糖尿病肾病规范化诊疗10

2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药应用原则

中国专家共识介绍

糖尿病肾病的规范化诊疗第二炮兵总医院内分泌科李全民糖尿病可导致多种并发症1FongDS,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S99–S102。2MolitchME,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S94–S98.3

KannelWB,etal.AmHeartJ1990;120:672–676.

4GrayRP&YudkinJS.InTextbookofDiabetes1997.5MayfieldJA,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S78–S79.糖尿病视网膜病变成年人致盲的首要原因１糖尿病肾病终末期肾病的首要原因2心血管疾病糖尿病患者中每10人有8人死于心血管事件4卒中危险性增加2-4倍3糖尿病神经病变导致非创伤性下肢截肢手术的主要原因5外周血管病变导致非创伤性下肢截肢手术的主要原因5NEJM2014最新研究：

评估1990-2010美国糖尿病相关并发症的变化研究数据：来自美国健康随访调查（NHIS）数据库、美国医院出院调查数据库、美国肾脏数据系统及美国国家生命统计系统。研究目的：比较1990-2010年间的下肢截肢、终末期肾病（ESRD）、急性心梗、卒中和高血糖危象死亡的变化NEnglJMed.

2014Apr17;370(16):1514-23.doi:

10.1056/NEJMoa1310799.结果显示：ASCVD并发症风险大幅降低，

ESRD风险降低甚微NEnglJMed.

2014Apr17;370(16):1514-23.doi:

10.1056/NEJMoa1310799.事件率/10,000例糖尿病患者急性MI卒中下肢截肢ESRD高血糖危象死亡急性MI：↓67.8%卒中：↓52.7%下肢截肢：↓51.4%ESRD：↓28.3%高血糖危象死亡：↓64.4%ASCVD：动脉粥样硬化性心血管疾病ESRD：终末期肾病糖尿病合并CKD分为下列3种情况糖尿病合并CKD

糖尿病肾脏病糖尿病合并其他原因致CKD

糖尿病肾脏病合并其他原因致CKD

目录2型糖尿病患者需关注慢性肾脏病的危害规范2型糖尿病肾病的诊断和监测规范2型糖尿病合并慢性肾脏病的治疗合并CKD可对2型糖尿病患者造成多重危害1.增加ESRD风险2.增加心血管疾病风险3.影响血糖控制，增加低血糖风险

T2DM患者合并CKD的危害year在美国，

糖尿病是终末期肾病(ESRD)最常见的病因USRDS2014AnnualDataReport.Availableat:/2014/view/Default.aspx糖尿病44.2%高血压28.9%肾小球肾炎10.8%其他16.2%血液透析的首要原因年患者数(千人)所有ESRD(2012:114,813)腹膜透析(9,451)血液透析(102,277)移植(2,995)在中国，糖尿病是ESRD第二大病因，

其所占比重呈上升趋势WangH,etal.KidneyIntSuppl.2005;(94):S63-7.ZuoL,etal.ClinNephrol.2010;74Suppl1:S20-2.糖尿病13.3%肾小球肾炎49.9%高血压9.6%其他27.2%1999年透析的首要原因糖尿病19%肾小球肾炎45%高血压13%其他23%2008年透析的首要原因蛋白尿和CV疾病密切相关Wachtelletal.JHypertens2002;20:405–12LIFE试验,8,029名高血压受试者

患病率(%)403020100

糖尿病 脑血管疾病 外周血管疾病

冠状血管疾病正常蛋白尿微量蛋白尿（白蛋白/肌酐>3.5mg/mmol）大量蛋白尿（白蛋白/肌酐

>35mg/mmol）主要终点次要终点非致死性心梗卒中非致死性卒中全因死亡CVD死亡血运重建/非致死性心衰重大冠脉事件心衰非CKD组事件率/年(事件数)CKD组事件率/年(事件数)HR(95%CI)CKD组相对非CKD组的HRCKD组更优非CKD组更优CKD显著增加T2DM患者心血管事件风险PapademetriouV,etal.KidneyInt.2015.87(3):649-659纳入ACCORD研究队列中的10142例已知肾功能数据的T2DM患者，其中6506例患者基线时无CKD，3636例患者符合CKD标准。评估CKD对该研究人群心血管风险的影响。主要终点为非致死性心梗、非致死性卒中和心血管死亡CKD影响2型糖尿病患者的血糖控制LiuZ,etal.HealthQual

LifeOutcomes.2010;8:62.HbA1c(%)合并CKD患者的HbA1c水平高于未合并CKD的患者8.3%8.0%慢性肾病与糖尿病均可增加低血糖发生率

血糖<50mg/dl50<血糖<60mg/dl60≤血糖<70mg/dl+CKD,+DM-CKD,+DM+CKD,-DMRef:-CKD,-DM相对风险比所有P<0.0001n=243,222

慢性肾病CKD:GFR<60ml/minper1.73m2低血糖：<70mg/dlMoenMF,etal.ClinJAmSocNephrol2009;4:1121–1127.合并CKD的2型糖尿病患者

低血糖风险高，且影响患者预后KongAP,etal.BMCEndocrDisord.2014;14:48.因低血糖住院率(%)P<0.0001低血糖显著影响

2型糖尿病合并CKD患者的生存预后合并CKD的2型糖尿病患者

低血糖风险显著升高小结合并CKD可对2型糖尿病患者造成多重危害合并CKD影响患者的血糖控制，增加低血糖风险，影响患者预后合并CKD显著增加T2DM患者心血管事件风险随着肾功能的下降，T2DM患终末期肾病(ESRD)风险不断升高T2DM合并CKD的规范管理至关重要目录2型糖尿病患者需关注慢性肾脏病的危害规范2型糖尿病合并慢性肾脏病的诊断和监测规范2型糖尿病合并慢性肾脏病的治疗糖尿病合并CKD分为下列3种情况糖尿病合并CKD

糖尿病肾脏病糖尿病合并其他原因致CKD

糖尿病肾脏病合并其他原因致CKD

肾脏结构或功能异常超过3个月:GFR降低GFR＜60ml/min/1.73m2(GFR分期的3a期到5期)肾损害标志(一个或更多)白蛋白尿[AER≥30mg/24h;ACR≥30mg/g(≥3mg/mmol)]尿沉渣异常肾小管功能紊乱导致的电解质及其他异常组织学检测异常影像学检查有结构异常肾移植病史AER(albuminexcretionrate):尿白蛋白排泄率;ACR(albumin/creatinineratio):尿白蛋白肌酐比值GFR(glomerularfiltrationrates):肾小球滤过率CKD的诊断标准KDIGOCKDWorkGroup.KidneyIntSuppl2013;3(1):1-150.糖尿病合并CKD分为下列3种情况糖尿病合并CKD

糖尿病肾脏病糖尿病合并其他原因致CKD

糖尿病肾脏病合并其他原因致CKD

KDOQI.AmJKidneyDis.2007;49(2Suppl

2):S12-154糖尿病肾脏病的诊断线索KDOQI.AmJKidneyDis.2007;49(2Suppl

2):S12-154其他病因引起CKD的诊断线索糖尿病合并CKD分为下列3种情况糖尿病合并CKD

糖尿病肾脏病糖尿病合并其他原因致CKD

糖尿病肾脏病合并其他原因致CKD

糖尿病肾病定义的转变2007年既往(2007年以前)2014年用DN(diabeticnephropathy)表示美国糖尿病协会(ADA)与NKF达成共识，认为DKD是指由糖尿病引起的慢性肾病，主要包括肾小球滤过率(GFR)低于60ml/min/1.73m2或尿白蛋白/肌酐比值(ACR)高于30mg/g持续＞3个月美国肾脏病基金会(NKF)制定了肾脏病生存质量指导指南(NKF/KDOQI)，建议用DKD(diabetickidneydisease)取代DN糖尿病肾病防治专家共识(2014年版)微量蛋白尿诊断流程检测微量蛋白尿白蛋白阳性存在影响尿蛋白排泌的情况是去除影响因素再次检测白蛋白阳性否3-6个月内重复检测2次是3次中有2次阳性确诊微量蛋白尿，开始治疗否是否否1年内复查是体育运动饮食蛋白摄入利尿尿路感染酮症高血糖尿白蛋白作为生物标记物的主要局限性生物标记物的使用主要局限性DKD尿白蛋白越高，eGFR下降越快；通过治疗降低白蛋白尿与临床事件之间不一致*不敏感≥50%的患者eGFR低、而尿白蛋白并未升高CVD独立预测CVD事件和死亡风险检测方法和报告非标准化不同检测序列之间变化~40%报告分为尿白蛋白浓度、与肌酐比值或定时排泄个体变异性大非同一天之间变异~40%发热、泌尿系统感染、运动、充血性心衰、高血压、高血糖、高蛋白饮食时升高分类的命名方法未能反映与DKD和CVD风险相关的持续自然过程中度升高的白蛋白尿(“微量白蛋白尿”)重度升高的白蛋白尿(“大量白蛋白尿”)TuttleKR,etal.DiabetesCare.2014;37(10):2864-83.*ACCORD：强化降糖组出现ACR>30-300mg/g或ACR>300mg/g的风险显著降低，但血肌酐倍增的风险增加；UKPDS：强化降糖组出现上述事件的风险均有降低。糖尿病肾病定义的转变2007年既往(2007年以前)2014年用DN(diabeticnephropathy)表示美国糖尿病协会(ADA)与NKF达成共识，认为DKD是指由糖尿病引起的慢性肾病，主要包括肾小球滤过率(GFR)低于60ml/min/1.73m2或尿白蛋白/肌酐比值(ACR)高于30mg/g持续＞3个月美国肾脏病基金会(NKF)制定了肾脏病生存质量指导指南(NKF/KDOQI)，建议用DKD(diabetickidneydisease)取代DN糖尿病肾病防治专家共识(2014年版)糖尿病肾病的临床诊断原则*至少具备其中一条即可诊断DKD2012年改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)的CKD诊断标准2以下两项中，满足任意一项指标持续超过3个月，即可诊断CKD(1)肾损伤标志(至少满足1条)①白蛋白尿(AER≥30mg/24h；ACR≥3mg/mmol或30mg/g)；②尿沉渣异常；③肾小管相关病变；④组织学异常；⑤影像学所见结构异常；⑥肾移植病史(2)GFR下降GFR≤60ml/min/1.73m2AER：尿白蛋白排泄率；ACR：尿白蛋白与肌酐比值1.中国成人糖尿病肾脏病临床诊断的专家共识(征求意见稿)2.KidneyInt.Suppl2013;3:1-150.能够肯定高血糖与CKD的因果关系或高血糖为CKD的起始病因或排除了非DKD已有病理学诊断的支持DKD诊断*1ADA推荐的糖尿病患者肾病筛查指标：

白蛋白尿和eGFR……IdentifyingandmonitoringDKDreliesuponassessmentsofkidneyfunction,usuallywithanestimatedGFR(eGFR)<60mL/min/1.73m2,andkidneydamage,usuallybyestimationofalbuminuria>30mg/gcreatinine.WidespreadutilizationofthesesimplelaboratorymeasureshasfacilitatedearlierrecognitionofDKDandhasformedthebasisforclinicalstaging……2014年ADA糖尿病肾病专家共识……糖尿病肾病(DKD)的筛查和监测依赖于肾功能(通常采用eGFR<60ml/min/1.73m2)和肾损害(通常采用尿白蛋白>30mg/g)的评估。这些简单实验室检查的广泛应用有利于及早识别DKD，并已成为临床分期的基础……TuttleKR,etal.DiabetesCare.2014;37(10):2864-83.尿白蛋白或蛋白尿的检测方法及分期方法检测方法分期正常或轻度升高(A1)中度升高(A2)重度升高(A3)AER(mg/24h)<3030-300>300PER(mg/24h)<150150-500>500ACR(mg/mmol/)<33-30>30(mg/g)<3030-300>300PCR(mg/mmol/)<1515-50>50(mg/g)<150150-500>500试纸条测定尿蛋白阴性至微量微量至++或以上AER：尿白蛋白排泄率；PER：尿蛋白排泄率；ACR：尿白蛋白肌酐比值；PCR：尿蛋白肌酐比值KDIGOCKDWorkGroup.KidneyIntSuppl2013;3(1):1-150.CKD的分期KDIGOCKDWorkGroup.KidneyIntSuppl2013;3(1):1-150.注：绿色表示无风险（此阶段CKD的诊断需要同时具备肾损伤指标）；黄色表示中度风险；橘黄色表示高风险；红色表示极高风险ACR分级A1A2A3正常-轻度升高中度升高中度升高<30mg/g30-300mg/g>300mg/gG1正常或升高≥901*12G2轻度降低60-891*12G3a轻中度降低45-59123G3b中重度降低30-44233G4重度降低15-29334+G5肾衰竭<154+4+4+GFR肾小球滤过率 CKD慢性肾脏病ACR尿白蛋白/肌酐比值1*：如果诊断为CKD，则每年监测一次GFR(mL/min/1.73m2)

随着肾功能恶化需要增加监测频率KDIGO/NICE指南推荐：

应动态监测糖尿病患者的肾功能糖尿病患者需每年监测肾功能重点是确定过去12个月GFR下降的趋势GFR降低与不良预后风险相关CKD加速进展的判断指标：GFR持续降低>25%，12个月内GFR分层发生变化；每年GFR持续降低15mL/min/1.73m2KDIGOCKDWorkGroup.KidneyIntSuppl2013;3(1):1-150.NICEclinicalguideline182.IssuedJuly2014.Lancet.2014Aug2;384(9941):3782015年ADA指南推荐

动态监测糖尿病患者的肾功能ADA.DiabetesCare.2015;38(Supplement1):S1-S94.GFR(ml/min/1.73m2)监测推荐所有患者每年监测血肌酐、尿白蛋白排泄、血钾45-60每6个月监测eGFR30-44每3个月监测eGFR<30转诊至肾病专科来自Table9.3—ManagementofCKDindiabetes(小结早期诊断CKD显著减少T2DM患者进展为终末期肾病的风险指南推荐糖尿病患者采用尿白蛋白和eGFR进行肾病筛查指南推荐应动态监测糖尿病患者的肾功能随着肾功能恶化，需要增加监测频率所有糖尿病患者每年应至少监测1次肾功能根据eGFR和白蛋白尿水平适当增加监测频率目录2型糖尿病患者需关注慢性肾脏病的危害规范2型糖尿病合并慢性肾脏病的诊断和监测规范2型糖尿病合并慢性肾脏病的治疗KDIGO糖尿病肾病会议共识：

综合管理血糖、血压、血脂以防止、延缓肾病及CVD进展MolitchME,etal.KidneyInt.2015;87(1):20-30.糖尿病肾病血脂管理阻断RAAS终末期肾病心血管疾病预防肥胖监测并预防糖尿病糖尿病控制血糖控制血压糖尿病肾病KDIGO：KidneyDiseaseImprovingGlobalOutcomes

RAAS:肾素-血管紧张素-醛固酮系统CVD心血管疾病Steno-2研究：早期综合干预多重危险因素显著降低T2DM合并MAU患者肾脏事件及死亡风险GædeP,etal.NEnglJMed2008;358:580-91.事件数Steno-2研究中的160例T2DM合并微量白蛋白尿(MAU)患者，随机分为多重危险因素强化治疗组(降糖、降压、降脂及抗血小板)和常规治疗组，在随访7.8年后，有130例患者继续随访观察，并且所有患者均采用多重危险因素强化干预治疗，最终共平均随访13.3年P=0.004P=0.03P=0.04P=0.02ADA关于血糖控制的推荐TuttleKR,etal.DiabetesCare.2014;37(10):2864-83.ADA.DiabetesCare.2015;38(Supplement1):S1-S94.危险因素糖尿病一般推荐糖尿病肾病推荐高血糖HbA1c目标<7%治疗包括生活方式干预，口服降糖药和注射药物(包括胰岛素等)当GFR<60ml/min/1.73m2时由于低血糖风险增加，HbA1c目标<8%CKD会影响HbA1c的准确性，治疗决策时应更多依据SMBGeGFR<60ml/min/1.73m2时，胰岛素及其他注射药物和口服降糖药通常需要减少剂量DCCT/EDICResearchGroup.NEngl

JMed2011;365(25):2366–2376.DCCT：

改善血糖控制可以显著延缓肾功能下降常规降糖治疗强化降糖治疗GFR下降的累积发生率(%)随机后时间(年)强化降糖治疗vs常规降糖治疗：GFR下降的发生率减少50%(P=0.006)50%DCCT：DiabetesControlandComplicationsTrialeGFR估算的肾小球滤过率肾脏损害的T2DM患者对口服降糖药的顾虑药物蓄积高血糖难以控制、药物不良反应增加、诱发急性并发症等药物经肾排泄的比例大半衰期/清除时间长肾毒性……肾功能受损排泄延缓药物特性患者特性合并蛋白尿或糖尿病的人群eGFR下降速率

是无蛋白尿或合并疾病者的2-3倍KDIGOCKDWorkGroup.KidneyIntSuppl2013;3(1):1-150.无蛋白尿或合并疾病者每年eGFR下降速率为0.3-1ml/min/1.73m2合并蛋白尿或糖尿病者每年eGFR下降速率可达1.7-2.7ml/min/1.73m2LevinA,etal.AmJKidneyDis.2008;52(4):661-71.加拿大的一项回顾性队列研究：纳入2000年1月至2004年1月之间的4231例eGFR<30ml/min/1.73m2的患者，均包括至少3次后续eGFR检测值及4个月的随访。评估肾病快速进展和死亡的预测因素随着eGFR下降，

进展至肾脏替代治疗的时间明显加快随访(月)无肾脏替代治疗的患者比例危险患者数LuB,etal.JDiabetesComplications.2008;22(2):96-103.许嵘,等.中华内科杂志.2012;51(1):18-23.LouQL,etal.DiabetesMetabJ.2012;36(6):433-42.ZhouY,etal.BMCNephrol.2013;14:253