩(有效循环血量减少)(2)高脂血症造成血液粘稠度增加(3)机体凝血抗凝及纤溶系统失衡(4)血小板功能亢进(5)免疫损伤,凝血因子的激活(6）利尿剂和激素治疗加重高凝二、血栓及栓塞

原因：31血栓栓塞合并症的处理

a.抗凝治疗积极治疗原发病，减少以至阴转尿蛋白干预危险因子：适当扩容，避免过度利尿，降脂治疗等肝素、双香豆素、小量阿司匹林、潘生丁等b.溶栓治疗早期治疗肝素+纤溶剂警惕诱发A系栓塞（肺、脑、心）血栓栓塞合并症的处理a.抗凝治疗32肾内科抗凝实验室常用指标highriskfactors

：(1)Hypoalbuminemia<20g/L(2)Fibrinogen>400g/L(3)haemoglobin>140g/L(4)Anti-Thrombin-Ⅲ<70%肾内科抗凝实验室常用指标highriskfactors33常用免疫抑制剂分类课件34常用免疫抑制剂分类课件353肾功能损伤急性肾衰竭两个方面肾小管功能损伤：近曲小管损害3肾功能损伤急性肾衰36三、急性肾功能衰竭：原因a.有效循环血量锐减

严重低白蛋白血症、低钠血症失液（吐、泻、大量放腹水等）过度利尿不恰当使用降压药b.不恰当使用ACEI类药c.不恰当使用非甾体类药d.抗菌药物所致急性肾小管坏死三、急性肾功能衰竭：原因a.有效循环血量锐减37急性肾功能衰竭：原因2e.急性肾V血栓形成（特别是双侧肾V）f原发病附加弥漫新月体形成等g.特发性急性肾衰竭

肾间质水肿压迫肾小管蛋白管型阻塞对缺血损害的敏感性增加急性肾功能衰竭：原因238急性肾衰竭的处理a.避免循环血量锐减：纠正低钠血症避免过度利尿必要时提升血浆胶体渗透压等b.慎用ACEI、ARB、非甾体类抗炎药c.治疗高凝状态，防治RVTd.重度水肿时严格限水、盐摄入量、强化利尿e.避免使用致肾损害药物f.及时诊断和强化治疗附加的弥慢性肾病变急性肾衰竭的处理39四、蛋白质及脂肪代谢紊乱：1．长期低蛋白血症可引起营养不良，小儿生长发育迟缓2．免疫球蛋白减少造成机体免疫功能低下，易感染3．金属结合蛋白减少造成铁铜锌等微量元素缺乏4．内分泌结合蛋白减少造成内分泌功能紊乱5．……四、蛋白质及脂肪代谢紊乱：40

41内分泌功能紊乱：肾病综合征与甲状腺素代谢

1、肾病综合征会不会引起甲减？血T3、T4与其结合蛋白的复合物经尿丢失2、甲减会不会引起肾病综合征？

自身免疫性甲状腺疾病肾病（Autoimmunethyroiddisease,AITD肾病）内分泌功能紊乱：肾病综合征与甲状腺素代谢1、肾病综合42AITD肾病AITD包括Graves病、桥本甲状腺炎和原发性甲状腺功能低下AITD患者可出现轻度蛋白尿，甚至伴发肾病综合征机理考虑与自身免疫有关肾活检证实肾小球免疫沉积物中甲状腺抗原阳性，病理多为膜性肾病AITD肾病AITD包括Graves病、桥本甲状腺炎和原发性43该患者完整的诊断：原发性肾病综合征系膜增生性性肾小球肾炎继发性甲状腺功能低下CKD1期该患者完整的诊断：原发性肾病综合征44肾病综合征的治疗１一般治疗：休息、饮食２对症治疗：利尿消肿、减少尿蛋白３主要治疗--抑制免疫和炎症

糖皮质激素和细胞毒药物４抗凝治疗５降脂６中医药７并发症的处理肾病综合征的治疗１一般治疗：休息、饮食45一般治疗有严重水肿、低白蛋白血症者需卧床休息水肿消失、一般情况好转后，可起床活动水肿时应低盐（＜3g/d）饮食正常量0.8～1.0g/（kg·d）的优质蛋白（富含必需氨基酸的动物蛋白）饮食少进富含饱和脂肪酸（动物油脂）的饮食，而多吃富含多聚不饱和脂肪酸（如植物油、鱼油）进食富含可溶性纤维（如燕麦、米糠及豆类）的饮食一般治疗有严重水肿、低白蛋白血症者需卧床休息46激素和免疫抑制剂的使用1.糖皮质激素（GC）2.环磷酰胺（CTX）3.霉酚酸酯（MMF）4.环孢霉素A（CsA）5.硫唑嘌呤(AZA)6.他克莫司（FK506）7.苯丁酸氮芥8.雷公藤制剂9.火把花根片激素和免疫抑制剂的使用1.糖皮质激素（GC）47常用免疫抑制剂分类皮质激素类：强的松（龙）、甲基强的松龙抑制核酸代谢类或细胞分裂药非选择性细胞毒药物：Aza、CTX淋巴细胞选择性：MMF、来氟米特（LEF）钙调磷酸酶抑制剂CsA、FK506其他：

Sirolimus(西罗莫司，又称雷帕霉素)、Anti-CD20常用免疫抑制剂分类皮质激素类：强的松（龙）、甲基强的松龙48肾病综合征的主要治疗：激素激素用药原则：

首剂要足，减药要慢，维时要长肾病综合征的主要治疗：激素激素用药原则：49激素用法

经典疗法：1mg/d/kg，服8-12周，或显效后维持用药2周，减量每2-3周减10%，维持量10-15mg/d，0.5-1年以上。

冲击疗法：0.5-1g/d，ivgtt，qdorqod，3次一疗程，一周后再用第2疗程，两疗程间继以泼尼松口服，一般2～3个疗程激素用法经典疗法：1mg/d/kg，服8-1250皮质激素的副作用概括为两类：１长期超生理剂量的激素对机体代谢和各系统的影响。２肾上腺皮质功能不全和撤停综合症。皮质激素的副作用511激素对机体代谢和各系统的影响对脂肪代谢的影响：柯兴氏征蛋白质营养不良、负氮平衡糖代谢紊乱：类固醇糖尿病水电解质及酸碱平衡方面：水钠潴留、高血压、低钾低钙中枢神经系统及精神方面：兴奋、失眠；诱发精神病或癫痫肌肉骨骼系统：肌无力、骨质疏松甚至病理骨折；影响小儿生长发育消化系统：食欲亢进；消化性溃疡、穿孔。诱发和加重感染其他：皮肤变薄、白内障、青光眼、末梢血白细胞增多，多汗、夜汗等1激素对机体代谢和各系统的影响522肾上腺皮质功能不全和撤停综合征肾上腺危象：恶心、呕吐、腹痛、腹泻、低血糖、低血压、休克或昏迷。采用每晨顿服或隔日晨顿服用药时，HPA轴抑制轻撤停综合征（withdralsyndrome)又称戒断综合征，当长期应用激素如减量太快或突然停用，则可出现肌痛、肌强直、关节痛、恶心、呕吐、乏力等。主因HPA轴的长期受抑制或机体组织长期受高水平激素的影响，致正常水平的激素嫌不足所致。2肾上腺皮质功能不全和撤停综合征肾上腺危象：恶心、呕吐、腹53

免疫抑制剂的使用免疫抑制剂的使用54CD4B7CD28CD40CD40LMHCIITCRCalcineurinMAPkinasesIL-2IL-2ROtherTcellBcellTargetofrapmycin(TOR)IL-15,IL-7,IL-9etal.Cyclin/CDKMG2G1SdenovonucleotidesynthesisGCanti-CD40LFK506,CsAGCIBSirolimusTcellGC-RNF-BMMFanti-IL-2R舒莱、赛尼哌AzaCTXanti-CD40LEFOKT3免疫细胞活化过程FTY720诱导归巢CD4B7CD28CD40CD40LMHCIITCRCal55常用免疫抑制剂分类皮质激素类：强的松（龙）、甲基强的松龙抑制核酸代谢类或细胞分裂药非选择性细胞毒药物：CTX、Aza淋巴细胞选择性：MMF、来氟米特（LEF）钙调磷酸酶抑制剂CsA、FK506其他：

Sirolimus(西罗莫司，又称雷帕霉素)、Anti-CD20常用免疫抑制剂分类皮质激素类：强的松（龙）、甲基强的松龙56环磷酰胺（CTX）周期非特异性烷化剂，使DNA双链交联而破坏DNA结构，促成纤维细胞凋亡。NIH：CTX0.5～0.75/m2每月静滴,3-6月后改为每3月1次，疗程共2年。改良国人疗法：CTX8～12mg/Kg连用2天，以后每2～3周重复应用，累计总剂量<150mg/Kg。仍有疾病活动可每隔1个月连续冲击2天，无疾病活动时则每3个月连续冲击2天。疗程为2年。剂量及冲击间期强调根据疾病活动度和个体情况而定环磷酰胺（CTX）周期非特异性烷化剂，使DNA双链交联而破坏57环磷酰胺副作用近期：骨髓抑制出血性膀胱炎肝损脱发胃肠道反应远期：致畸、致癌、性腺抑制膀胱癌多发生再总量>12g时发生环磷酰胺副作用58硫唑嘌呤(AZA)

抗细胞代谢药，抑制鸟嘌呤核苷酸合成抑制作用缺乏选择性有骨髓抑制等副作用2～3mg/Kg·d,与激素合用近年来主张CTX冲击6～8次后改为此药与激素合用，控制病情后撤下硫唑嘌呤(AZA)

抗细胞代谢药，抑制鸟嘌呤核苷酸合成59霉酚酸酯

（Mycophenolatemofetil,MMF)在体内代谢为霉酚酸(MPA)后通过后者抑制鸟嘌呤核苷酸合成而起作用。MPA选择性抑制T、B淋巴细胞增殖抑制动脉血管平滑肌增殖下调淋巴细胞表面粘附分子表达霉酚酸酯

（Mycophenolatemofetil,M60MMF作用环节G0G0G1SG2/MG1/0APC

类固醇抗原激活

IL2R细胞因子（IL-2)合成CsAFK506类固醇IL-2反应RapamycinDNA合成AzaMMF有丝分裂CTXMMF作用环节G0G0G1SG2/MG1/0APC类固醇抗61霉酚酸酯（Mycophenolatemofetil,MMF)适应症：难治性肾病，激素及CTX无效者或有

CTX、CSA使用禁忌；血尿明显或伴血管炎表现者更宜选用

优点：肝肾毒性小

用法：为1-2g/d，bid，3-6个月逐渐减量，维,持6-12个月霉酚酸酯（Mycophenolatemofetil,MM62AboutCsA－1985~

Meyrier.NDT2003;18(Suppl6):vi79-vi86

最佳指征：MCD（激素依赖、反复复发、激素毒性）缓解率70－80％CsA治疗1年内剂量从5mg/kg/d减至最低维持剂量小剂量维持3年后25％患者可停药维持缓解最差指征：激素抵抗型FSGS、病初血管病变重、间质病变重、肾功能减退CR<20%PR并非完全意味疾病控制肾毒性危险性高如CsA治疗4－5月无效或Scr上升，应及时撤药CsA与激素合用可增加缓解率至30％AboutCsA－1985~

Meyrier.NDT263AboutCsA－1985~

减少CsA毒性剂量<5mg/kg/d如Scr从基线上升>30％时及时减量治疗1－2年应重复肾活检（即使肾功能稳定），检测血管和间质病变，调整用药以最低剂量维持疾病缓解服药期间应监测血浓度，其谷值维持在100-200ng/mLCsA疗程超过1年时，可能减少复发

毒副作用：肝肾毒性、多毛、齿龈增生、感染、震颤、肿瘤等。AboutCsA－1985~

减少CsA毒性毒副作用：肝肾64FK506在肾病综合征中的应用机制

更强大的免疫抑制作用广泛抑制细胞因子及受体的产生：IL-2,IL-3,IL-4,IL-5,IL-6,IL-8及IL-8receptor等抑制血管通透因子(VPF)FK506在肾病综合征中的应用机制更强大的免疫抑制作用65

增强抗原激活的T细胞凋亡不增加P-糖蛋白活性抑制IL-10的产生与作用阻断TGF-

受体肝脏毒性轻容貌外形影响少，顺应性好减少血小板聚积,保护血管，预防动脉粥样硬化,抗血栓形成FK506在难治性肾病综合征应用的特殊机制与特点增强抗原激活的T细胞凋亡FK506在难治性肾病综合征应用的66FK506的毒副作用感染肾毒性神经毒性高血压高血糖胃肠毒性FK506的毒副作用感染67“多靶点免疫抑制治疗”2007-9免疫性肾损伤的形成途径是多元性的免疫复合物肾炎的产生机制牵涉到多方面免疫复合物