药物化学第七版第十一章-激-素课件

第十一章激素（hormones)激素：内分泌腺上皮细胞直接分泌进入血液或淋巴液的化学信使物质，被血液带到体内特别部位—靶器官发挥作用。催化剂激素药物主要用于内分泌失调引起的疾病。天然激素神经－内分泌双重调节第十一章激素（hormones)激素：内分泌腺上皮细胞直1主要介绍前列腺素肽类激素甾体激素天然激素及合成类似物主要介绍前列腺素2药物化学第七版第十一章-激-素ppt课件3§3.甾体激素SteroidHormones四环脂烃化合物，具有环戊烷多氢菲母核§3.甾体激素SteroidHormones四环脂烃化4发现与发展1932－1939雌酮(estrone)雌二醇(estradiol)睾酮(testosterone)皮质酮(corticosterone)阐明结构薯芋皂甙（diosgenin)治疗作用的进展如关节炎甾体避孕药合成方法发现与发展1932－1939雌酮(estrone)雌二醇5药物化学第七版第十一章-激-素ppt课件6结构特征结构特征7来源及生理作用内分泌系统分泌内源性物质在维持生命、调节性功能、对机体发育、免疫调节、皮肤疾病治疗及生育控制方面有明确的作用。来源及生理作用内分泌系统分泌内源性物质8结构特征10位甲基称为19角甲基，13位甲基称为18角甲基结构特征10位甲基称为19角甲基，13位甲基称为18角甲基9构型分布构型分布10命名确定母核确定取代基的构型(α、β)(特别是5位无双键时，17位取代必需要表明构型)取代基的位置、构型、名称应放在母核名称前面习惯上烯、炔、酮基放在母核名称之后特别的用语：氢化，去氢，去甲，失氧，Δ，表等命名确定母核11雌激素类药物用于治疗女性性功能疾病、更年期综合症、骨质疏松。作为口服避孕药对预防放射线，对脂质的代谢都有作用。雌激素分类：甾体雌激素非甾体雌激素雌激素类药物用于治疗女性性功能疾病、更年期综合症、骨质疏松。12(一).甾体雌激素天然甾体激素A环芳香类甾体化合物活性：雌二醇>雌酚酮>雌三醇(一).甾体雌激素天然甾体激素13雌二醇(Estradiol)A环为苯环无19-角甲基3,17β–二羟基雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β–二醇雌二醇(Estradiol)A环为苯环雌甾-1,3,5(114理化性质、体内代谢性状：白色或乳白色结晶粉末，有吸湿性，溶解性：在水中不溶，乙醇，氯仿及二氧六环中溶解，植物油中部分溶解口服在肝及胃肠道中降解失活，口服无效。透皮吸收或粘膜吸收。在体内以形成硫酸酯或葡萄糖醛酸酯排出体外理化性质、体内代谢性状：白色或乳白色结晶粉末，有吸湿性，15结构改造可口服：17位引入乙炔基，乙炔雌二醇使仲醇变成了叔醇，增加空间位阻延效：3、17位羟基酯化，体内缓慢水解结构改造可口服：17位引入乙炔基，乙炔雌二醇16合成合成17乙炔雌二醇(Ethinylestradiol)17α-乙炔基-雌甾-1，3，5(10)三烯-3,17β-二醇又名炔雌醇可口服其活性是雌二醇的10~20倍口服避孕药中最常用的雌激素性质：1.溶于NaOH水溶液2.遇AgNO3产生炔银沉淀3.可口服乙炔雌二醇(Ethinylestradiol)17α-乙炔18炔雌醚(Quinestrol)

炔雌醚(Quinestrol)19戊酸雌二醇(EstradiolValerate)戊酸雌二醇(EstradiolValerate)20(二).非甾体雌激素及抗雌激素非甾体雌激素：二苯乙烯类化合物抗雌激素：三苯乙烯类化合物(二).非甾体雌激素及抗雌激素非甾体雌激素：二苯乙烯类化合21己烯雌酚(Diethylstilbestrol)(E)-4,4’-(1,2-二乙基-1,2-亚乙烯基)双苯酚反式有效，顺式无效可以口服己烯雌酚(Diethylstilbestrol)(E)-4,22枸橼酸他莫昔芬(TamoxifenCitrate)(Z)-N，N-二甲基-2-［4-(1,2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基］-乙胺又名三苯氧胺用于不育症和乳腺癌的治疗枸橼酸他莫昔芬(TamoxifenCitrate)(Z)23二.雄激素类药物具有雄性活性和蛋白同化活性雄性活性的结构专一性很强，结构稍有改变，雄性活性降低而蛋白同化作用增加对雄性激素结构的改造，就是为了获得蛋白同化激素，但具有雄性活性仍是其副作用蛋白同化激素：促进氨基酸合成的过程，减少氨基酸分解成尿素；促进肌肉发达，增加体重；促使钙，磷元素在骨组织中沉积，加速骨钙化；促进伤口愈合等二.雄激素类药物具有雄性活性和蛋白同化活性24结构改造：可以口服:17α－引入甲基延长作用时间：17β－羟基酯化蛋白同化激素：19去甲、A环取代、A环并环结构改造：25睾丸素(Testosterone)17β-羟基雄甾-4-烯-3-酮天然激素，口服不能吸收改造：①17α引入甲基，口服使用方便。②17位羟基酯化，长效。③获得蛋白同化激素睾丸素(Testosterone)17β-羟基雄甾-4-烯26甲睾酮(甲基睾丸素,Methyltestosterone)又名甲基睾丸素，口服吸收快，生物利用度好，不易在肝中被破坏用于男性雄激素缺乏所引起的各种疾病，也可以用于女性功能性子宫出血和晚期乳腺癌(肝毒性主要副作用)甲睾酮(甲基睾丸素,Methyltestosterone27丙酸睾酮(TestosteronePropionate)17β–羟基雄甾-4-烯-3-酮丙酸酯又名丙酸睾丸素、丙酸睾丸酮丙酸睾酮(TestosteronePropionate)128理化性质性状：白色或类白色结晶性粉末溶解性：在氯仿中易溶，乙醇中溶解，植物油中略溶，在水中不溶具有Δ4-3-酮的结构，有紫外吸收稳定性：丙酸酯化后，性质相对稳定，遇热、光均不易分解，长期密闭存放也不易分解理化性质性状：白色或类白色结晶性粉末29体内代谢二氢睾酮是活性形式Δ4-雄烯二酮是贮存形式体内代谢二氢睾酮是活性形式30临床应用雄激素缺乏症，月经过多或子宫肌瘤，老年人骨质症，功能性子宫出血等。临床应用雄激素缺乏症，月经过多或子宫肌瘤，老年人骨质症，功31苯丙酸诺龙(NandrolonePhenylpropionate)19-去甲基-17β-羟基-雄甾-4-烯-3-酮-17β-苯丙酸酯苯丙酸诺龙(NandrolonePhenylpropion32抗雄性激素药物

非那雄胺1.雄性激素生物合成抑制剂抗雄性激素药物

非那雄胺1332.雄性激素受体拮抗剂氟他胺2.雄性激素受体拮抗剂氟他胺34三.孕激素类药物孕激素与雌激素共同维持女性生殖周期及女性生理特征孕激素主要用于保护妊娠，与雌激素配伍用做口服避孕药，也用于雌激素替补治疗中，作为抵消副作用的用药三.孕激素类药物孕激素与雌激素共同维持女性生殖周期及女性生理35(一).孕激素主要由黄体所分泌，妊娠后逐渐改由胎盘分泌天然孕激素：黄体酮合成孕激素：孕酮类醋酸甲羟孕酮睾酮类炔孕酮(第一个可口服的孕激素)(一).孕激素主要由黄体所分泌，妊娠后逐渐改由胎盘分泌36黄体酮(Progesterone)孕甾-4-烯-3，20-二酮又名孕酮口服易失效，只能肌注给药用于习惯性流产，痛经等性质：1.具紫外吸收2.与Fe3＋络合3.与亚硝基铁氰化钠反应生成蓝紫色复合物4.与羰基试剂反应黄体酮(Progesterone)孕甾-4-烯-3，20-37黄体酮代谢黄体酮代谢38醋酸甲羟孕酮(MedroxyprogesteroneAcetate)6α-甲基-17α-羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮醋酸酯又名：安宫黄体酮，甲孕酮醋酸甲羟孕酮(MedroxyprogesteroneAc39理化性质性状：白色或类白色结晶溶解性：氯仿，丙酮，乙醇中微溶，水中不溶具有Δ4-3-酮的结构，有紫外吸收理化性质性状：白色或类白色结晶40体内代谢及应用孕酮类化合物失活的主要途径是：6位羟基化，16、17位氧化，3、20位被还原临床用于先兆性性流产、痛经、功能性闭经等体内代谢及应用孕酮类化合物失活的主要途径是：41(二).甾体避孕药按药理作用分为：1、抗排卵2、改变宫颈粘液的理化性质3、影响孕卵在输卵管中的运行4、抗着床及抗早孕组成大多数的避孕药是由孕激素和雌激素配伍组成第一个成为口服避孕药：炔诺酮甾体避孕药的主要成分是孕激素、雌激素或二者的混合物，以口服、外用、注射的方式。临床上长期使用，安全、有效。它们以不同剂型及方式使用，包括：复合避孕药、单纯孕激素避孕药（低剂量或缓释剂型）、事后避孕药等。(二).甾体避孕药按药理作用分为：甾体避孕药的主要成分是孕42炔孕酮炔诺酮炔诺孕酮炔孕酮炔诺酮43炔诺酮(Norethisterone)17β-羟基-19-去甲基--孕甾-4-烯-20-炔-3-酮17β-羟基-19-去甲基-17α-乙炔基雄甾-4-烯--3-酮口服避孕药，还可用于功能性子宫出血，痛经闭经，子宫内膜增生等炔诺酮(Norethisterone)17β-羟基-19-44左炔诺孕酮(Levonorgestrel)D-(－)17α-乙炔基-17β羟基-18-甲基雌甾-4-烯-3-酮又名：甲炔诺酮，高诺酮主要与炔雌醇组成短效口服避孕药左炔诺孕酮(Levonorgestrel)D-(－)17α-45(三).抗孕激素一类新型的抗生育药物，抗孕酮受体拮抗剂抗孕激素作用的靶点部位是孕激素受体与前列腺素并用主要用于抗早孕，也可以用于乳腺癌的治疗(三).抗孕激素一类新型的抗生育药物，抗孕酮受体拮抗剂46米非司酮(Mifepristone)11β-(4-二甲氨基苯基)-17β-羟基-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-3-酮又名RU-486，息隐抗孕激素和抗皮质激素的作用，抗早孕20世纪80年代由法国罗氏公司开发米非司酮(Mifepristone)11β-(4-二甲氨基47四.肾上腺皮质激素按其生理作用的特点分类本身的临床用途不明确四.肾上腺皮质激素按其生理作用的特点分类48结构特征皮质激素为甾体化合物，其共同的结构特点为C4~5有双键，C3有酮基，C17上的二碳侧链(即C20羰基和C21羟基)为生理活性所必需，11位含羟基或氧(缺乏时应在命名时注明)17位含羟基时为可的松类化合物结构特征皮质激素为甾体化合物，其共同的结构特点为C4~5有双49药理作用抗炎、抗毒素、抗休克、抗过敏刺激骨髓造血，使血液中血红蛋白和红细胞含量增加可增加肝糖元，升高血糖促进胃酸胃蛋白酶的分泌免疫抑制作用提高中枢神经系统的兴奋性

药理作用抗炎、抗毒素、抗休克、抗过敏50四大生理作用：升糖、解蛋、分脂、保钠。

分四类：短效(的松类)、中效(尼松类)、长效(米松类)、外用(氟松类)

四大抗作用（超生理剂量）：抗炎、抗毒、抗过敏、抗休克

对血液及造血系统的作用，四多一少(嗜酸粒细胞及淋巴细胞、红细胞、血红蛋白、血小板、中性粒细胞）不良反应：四个一（一进：类肾上腺皮质机能亢进症（柯兴氏综合症）一退：肾上腺皮质萎缩和分泌功能减退。一缓：伤口愈合迟缓。一反：停药反跳现象。）四诱发：诱发或加重感染。诱发或加重糖尿病、高血压。诱发或加重溃疡病。诱发或加重精神病。四用法：小量替代：肾上腺皮质机能减退等。大量突击：严重感染或休克。正量久用：自身免疫疾病、炎症后遗症等。两日总量一次晨用。

四大生理作用：升糖、解蛋、分脂、保钠。

分四类：短效(的松类51临床用途及不良反应治疗肾上腺皮质紊乱，自身免疫性疾病，变态反应，感染性疾病，休克，器官移植的排异反应，眼科疾病及皮肤病等疾病钠潴留是主要的副作用并发症：皮质激素增多症，诱发精神症状，骨质疏松等临床用途及不良反应治疗肾上腺皮质紊乱，自身免疫性疾病，变态反52可的松氢化可的松皮质酮11-脱氢皮质酮，17α-羟基-11-脱氧皮质酮，醛甾酮主要天然肾上腺皮质激素可的松氢化可的松53可的松:17α，21-二羟基孕甾-4-烯-3，11，20-三酮可的松:17α，21-二羟基孕甾-4-烯-3，11，20-三54氢化可的松:11β，17α，21-三羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮是皮质激素类药物的基本活性结构，由胆固醇生物合成形成的，故称类固醇主要是抢救危重中毒性感染氢化可的松:11β，17α，21-三羟基孕甾-4-烯-3，255醛甾酮:盐皮质激素醛甾酮:盐皮质激素56结构改造C-21酯化，作用时间延长以及稳定性增加1,2位引入双键，抗炎活性大4倍，而钠潴留作用不变(改造的起点)C-6引入F，可阻滞C-6氧化失活，其抗炎及钠潴留活性大大增加(醋酸氟轻松)C-9引入F是提高作用强度的不可缺少的手段C-16，在C-9位引入F的同时在C-16引入基团可消除钠潴留的作用(地塞米松，倍他米松)C-17α羟基结构改造C-21酯化，作用时间延长以及稳定性增加57

醋酸氟轻松醋酸氟轻松58化学名：11β,21-二羟基-16α，17α-［(1-甲基亚乙基)-双氧)］-6α,9-二氟孕甾-1，4-二烯3，20-二酮-21-醋酸酯作用：为外用皮质激素，其疗效显著而副作用较小，用于治疗种类皮炎化学名：11β,21-二羟基-16α，17α-［(1-甲基亚59倍他米松: