余东明-急性冠脉综合症的诊断和治疗进展

急性冠脉综合症的诊断和治疗进展急性冠脉综合症的概念

ACS是由于急性心肌缺血引起的一组临床综合症，包括急性Q波与无Q波心梗以及不稳定心绞痛。心源性猝死也是ACS的一种表现形式。STEMICannon,Braunwald.HeartDisease.2001.UAStableanginaNSTEMIACS稳定劳力型初发劳力型恶化劳力型自发型Q波心梗1979年WHO冠心病分型无Q心梗2急性冠脉综合症无ST段抬高ACSST段抬高ACS不稳定心绞痛NSTEMINQMIQMI美国冠心病诊断与治疗指南第二版3急性冠脉综合征（ACS）的分类ST段抬高的ACS

通常发生于富含红细胞和纤维蛋白的红血栓所致的完全性冠脉闭塞的情况下非ST段抬高的ACS

ST段不抬高的心肌梗死（CK-MB≥

正常上限的两倍）

不稳定心绞痛（CK-MB正常或小于正常的二倍）通常发生于富含血小板的由血栓所致的非完全性冠脉闭塞情况下4ACS的流行病学冠状动脉疾病是发达国家的首位死亡原因，ACS是此病的常见形式2001年美国因ACS住院的病例为1680000；估计英国每年心绞痛的发病率在成年男性为1.1/1000，女性为0.5/1000；瑞典50岁以上男性的发病率为5%；工业化国家不稳定心绞痛年发生率接近6/100007-16%的UA最终演变为AMI或猝死5NCountriesTimingSTEACSNSTEACSEuroHeartSurvey10,484258个月42.3%51.2%GRACE11,5431420个月30%63%流行病学NST-AMIACSTaskForce.@2003EuropeanSocietyofCardiologyMortalityandono-fatalMIat6-monthFU:13%6死亡率在以硝酸甘油和限制活动为主要治疗手段的年代，40%诊断为心绞痛的病人，在3个月内发生急性心肌梗死，17%的病人死亡。目前估计我国每年心肌梗死患者200－300万人，死于冠心病的人数约30万。1987-2000年，ACS的30天死亡率降低了47%。WatkinsS,ThiemannD,CoreshJAmJCardiol20057急性冠脉综合症的现代认识脂质沉积斑块扩大管腔狭窄急性事件！易损斑块斑块破裂血栓形成传统观点现代认识8易损斑块的五大特征纤维帽薄弱脂核较大巨噬细胞侵润内皮功能障碍凝血功能亢进DaviesMJ.Pathophysiologyofacutecoronarysyndromes.Heart,2000FalkE.Morphologyfeaturesofunstableatheroscleroticplaquesunderlyingacutecoronarysyndromes.AMJCardiol,1989急性冠脉综合症与易损斑块9Non-vulnerableplaque

withfibroustissuethatpartiallyblocksbloodflow,butisnotlikelytocauseaclotorcardiaceventVulnerablePlaque(TCFA)

withlipid-richcore,thinfibrouscap,inflammationatmarginsThe“VulnerablePlaque”Paradigm10易损斑块的形成机制炎症与斑块易损性炎性细胞侵润巨噬细胞分泌金属蛋白酶细胞外基质降解纤维帽变薄11氧化应激与斑块易损性LDL+致氧化因子oxLDLoxLDL巨噬细胞泡沫细胞内皮细胞、VSMC变性坏死、迁移至内膜下趋化作用炎性细胞聚集大量泡沫细胞形成刺激内皮细胞分泌血栓素，抑制前列腺素、No合成血管重构血栓形成易损斑块形成！Yla-HerttualaSetal.RabbitandhumanatheroscleroticlesionscontainIgGthatrecognizesepitopesofoxidizedLDL.ArteriosclerThromb,199412细胞凋亡与斑块易损性oxLDL、NO、氧自由基细胞因子泡沫细胞凋亡坏死脂质堆积形成脂质核心VSMC增殖移行VSMC凋亡胶原分泌减少纤维帽变薄血管重构易损斑块形成！13斑块所受的应力与斑块易损性周向应力、血流剪切力、动脉痉挛的挤压力、湍流易损斑块斑块破裂ACS14血管重构与斑块易损性正性重构：血管向外膜扩张，管腔狭窄不明显负性重构：管壁收缩，管腔狭窄易损斑块多为正性重构稳定斑块和PTCA术后的血管重构多为负性重构15[发病机制]不稳定斑块致ACS机制：主动破裂(巨噬细胞分泌金属蛋白酶)被动破裂(纤维帽最薄处物理应力)斑块侵蚀(女性多见，占40%)炎症细胞介导血小板粘附、激活、聚集血栓形成完全性堵塞性血栓非完全性堵塞性血栓QMINQMIUA急性血栓堵塞心性猝死，室颤斑块破裂广州中山大学附属第一医院心内科曾群英

16InflammationAtherosclerosisThrombosisThrombusQuiescentplaquePlateletsandthrombinPlaqueruptureAcuteCoronarySyndromes

EvolvingUnderstandingofPathophysiology17机械性梗阻心肌耗氧炎症/感染动力性梗阻血栓形成BraunwaldE.Circulation.1998;98:2219-2222.ACS的原因18心绞痛的定义是一种以胸、颌、肩、背或臂部不适为特征的临床综合征。典型者可以因劳累或情绪激动而加重，并且含服硝酸甘油后缓解。典型特征包括5个方面：性质：绞窄、紧缩、压迫、窒息或沉重感部位：胸骨后，可放射到颈、颌、上腹和手臂持续时间：数分钟至10余分钟诱发因素：劳累或激动缓解因素：休息或含服硝酸甘油30s至数分钟内缓解19典型心绞痛（明确的）（1）性质和持续时间典型的胸骨后不适感，（2）劳力或情绪激动可以诱发，（3）休息或含服硝酸甘油后可以缓解非典型心绞痛（可疑）具备以上特征中的两项非心原性胸痛具备以上特征中的一项或没有胸痛的临床分类20I级：一般体力活动不引起心绞痛；II级：日常活动稍受限，一般速度步行400M或上一层楼以上时受限III级：日常体力活动明显受限，步行100-400M或上一层楼时受限IV级：休息时出现心绞痛加拿大心血管学会心绞痛分级Circulation1976；5421静息性心绞痛：休息时发作，最近一周内发作，通常持续时间＞20分钟初发性心绞痛：首发症状后两个月内出现的症状，其严重程度≥CCSCIII恶化性心绞痛：原先诊断的心绞痛发作次数频繁，持续时间延长，或痛阈降低（在首发症状后两个月内心绞痛的严重程度至少增加了CCSC分级I级，其严重程度至少达到CCSCIII级）不稳定心绞痛的三大表现JAmCollCardio1995;2522体格检查通常没有异常发现，部分可以出现病理心音、心脏杂音、肺底湿罗音和随胸痛缓解而消失得哮鸣音ACS没有特异性体征，但体检可以提示与心绞痛有关的其他情况23实验室检查ECG：所有提示存在心绞痛的患者均应记录12导联心电图。≥50%的慢性稳定型心绞痛患者的静息ECG是正常的，但在发作时，可出现异常改变；部分心律失常提示冠脉病变，但缺乏特异性；ST段抬高或降低高度提示心绞痛，并且表明低运动负荷出现缺血，提示预后不良；静息ECG上ST段压低或T波倒置的患者中，胸痛发作时，这些异常的“假正常化”支持CAD的诊断；胸痛时同时出现快速心律失常、房室传导阻滞、束支阻滞支持心绞痛的诊断24心肌生化标记物肌酸激酶（CK-MB）：最常用的评估ACS的心肌标记物，但缺乏绝对的心肌特异性；正常人群中可呈现低浓度的CK-MB；骨骼肌严重损伤时，CK-MB增高；CK/CK-MB＜10，提示心肌存在损伤，但同样缺乏心肌特异性25*xupperlimitofnormalRelationshipBetweenElevatedCK-MBandMortalityat6monthsAlexanderJHetal.Circulation.1999;Suppl1:1-629.4.9%5.7%9.2%12.6%14.5%19.9% (n=5,681) (n=1,098) (n=294) (n=302)(n=249)(n=211)Normal

1-2*

2-3*

3-5*

5-10*

10*CK-MBlevelsduringhospitalization26心脏肌钙蛋白：肌钙蛋白复合物包括3个亚型：cTnT、cTnI和cTnC，前两者在骨骼肌和心肌细胞中氨基酸排列序列差异很大，有较高的心脏特异性；正常人血中不能检测到cTnT或cTnI，敏感性高；cTnT或cTnI评估预后的价值高于临床特征、ECG、运动试验和CK-MB；肌钙蛋白定量检查与ACS患者死亡的危险性呈现定量关系27TIMIIIIB:TroponinILevelsPredictMortalityInUA/NSTEMI1.01.73.43.76.07.5024680to<0.40.4to<1.01.0to<2.02.0to<5.05.0to<9.0>9.08311741481346750 Risk CardiacTroponinI(ng/ml) Ratio 1.0 1.8 3.5 3.9 6.2 7.8 Mortalityat42Days(%ofPatients)AntmanEA,etal.NEnglJMed.1996;335:1342-1349.28肌红蛋白：是一种发现于心肌和骨骼肌中的低分子血红素蛋白。从梗死的心肌中释放速度快于CK-MB或肌钙蛋白，可以在心梗后2小时检测到；缺乏心肌特异性；血中浓度增高持续时间短（＜24小时）；敏感性高；有助于早期发现心梗；对排除心梗诊断有意义29B型脑钠肽：BNP主要在心肌细胞中合成，通过与利钠肽受体结合发挥生物学作用。具有拮抗RASS和SNS的作用，是反映左室功能的标记物在急性心肌梗死（AMI）后1小时血浆BNP水平升至正常时的60倍。在AMI发生后16小时左右达到峰值；在第4～7天出现第二个高峰。小面积AMI患者BNP多呈单相曲线；前壁AMI、伴HF症状、低射血分数的患者BNP多明显升高并呈双相曲线；AMI后1～7天BNP持续升高提示有发生心衰和死亡的危险性。30B-typeNatriureticPeptide(BNP)

andMortalityinACSPatientsdeLemosJA,etal.NEnglJMed.2001;345:1014-1021.0246810Mortality(%)050100150200250300DaysAfterRandomizationP<.001Quartile4

(n=630)Quartile3

(n=632)Quartile2

(n=632)Quartile1

(n=631)31C-反应蛋白（CRP）：为急性期炎症标记物，无心肌坏死的生物化学证据，但在ACS的患者中，CRP增高的预后不良，可用于危险分层的评估32MultimarkerApproach:TroponinI,CRP,andBNPtoPredict30-DayMortalityinACS SabatineM,etal.Circulation.2002;105:1760-1763P=.014P=.00167150155785047173249030DayMortality(%)30-DayMortalityRelRisk33对疑为ACS的患者应进行快速的诊断评估，因为延误治疗与死亡密切相关；初步的评估需回答两个问题：患者的体征与症状是否继发于ACS？临床不良后果的可能性如何？对疑为STEMI且血流动力学不稳定和前兆晕厥或晕厥的患者，应紧急送往可以进行介入治疗的医院诊断和鉴别诊断34特征高度可能性中度可能性低度可能性具备下列任一条下列任一条可以有病史胸痛症状，既往CAD或MI病史一过性心脏杂音，低血压，出汗，肺水肿或罗音新发或一过性ST改变（≥0.05mV）或T波倒置（≥0.2mV）TnI、T或CK-MB升高体检ECG标记物症状，年龄＞70男性，糖尿病颅外血管病固定Q波非新出现的ST段或T波异常正常非典型症状，新近使用可卡因T波低平或倒置或正常正常ACS症状和体征继发于冠脉疾病的可能性35其他心血管疾病肺胃肠道胸壁精神性疾病主动脉夹层心包炎肺栓塞气胸肺炎胸膜炎食道炎痉挛返流胆绞痛胆囊炎胰腺炎溃疡肋软骨炎纤维组织炎肋骨骨折胸锁关节炎带状疱疹过渡换气惊吓焦虑、抑郁躯体型精神病思维型精神病需要进行鉴别的其他疾病36特征高度危险具备以下一条以上中度危险具备下列一条低度危险具备任一条病史疼痛特点临床表现ECG标记物缺血症状在48小时内恶化长时间（大于20分钟)静息性胸痛肺水肿，新的心脏杂音，异常心音或罗音，低血压，快或慢的心律失常，年龄大于75岁一过性STT改变（大于0.05mv）新的束支阻滞或持续性室性心动过速明显增高陈旧心梗，周围或脑血管病，CABG，既往服用阿司匹林长时间胸痛目前缓解，高度或中度CAD可能，静息胸痛或中高度CAD可能年龄大于70岁T波倒置，大于0.2mv的病理Q波轻度升高2周内新发III级以上心绞痛，时间短的静息性胸痛，硝酸甘油有效ECG正常或无变化正常ACS患者死亡或MI的短期危险性37中国UA临床危险度分层低危中危高危AP类型初发、恶化劳力型，无静息A.1个月内出现静息AP，但48h内无发作B.MI后APA.48h内反复发作静息型APB.MI后AP发作时ST↓≤1mm>1mm>1mm持续时间<20min<20min>20minCTnT/CTnI正常正常/轻度↑↑38TIMIRiskScoreForUA/NSTEMIAntmanEM,etal.JAMA.2000;284:835-442.Age>65years>3CADRiskFactorsPriorStenosis>50%STdeviation>2Anginal

events<24hoursASAinlast7daysElevCardiac

Markers(CK-MBortroponin)4.78.313.219.926.240.9010203040500/123456/7D/MI/UrgRevasc(%)NumberofRiskFactorsPopulation(%):4.317.332.029.313.03.4CStatistic=0.65c2trendP<.00139综合考虑病史、体检、ECG和标记物结果，将胸痛病人分类：非心源性胸痛；慢性稳定性心绞痛；可能是ACS；确诊ACS对可能和确诊的ACS，应进行严密的监测，并进一步区分出UA或NSTEMI40提示ACS症状确诊ACS无ST抬高ST抬高STT改变、进行性胸痛、标记物+、动力学障碍ECG不典型、初次标记物-观察4-6小时，复查证实ACS负荷试验进一步评估排除，寻找原因非心源性稳定性可疑ACS针对性治疗介入、开通阻塞血管、药物治疗ACS评估处理流程41治疗

ACS的治疗目的Relievesymptoms缓解症状Minimizelossofmuscle挽救心肌Reducemortality减少死亡率Treatspecificcomplications治疗并发症42NEnglJMed1998;1298543抗缺血治疗ß-受体阻滞剂硝酸酯类钙拮抗剂血管转换酶抑制剂44治疗目的：即刻缓解缺血和预防严重不良结果抗缺血治疗：硝酸盐类硝酸甘油是一种内皮细胞依赖的血管扩张剂，能够降低心肌氧耗和增加心肌供氧。通过扩张容量血管，降低心脏前负荷减少心室壁张力，并能扩张冠状动脉以及促进侧枝循环血流，使冠状动脉血流重新分布到缺血区域。剂量：初始10μg/min，每3-5分钟增加10μg/min，直至出现药物症状或血压下降，常用最大剂量为200μg/min。耐受性：任何剂型连续给药24小时后均可出现，尽量采用低剂量和间歇给药方案，需要连续用药的病例，需定时增加滴注速度45药物途径剂量作用时间硝酸甘油静脉制剂二硝酸异山梨脂单硝酸异山梨脂含服喷雾口服缓释口服缓释0.3-0.6mg0.45-200μg/min5-80mg,tid40mg,bid20mg,bid60-240mg,qd1-7min治疗间期8-12小时8小时8小时12-24小时硝酸酯类药物在心绞痛治疗中的应用46ISIS-4试验：与安慰剂相比，单硝酸酯类未明显降低AMI后死亡率35天死亡率ISIS4.Lancet1995;345:689-85.47吗啡：药理作用：具有强烈的止痛和抗焦虑作用，并能产生明显的血流动力学效应，可以扩张静脉，提高迷走张力，降低心率和收缩力，减少心肌氧耗。不良反应：恶心呕吐见于20%的患者，呼吸抑制是最严重的副作用，但治疗剂量极少见，两外可由低血压、心动过缓，往往不需要药物纠正，只需给与扩容和平卧，过量食用产生的中毒反应可用纳络酮纠正。适应证：连续三次含服硝酸甘油而症状不缓解，或充分抗缺血治疗后症状复发者主张静脉使用吗啡1-5mg，必要时每5-10分钟使用一次，与硝酸甘油和用时，需要严密监测血压48B-受体阻滞剂：药理作用：选择性阻断B受体，降低心肌收缩力、抑制窦房结和房室传导，减少心肌耗氧，同时，由于心率下降，舒张期延长，提高冠脉灌注。适应证：ACS患者应早期使用，高危以及进行性疼痛患者先静脉使用，然后改为口服，中低危患者开始即口服。相对禁忌症：II度以上房室传导阻滞、哮喘、严重左心功能不全、严重心动过缓（＜50次/分）和低血压（收缩压＜90mmHg）剂量：美多心安5mg静脉推注（2分钟），每5分钟一次，共三次，如能耐受，给与美多心安25-50mg口服，6小时一次，共48小时，之后，100mgbid维持；49钙拮抗剂：药理作用：通过减少钙离子内流，抑制心肌和血管平滑肌收缩，有些还有减慢房室结传导和抑制窦房结冲动形成的作用，在ACS治疗中的益处为减低心肌耗氧，扩张冠状动脉增加心肌灌注的综合结果适应证：已经使用了足量的硝酸酯类和B-受体阻滞剂或不能耐受硝酸甘油和B-受体阻滞剂的患者、变异型心绞痛患者剂量：硝苯地平缓释片，30-280mg/日；氨氯地平5-10mg/日；避免单独使用短效二氢吡啶类副作用：低血压、心动过缓、传导阻滞、心衰加重50CRIS试验：与安慰剂相比，维拉帕米未明显降低AMI后死亡率，但可降低再次心肌梗死率总死亡例数安慰剂组维拉帕米组AmJCardiol1996;77:365-9P=NS51ACEI:药理作用：通过抑制血管紧张素转换酶，减少血管紧张素的生成，从而抑制由其介导的不良作用适应症：急性心梗或近期发生心梗伴有左室功能障碍、糖尿病伴有左室功能障碍和广义高危慢性CAD者。副作用：钾潴留、肾功能恶化、咳嗽、血管神经性水肿52SAVE试验:与安慰剂相比，卡托普利可明显降低AMI后左室功能不全的总死亡率和再发心梗率53阿斯匹林：药理作用：通过不可逆的抑制血小板内环氧化酶-1防止血栓烷A2形成，阻断血小板聚集。禁忌症：过敏、不能耐受、活动性出血、血友病、活动性溃疡、严重高血压等。起始剂量，162-325mg，然后75-160mg/日抗血小板与抗凝治疗54氯吡格雷：药理作用：二磷酸腺苷受体拮抗剂，阻断血小板聚集，作用不可逆，与阿斯匹林合用可增加疗效，起效时间较长，需要数天才能达到最大效果，副作用有皮疹、出血和腹泻，罕见的报道有血栓性血小板减少性紫癜禁忌症：凝血障碍、出血倾向剂量：负荷量300-600mg，以后75mg/日55CardiovascularDeath,MI,Stroke,andSevereIschemiaWithinFirst24HoursAfterRandomizationCumulativeHazardRatesHoursAfterRandomizationYusufS.etal.,Circulation2003;107:966-72.p=0.003PlaceboClopidogrel56†Upto12months.‡PlusAspirinandotherstandardtherapies.PCI-CURE:Long-termEfficacyofClopidogrelCompositeofCVdeathorMIfromrandomizationtoendoffollow-up†MehtaSR,etal.Lancet.2001;358:527-533.Placebo‡

Clopidogrel‡0.150.100.050.00100200300400DaysofFollow-up12.6%8.8%P=0.002

N=2658CumulativeHazardRate31%Relative-risk

Reduction57普通肝苏和低分子肝素：药理作用：激活血液中的抗凝血酶，防止血栓形成，对已形成的血栓无作用，普通肝素与蛋白和细胞非特异性结合，生物利用度差，抗凝效果差异明显，需要监测凝血酶原时间，LMWH不需要监测，可以皮下注射对血小板的刺激作用小。剂量：普通肝素，初次60-70u/Kg静脉推注，以后12-15IU/Kg*h，将aPTT控制在对照值的1.5-2.5倍低分子肝素，120IU/Kg皮下注射，Q12h。持续6天58UnstableAngina:RoleofUFH1.00.90.80.70.60.003691215183090FreedomfromEventsrefractoryangina,MI,deathDaysofFollow-UpAspirin+HeparinHeparinAspirinPlaceboThérouxetal.NEnglJMed.1992;327:141–145.559GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂：阿昔单抗(abciximab)替罗非班（Tirofiban）60抗脂(调/降脂)1.调/降脂作用(以他订类为代表)(1)全面调/降脂(2)调/降脂外的作用①改善内皮功能；②减少炎症反应；③稳定斑块；④抑制脂质氧化；⑤改善糖耐量；⑥减少血小板聚集；⑦逆转LVH61再灌注治疗

ACC/AHA关于STEMI

行溶栓治疗的建议ClassI如无溶栓禁忌症，ST段在2个以上相临的胸