医学抗菌药的常见不良反应及防治课件

抗菌药的不良反应防治北京友谊医院1抗菌药的不良反应防治北京友谊医院1Ⅰ.抗菌药不良反应概述

一.抗菌药常见不良反应分类2Ⅰ.抗菌药不良反应概述

一.抗菌药常见不良反应分类2二.抗菌药常见不良反应分类比较3二.抗菌药常见不良反应分类比较3〖医学〗抗菌药的常见不良反应及防治课件〖医学〗抗菌药的常见不良反应及防治课件（二）

氨基糖苷的耳肾毒性一、氨基糖苷类耳毒性氨基糖苷类都有相似的对第八对脑神经的损害，表现为听力减退、耳鸣或耳部饱满感，是限制其临床使用的最大原因。耳毒性的发生与内耳淋巴液中的药物浓度较高和半衰期较长有关，内耳T1/2较血中T1/2长10～15倍。在常用的氨基糖苷中，异帕米星、萘替米星的耳毒性发生率较低。6（二）氨基糖苷的耳肾毒性一、氨基糖苷类耳毒性6二、氨基糖苷类肾毒性氨基糖苷类与肾小管的刷边膜的磷脂肌醇易于结合，局部组织尤其是肾皮质内往往有远较血浓度为高的药物积聚，有的品种半衰期可长达100h以上；肾毒性与药物积聚量成正比。药物直接损伤肾小管上皮细胞，严重时引起肾小管坏死及急性肾功能衰竭，老年人、脱水者、两种以上肾毒性药物联用者尤易发生。庆大霉素较阿米卡星更易引致肾毒性。7二、氨基糖苷类肾毒性氨基糖苷类与肾小管的刷边膜的磷脂肌三.优化给药方案，降低耳肾毒性一天一次给药耳、肾毒性≤多次给药PKPDADRCmax/MIC一次给药消除加快dC/dt=－kC饱和性积累，多次给药体内积累多（1）PD是浓度依赖性，一天一次给药PD≥多次给药（2）ADR是时间依赖性，一天一次给药耳、肾毒性≤多次给药8三.优化给药方案，降低耳肾毒性一天一次给药耳、四、加强监测，预防耳肾毒性的发生使用氨基糖苷类治疗时，为保证病人安全，可①监测高频听力损害；②监测前庭毒性；③监测肾功能；④监测血药浓度。9四、加强监测，预防耳肾毒性的发生使用氨基糖苷类治疗时，(三)氟喹诺酮类和－内酰胺类的中枢反应一、氟喹诺酮氟喹诺酮与细胞内抑制神经元的GABA受体相结合，从而阻滞GABA而导致中枢神经兴奋，可表现为失眠、幻觉和惊厥，呈剂量依赖性。7位非取代哌嗪类中枢不良反应较强，如依诺沙星、诺氟沙星和环丙沙星等，静脉给药更易发生，7位哌嗪甲基化或7位吡咯烷类则中枢不良反应很弱，如司帕沙星、佳替沙星、氧氟沙星和左氧氟沙星等。出现中枢不良反应可给苯二氮卓类药物，并停用氟喹诺酮类。10(三)氟喹诺酮类和－内酰胺类的中枢反应一、氟喹诺酮1111优化喹诺酮的给药方案PKPDADRCmax/MIC（1）PD是浓度依赖性，一天一次给药PD>多次给药（2）ADR（中枢）是浓度依赖性，一天一次给药中枢毒性>多次给药给药方案根据病人耐受性而定。Cmax/MIC12优化喹诺酮的给药方案PKPDADRCmax/（1）PD是浓度二、碳青霉烯类碳青霉烯类的亚胺培南也抑制GABA神经元而引发中枢兴奋不良反应，如头昏、抽搐、肌痉挛及精神症状，主要发生在每日用量2g以上的病人。帕尼培南的中枢不良反应较亚胺培南低，而美罗培南最低，所以美国FDA批准美罗培南治疗脑膜炎。当出现抽搐等中枢系统症状时，可给予苯二氮卓类药物，并停用碳青霉烯类。13二、碳青霉烯类碳青霉烯类的亚胺培南也抑制GABA神经元

PKPDADRT>MIC（1）PD是时间依赖性，一天多次给药PD>一次给药（2）ADR（中枢）是浓度依赖性，一天多次给药中枢毒性＜一次给药Cmax/MICt1/2=1h，一日多次只有厄他为4h，可每日一次优化碳青霉烯的给药方案14PKPDADRT>MIC（1）PD是时间依赖性，（四）异烟肼的神经系统反应

维生素B6磷酸酯是谷氨酸脱羧酶的辅酶，由于异烟肼具有拮抗维生素B6的作用，所以产生一系列临床症状。神经系统ADR的防治：周围神经炎多见于慢乙酰化者，顿服更为多见。预防和治疗可用10～50mg/天。剂量过大可拮抗异烟肼的药理作用。γ-氨基丁酸异烟肼(B6)15（四）异烟肼的神经系统反应维生素B6磷酸酯是谷氨（五）异烟肼引发的肝损伤异烟肼：在肝和小肠中经N-乙酰转化酶代谢为乙酰异烟肼进一步水解为单乙酰肼，为肝毒性代谢产物。在异烟肼消除过程中，N-乙酰化呈多态性，中国人主要为快乙酰化型，慢乙酰化者只占10～20%，而慢乙酰化者较易产生肝毒性反应。慢乙酰化者转氨酶升高至3倍于ULN以上者，较快乙酰化者更高，分为为26%和11%。（美国胸科学会Tb治疗引发肝损伤的最新指南。）16（五）异烟肼引发的肝损伤异烟肼：在肝和小肠中经N-乙酰转化酶（Ⅱ相代谢）对氨基水杨酸17（Ⅱ相代谢）对氨基水杨酸17对氨基水杨酸钠与异烟肼同服，由于两者都是乙酰化酶的底物，前者能减少后者的乙酰化，增加其血药浓度，特别是对快乙酰化患者更为有利，临床需要时可采用帕斯烟肼（异烟肼与对氨基水杨酸盐）。其中，PAS含量太低，每日需8—12g/天。吡嗪酰胺是异烟肼的类似物，两者间存在相似的分子结构，所以两者间可能具有共同的肝损伤机理。18对氨基水杨酸钠与异烟肼同服(六)β-内酰胺类的血液不良反应一、β-内酰胺类引起出血的不良反应机理1、由于抗菌作用，抑制肠道菌丛，造成Vk合成障碍，可用Vk防治。经胆汁排泄更易发生。与抗菌谱有关。2、3-硫甲基四氮唑侧链拮抗Vk，影响凝血酶原合成。如：头孢孟多、头孢哌酮、头孢甲肟、头孢唑肟、头孢美唑、头孢替坦、头孢米诺、拉氧头孢等。3、血小板功能障碍7位羧基使ADP诱导的血小板聚集功能障碍。如：拉氧头孢。19(六)β-内酰胺类的血液不良反应一、β-内酰胺类引起出血的不谷氨酰胺残基γ-羧基谷氨酸残基NMTT还原型VK氧化型VK二、凝血酶原-VK循环和γ-羧化耦合反应VK循环γ-羧化反应凝血酶原-VK循环20谷氨酰胺残基γ-羧基谷氨酸残基NMTT还原型VK氧化型VK二多种

如果肺炎的诊断成立，评价病情的严重程度、肺部炎症的播散和全身炎症反应程度。除此之外患者如有下列危险因素会增加肺炎的严重程度和死亡危险：（一）病史年龄>65岁；存在基础疾病或相关因素，如慢性阻塞性肺疾病（COPD）、糖尿病、慢性心、肾功能不全、慢性肝病、一年内住过院、疑有误吸、神志异常、脾切除术后状态、长期嗜酒或营养不良。（二）体佂呼吸频率>30次/分；脉搏≥120次/分；血压<90/60mmHg;体温≥40℃或≤35℃；意识障碍；存在肺外感染病灶如脑膜炎，甚至败血症（感染中毒症）。（三）实验室和影像学异常血白细胞计数>20X109/L；呼吸空气时动脉血氧分压（PaCO2）>50mmHg;血肌酐>106umol/L或血尿素氮>7.1mmol/L；血红蛋白<90g/L或血红细胞比容<0.30；血浆白蛋白25g/L；感染中毒症或弥散性血管内凝血的证据，如血培养阳性、代谢性酸中毒、凝血酶原时间和部分激活的凝血活酶时间延长、血小板减少；X线胸片病变累及一个肺叶以上、出现空洞、病灶迅速扩散或出现胸腔积液。重症肺炎目前还没有普遍认同的标准，如果肺炎患者需要呼吸支持(急性呼吸衰竭、气体交换恶化伴高碳酸血症或持续低氧血症)、循环支持(血流动力学障碍、外周低灌注)和需要加强监护和治疗(肺炎引起的感染中毒症或基础疾病所致的其他器官功能障碍)可认为重症肺炎。目前许多国家制定了重症肺炎的诊断标准，虽然有所不同，但均注重肺部病变的范围、器官灌注和氧合状态。我国制定的重症肺炎标精品PPT课件浏览免费下载后可以编辑修改。/jnejclxh/see161///打造最权威的专业课件医学精品课件本文档免费浏览阅读，下载后可以编辑修改。21多种

精品PPT课件浏览免费下载后可以编辑修改。RHCCCHHHOOH+2O2CO2VKH2VK2.3环氧化物RHCCCCHHOOHOOHVK循环耦合反应谷氨酰胺残基γ-羧基谷氨酸残基凝血酶原-VK循环和γ-羧化耦合反应γ-羧化22RHCCCHHHOOH+2O2CO2VKH2VK2.3环氧化1、三、第三代头孢菌素引起出血的药动学因素231、三、第三代头孢菌素引起出血的药动学因素23经胆汁消除对肠道菌群的影响有有24经胆汁消除对肠道菌群的影响有有24拉他头孢Latamoxef氟氧头孢Flomoxef四、含NMTT头孢菌素不含NMTT1、头霉素类25拉他头孢Latamoxef氟氧头孢Flomoxef四头孢孟多头孢哌酮头孢甲肟2、头孢烯类26头孢孟多头孢哌酮头孢甲肟2、头孢烯类263、拉氧头孢和氟氧头孢的差别有羧基无羧基有NMTT无NMTT273、拉氧头孢和氟氧头孢的差别有羧基无羧基有NMTT无NMTT3-硫甲基四氮唑（NMTT）水解成甲基四氮唑硫醇，以硫酮重排形成戒酒硫分子中的结构相似，所以产生乙醛中毒症状。亦称“二硫仑样”反应。(七)头孢菌素的二硫仑样ADR283-硫甲基四氮唑（NMTT）水解成甲基四氮唑硫醇，以硫酮重排NNNNCH2SCH3NMTTN-甲基四唑硫次甲基二硫仑N-甲基四唑硫次甲基与二硫仑有相似作用29NNNNCH2SCH3NMTTN-甲基四唑硫次甲基二硫仑N-乙醇乙醛醋酸乙醇脱氢酶乙醛脱氢酶二氧化碳+水（二硫仑）30乙醇乙醛醋酸乙醇脱氢酶乙醛脱氢酶二氧化碳+水（二硫仑）30NNNCH2SCH2CH2NCH3CH3不是甲基而是二甲氨乙基，所以不形成硫酮结构。而头孢替安则不产生硫酮结构31NNNCH2SCH2CH2NCH3CH3不是甲基而是二甲氨乙(八)抗菌药的相关性肠道菌群失调抗菌药相关性肠道菌群失调，多见于林可霉素类、氨苄青霉素类和头孢菌素类等，主要由艰难梭菌引起。32(八)抗菌药的相关性肠道菌群失调抗菌药相关性肠道菌群失调，抗生素相关性肠道菌群失调的各种表现33抗生素相关性肠道菌群失调的各种表现33克林霉素和林可霉素克林34克林霉素和林可霉素克林34克林霉素和林可霉素口服生物利用度分别为90%和20%，两者抗菌活性比为6:1，主要在肝代谢，t1/2分别为3h和5h。克林霉素静脉滴注600mg，胆汁浓度约为50μg/ml，相当于血浓度的3倍，口服克林霉素粪中浓度2～200μg/g。1、药动学与不良反应的相关因素35克林霉素和林可霉素口服生物利用度分别为90%和20%，两者抗克林霉素停止滴注后在粪中抗菌活性可保5天以上，敏感菌在结肠内容物中抗菌活性可持续2周以上。相关性肠炎常出现在4～9天，口服比注射引起的假膜性肠炎高3～４倍。36克林霉素停止滴注后在粪中抗菌活性可保5天以上，敏感菌在结肠内（1）处理克林霉素所致的假膜性肠炎，轻症可单独停药，中、重度患者，需补充水、电解质；（２）必要时口服甲硝唑500mg，一日3-4次，疗程1-2周，如复发可再服用甲硝唑，在无效时改用万古霉素口服125～500mg，每6小时一次，疗程5-10天。万古霉素作为二线用药，是为了防止耐万古霉素肠球菌（VRE）的产生。2、治疗37（1）处理克林霉素所致的假膜性肠炎，轻症可单独停药，中、重度（３）发生腹泻后，应避免使用抗腹泻药，以免加重病情的发展。避免用抗蠕动止泻药如阿片类和洛哌丁胺等，和避免应用吸附性止泻药如蒙脱石或含白陶土止泻药等。38（３）发生腹泻后，应避免使用抗腹泻药，以免加重病情的发展。避Ⅲ、抗菌药常见的B型不良反应（一）β-内酰胺变态反应的概述变态反应：药物变态反应可分为Ⅰ～Ⅳ型，现以青霉素引起的变态反应为例。39Ⅲ、抗菌药常见的B型不良反应（一）β-内酰胺变态反应的概述34040一、β－内酰胺过敏性休克机理41一、β－内酰胺过敏性休克机理41二、青霉素过敏原过敏原的抗原决定簇1、抗原决定簇的共性苄青霉素过敏原的主要抗原决定簇是青霉噻唑基团(Penicilloylgroup)，它是由青霉素分子打开β-内酰胺环而形成的衍生物。由于各种不同的青霉素都能形成相同结构的抗原决定簇-青霉噻唑基，因此它们之间能发生强烈的交叉过敏反应。

42二、青霉素过敏原过敏原的抗原决定簇4243433、抗原决定簇的多样性长期以来一致认为青霉素类抗生素的抗原决定簇只有青霉噻唑基团，近年来人们经过深入研究发现，除青霉噻唑基团之外尚有侧链，四氢噻唑等，青霉素开环后的新结点。443、抗原决定簇的多样性长期以来侧链噻唑环开环后的新结点45侧链噻唑环开环后的新结点45抗原决定簇的主要（大抗原决定簇）和次要（小抗原决定簇）两种分类，主要指结合物的量方面的差异，在生理条件下，前者与蛋白质结合占95％，而后者仅占5％。4、抗原决定簇的分类46抗原决定簇的主要（大抗原决定簇）和次要（小抗原决定簇）两种分主要和次要抗原决定簇IgE抗体，都与荨麻疹和过敏性休克有关。研究表明，93.3％的过敏性休克与次要抗原决定簇相关，80％的荨麻疹与主要抗原决定簇有关。47主要和次要抗原决定簇IgE抗体，都与荨麻疹和过敏性休克有关。青霉噻唑主要决定簇48青霉噻唑主要决定簇48三、特异性抗体的不均一性抗原决定簇的多样性必然导致由其产生的抗体的多样性，这一点已被不少临床实验室证实。临床有报道，3个对阿莫西林发生过敏反应的病人当再次肌注苄基青霉素时却安然无恙，用放射免疫吸附试验和IgE血清进行抗体特异性研究时，其中的2个病人是专属性地抗羟氨苄侧链，而不抗苄基青霉素。49三、特异性抗体的不均一性抗原决定簇的多5050四、预测青霉素过敏休克的复杂性由于抗原的多样性和抗体的多样性和特异性，所以目前尚没有安全可靠的预测方法预测青霉素过敏性休克。所以英美欧等国在应用青霉素之前不要求进行皮肤试验。我国规定使用青霉素必须进行皮肤试验，所以必须严格遵守。51四、预测青霉素过敏休克的复杂性由于抗原的多样性和抗体的多样性五、青霉素过敏休克的预防1、必须首先询问过敏史，这是最重要的预防措施。2、皮试必须在有抢救条件的场所进行。52五、青霉素过敏休克的预防1、必须首先询问过敏史，这是最重要的六、过敏性休克的发病机理53六、过敏性休克的发病机理53七、青霉素过敏性休克的抢救1、英国复苏委员会治疗流程54七、青霉素过敏性休克的抢救1、英国复苏委员会治疗流程542.抢救过敏性休克的关键因素是缓解呼吸道阻塞和循环衰竭，首选肌肉注射肾上腺素。在肌肉注射肾上腺素之后，再用抗组胺药（氯苯那敏、苯海拉明），然后再用氢化可的松等。552.抢救过敏性休克的关键因素是缓解呼吸道阻塞和循环衰竭，首选3.抗组胺药：在全身变态反应中起主要作用的是自身活性物质，而不仅仅是组胺，但抗组胺药可起次要的和辅助的作用，一般选用氯苯那敏肌注或缓慢静脉给药。563.抗组胺药：在全身变态反应中起主要作用的是自身活性物质，而4.糖皮质激素：如静脉滴注氢化可的松（200mg）或甲泼尼松（60～120mg）。虽然肾上腺皮质激素需要在6～12小时后才起效，但病情严重肌注或缓慢静脉给予糖皮质激素是必要的。574.糖皮质激素：如静脉滴注氢化可的松（200mg）或甲泼尼松氢化可的松R=H－醋酸氢化可的松R＝CH3CO－氢化可的松琥珀酸钠R＝Na+-OOCCH2CH2CO－氢化可的松磷酸钠R＝Na2O3P－58氢化可的松R=H－585959（二）其他β-内酰胺过敏休克的预测目前尚无资料证明，头孢菌素类及其他β-内酰胺类药物的皮试，具有预测过敏休克的诊断价值，因此不推荐这些药物用前进行皮肤试验。但有个别国家规定进行皮试（如日本对头孢菌素要求皮试），所以必须严格遵循说明书的规定。60（二）其他β-内酰胺过敏休克的预测一、头孢菌素的抗原决定簇必须注意相似侧链的交叉过敏。61一、头孢菌素的抗原决定簇必须注意相似侧链的交叉过敏。616262636364646565二、酶抑制剂的过敏休克反应1、克拉维酸与蛋白结合后不稳定，抗原决定簇密度低，而且具有很低的免疫原性，几乎不引发过敏反应。2、舒巴坦稳定性较大，尚未见过敏反应报道。舒巴坦在CNF中：禁忌症为对青霉素过敏者禁用。（引自说明书）3、他唑巴坦目前SFDA批准了很多舒巴坦与头孢菌素的复方，所以要特别注意舒巴坦对青霉素过敏者属于禁忌症。66二、酶抑制剂的过敏休克反应1、克拉维酸与蛋白结合后不稳定，抗6767三、口服青霉素等的过敏反应由于静脉注射β－内酰胺过敏原直接进入循环，因此发生过敏反应速度快，后果也最严重。但目前国内外临床资料表明，口服青霉素等也可引发过敏性休克等严重不良反应。由于发生率较低，所有极易被忽视。68三、口服青霉素等的过敏反应由于静脉注射β－内酰胺过敏原直接进（三）药典须知中关于β－内酰胺过敏的建议一、青霉素类1、用药前询问过敏史，对任何青霉素类过敏的患者禁用本品2、用药前需作皮试，皮试阳性禁用本品69（三）药典须知中关于β－内酰胺过敏的建议69二、头孢菌素类1、用药前询问过敏史，对本品或其它头孢菌素过敏患者以及有青霉素过敏休克史者禁用2、青霉素过敏者需在严密观察下慎用本品70二、头孢菌素类70三、碳青霉烯类1、用药前询问过敏史，对本品或本品的任何成分过敏者禁用。对青霉素类、头孢菌素类、其它β－内酰胺类抗生素有过敏性休克史者禁用本品。2、有β－内酰胺类药物的过敏史，如过敏反应不属过敏性休克，而患者又有明确指征需用本品时，则在严密观察下慎用。71三、碳青霉烯类71四、含酶抑制剂的复方青霉素1、用药前须询问过敏史，禁用于对本品和复方中任一药物过敏者2、用药前须做皮试，皮试阳性者禁用72四、含酶抑制剂的复方青霉素72五、含酶抑制剂的复方头孢菌素，如头孢哌酮/舒巴坦1、禁用于对本品任何组分或其它头孢菌素过敏患者以及有青霉素过敏休克史的患者2、头孢哌酮/舒巴坦在有青霉素过敏的患者，有指征应用本品，密切观察下慎用。73五、含酶抑制剂的复方头孢菌素，如头孢哌酮/舒巴坦73六、单环菌素1、对本品或其它单酰胺菌类药物过敏的患者应禁用本品。2、氨曲南与青霉素类、头孢菌素类等其它β－内酰胺类交叉过敏反应的发生率很低；但对其它β－内酰胺类药物过敏者仍需慎用本品。氨曲南头孢他啶的侧链74六、单环菌素氨曲南头孢他啶的侧链74（四）异烟肼的交叉过敏药物异烟肼的电子等排体