糖尿病肾病合并心血管疾病的治疗

糖尿病肾病合并心血管疾病的治疗关广聚山东大学第二医院

全球有1.7亿糖尿病患者，2030年患者总数将翻倍。在糖尿病患者中肾脏病的发病率为30%~40%。我国大约有1个亿的糖尿病患者，其中1/3患有糖尿病肾病（3千多万人）。流行病学透析患者的病因糖尿病50.1%高血压27%肾小球肾炎13%其他10%UnitedStatesRenalDataSystem.Annualdatareport.2000.患者数预计95%CI19841988199219962000200420080100200300400500600700r2=99.8%243,524281,355520,240患者数(千)糖尿病是终末期肾病的主要原因我国糖尿病肾病合并心血管疾病

的流行病学情况糖尿病肾病合并高血压：

糖尿病肾病伴有高血压的发生率是44%糖尿病肾病合并冠心病：

糖尿病肾病伴有冠心病的发病率是55%

糖尿病肾病合并心力衰竭：

糖尿病肾病伴有心力衰竭的发病率是11.8%

糖尿病肾病合并高血压（一）糖尿病肾病患者高血压发病率高

肾病临床特征高血压患病率(%)1型糖尿病，微量白蛋白尿30-501型糖尿病，大量蛋白尿65-882型糖尿病，微量白蛋白尿40-832型糖尿病，大量蛋白尿78-96高血压合并糖代谢异常使CVD危险增加的程度高于其他两种CV危险因素的组合

中国11省市心血管病危险因素队列研究（CMCS）：30378例受试者，随访10年LiuJ,etal.AmHeartJ2007;153:552-8.None：无心血管危险因素；BP：收缩压≥130mmHg或舒张压≥85mmHg或降压治疗；GLU：空腹血糖≥5.6mmol/L或既往诊断糖尿病；TG：≥150mg/dl；Waist：腰围男性≥90cm，女性≥80cm；HDL：男性<40mg/dl，女性<50mg/dl43210危险比BP+TGGLU+WaistGLU+HDLBP+WaistGLU+TGNoneGLU+BP1.01.851.992.152.823.443.83P值0.0730.100.0090.001<0.001<0.001MAU中国流行病学现状中国高血压患者MAU检出分析研究*

5021例不合并糖尿病的高血压患者，MAU发生率为18.6%

临床蛋白尿发生率为10.2%DEMAND研究*全球32,208例(中国5143例),2型糖尿病患者MAU的发生率全球和中国分别为39%和41%，临床蛋白尿的发生率分别为10%和12.4%

MAPS研究：MAUPrevalenceinAsia*中国2466名2型糖尿病合并高血压患者,MAU发生率为43%ParvingHHetal.KidneyInt2006;69:2057-2063DEMAND研究中国数据糖尿病患者伴高血压的MAU发生率为44%微量蛋白尿发生率(%)高血压非高血压ParvingHHetal.KidneyInt2006;69:2057-2063大血管事件心血管死亡MacroMicroNormoGFR<60GFR60-89GFR≥90GFR≥90GFR<60GFR60-89GFR≥90MacroMicroNormoHazardratio3)Hazardratio3)a)Adjustedforagesex.durationofdiabetesSBPcurrentlytreatedhypertension.HRofmacrovasculardiseaseHcAtc.LCL-cholesterolHCL-cholesteroltriglycerides,BMI,ECGabrogatescurrentsmokingandcurrentdrinking.NinceriyaTetal.,JAMSocNechrol2009(ccs-line)

1.21.5*1.0(Rec)1.7*1.8**1.01.2*2.0***3.2***2.92.0*1.0*1.22.5**3.6**3.4**1.9*5.9**ADVANCE研究:MAU与高血压伴糖尿病患者

大血管事件/心血管死亡显著相关2009美国糖尿病协会糖尿病诊治指南2007美国肾脏基金会糖尿病肾病诊治指南2008美国高血压学会高血压伴糖尿病最新声明NKF-KDOQIADAASH三大学科相继推出高血压伴糖尿病/肾病诊治指南指南推荐合并高血压的CKD患者三大治疗目标JNC72007ESC/ESH高血压指南K/DOQI慢性肾病高血压和降压药物指南JournalofHypertension2007,25:1105-1187.JAMA.2003May21;289(19):2560-72.AmJKidneyDis.2004May;43(5Suppl1):S1-290.

.严格控制血压目标血压:≤130/80mmHg

如果蛋白尿≥1g/天:

目标血压则更低保护肾脏，延缓肾病进展降低心血管事件风险ASH/ADA/NKF三大指南的侧重点-12008年美国高血压学会(ASH)指南

基于自JNC-7以来最新临床研究证据更新高血压伴糖尿病降压药物治疗流程

首次提出治疗目标是最大程度降低心肾终点事件首次强调治疗重点同时包括降压达标和蛋白尿达标

首次提出应选择最大程度降低蛋白尿的抗高血压药物

GeorgeLetal.JClinHypertens.2008;10:707-13ASH/ADA/NKF三大指南的侧重点-22009年美国糖尿病协会(ADA)指南

分别阐述糖尿病伴高血压和糖尿病肾病的治疗建议2007年美国肾脏基金会NKF

第一个针对糖尿病肾病的诊治指南修改糖尿病肾病英文名称

(DiabeticNephropathyDiabeticKidneyDisease)

糖尿病肾病的筛查建议比ADA指南更详尽而全面新增血压正常的糖尿病肾病治疗建议AJKD.2007,49(2);Suppl2:S13-S154DiabetesCare.2009,32;Supp1:S1-S61ASH/ADA/NKF三大指南的共同点强调多因素综合防治治疗目标一致

生活方式改变血压<130/80mmHg

血糖HbA1c<7%LDL水平<70mg/dl

抗血小板治疗饮食蛋白摄入量<1g/kg/d

生活方式改变血压<130/80mmHg

血糖HbA1c<7%LDL水平

无CVD<100mg/dl

有CVD<70mg/dl

抗血小板治疗饮食蛋白摄入量早期0.8-1g/kg/d

晚期0.8g/kg/d

ASHADANKF生活方式改变血压<130/80mmHg血糖HbA1c<7%LDL水平<100mg/dl

最佳

<70mg/dl

抗血小板治疗饮食蛋白摄入量为

0.8g/kg/d降低血压可有效延缓糖尿病肾病进展02550751000102030405060708090100110**********************GFRmL/min月抗高血压药物治疗前()抗高血压药物治疗后()开始治疗MogensenCE.PractCardiol.1983;9(4):156-179.进展速度:-24ml/min/yr进展速度:-1.3ml/min/yr抗高血压药物治疗前后GFR的变化高血压伴糖尿病肾病的血压控制目标NKFADA<130/80mmHg

ASHGeorgeLetal.JClinHypertens.2008;10:707-13AJKD.2007,49(2);Suppl2:S13-S154DiabetesCare.2009,32;Supp1:S1-S612007ESC/ESH推荐的降压药物联合ESC/ESH2003GUIDELINEESC/ESH2007GUIDELINE实线代表普通高血压人群首选的联合用药;方框表示经对照干预试验证明此类药物有益噻嗪类利尿剂ARB钙拮抗剂ACEIα-阻滞剂β-阻滞剂噻嗪类利尿剂ARBCCBACEIα-阻滞剂β-阻滞剂JournalofHypertension2007,25:1105-1187理想降压药应符合以下标准最好的临床疗效良好的降压疗效最大限度地减少蛋白尿最少的不良反应最低的治疗成本GeorgeLetal.JClinHypertens.2008;10:707-13ASH高血压伴糖尿病药物选择建议-1首次强调应选择有效减少蛋白尿的降压药所有高血压合并糖尿病患者均应给予ARB或ACEI起始治疗ARB或ACEI应在治疗一个月内加至达标所需最大剂量若ACEI类药物用后出现咳嗽等不良反应，应换用合适剂量的ARB类药物GeorgeLetal.JClinHypertens.2008;10:707-13ASH高血压伴糖尿病治疗建议-2

GeorgeLetal.JClinHypertens.2008;10:707-13应在起始治疗6-12个月内，蛋白尿水平下降30%以上从而有效－减少心血管事件－延缓心衰进展－减少肾脏终点事件ASH高血压伴糖尿病治疗建议-3首次强调治疗重点应包括蛋白尿达标第一步首选ARB/ACEI＋利尿剂＋CCB＋β阻滞剂第二步第三步第四步降压达标糖尿病伴高血压

血压达标降压药物联合用药流程2008ASH指南除妊娠期间，存在微量或大量蛋白尿患者应使用ARB或ACEI(A)其他药物如利尿剂、CCB和β阻滞剂应作为已应用ACEI或ARB治疗患者的附加药物以进一步降压，或在患者不能耐受ACEI或ARB时作为替代治疗。应持续监测尿白蛋白排泌率以确定对治疗的反应和疾病进展情况。ADA糖尿病肾病伴高血压治疗建议DiabetesCare.2009,32;Supp1:S1-S61应使用ACEI或ARB治疗，常与利尿剂合用

(A)

高血压伴微量白蛋白尿的1型或2型糖尿病患者，ARB或

ACEI可有效延缓肾脏病进展(中)高血压伴大量白蛋白尿的2型糖尿病患者，ARB可有效延缓肾病进展，优于其他降压药物(强)高血压伴大量白蛋白尿的1型糖尿病患者，ACEI可有效延缓肾病进展，优于其他降压药物(强)为达到血压目标，常需多个降压药物联合治疗NKF糖尿病肾病伴高血压治疗建议AJKD.2007,49(2);Suppl2:S13-S154起始治疗后6个月内蛋白尿的下降程度

与肾脏终点事件危险高度相关治疗最初6个月蛋白尿每下降50%，肾脏终点事件危险下降45%ZeeuwDD,etal.KidneyInt.2004;65:2309-2320<-404.03.53.02.52.01.51.00.5.0≥-40≥-10≥10≥40≥60肾脏终点事件HR蛋白尿下降程度%校正后HRP危险减少0-30%vs<00.62<0.000338%>30vs<00.37<0.000163%>30vs0-30%0.600.00140%蛋白尿下降程度(%)起始治疗后6个月内蛋白尿下降程度

与心血管预后高度相关蛋白尿每减少50%,心血管复合终点和心力衰竭危险减少18%和27%2.01.51.00.50.0-90-2502550722.01.51.00.50.0-90-250255072心力衰竭心力衰竭风险比蛋白尿下降程度(%)心血管复合终点心血管事件风险比蛋白尿下降程度(%)ZeeuwDD,etal.Circulation.2004;110:921-927ACEI治疗糖尿病肾病临床研究：研究患者(N)治疗药物蛋白尿(24小时尿白蛋白mg/24h)GFR结果CGS研究Lewis,19931型糖尿病,409卡托普利vs.安慰剂250084延缓CKD进展，独立于降压作用Trevisan,19952型糖尿病,152雷米普利vs.安慰剂89SCr1.0减少蛋白尿，独立于降压作用Ruggenenti,20042型糖尿病,1204群多普利vs.安慰剂7.2SCr0.9减少蛋白尿，独立于降压作用Schnack,19962型糖尿病,105雷米普利vs.阿替洛尔白蛋白尿/肌酐比：127mg/g82减少蛋白尿，独立于降压作用Agardh,19962型糖尿病,335赖诺普利vs.硝苯地平94102减少蛋白尿，独立于降压作用DeCesaris,19962型糖尿病46贝那普利vs.尼卡地平148151减少蛋白尿，独立于降压作用Chan,19922型糖尿病,102依那普利vs.硝苯地平6666减少蛋白尿，独立于降压作用Chan,20002型糖尿病,102依那普利vs.硝苯地平7374减少蛋白尿，独立于降压作用摘自2007糖尿病和慢性肾病临床实践指南和临床推荐

ARB治疗糖尿病肾病临床研究：研究患者人群(N)活性药物终点随访时间IRMA-22001年合并2型糖尿病和微量白蛋白尿的高血压患者(N=590)厄贝沙坦vs.安慰剂主要终点：发展为糖尿病肾病的时间2年IDNT2001年高血压伴2型糖尿病肾病患者(N=1715)厄贝沙坦vs.氨氯地平vs.安慰剂主要终点：基线血肌酐水平倍增/终末期肾病/全因死亡2.6年RENAAL2001年2型糖尿病肾病患者：尿白蛋白与肌酐比值>300，且血清肌酐1.3-3.0mg/dl(N=1513)氯沙坦vs.安慰剂主要终点：首次血清肌酐水平升高一倍的时间、终末期肾病、死亡3.4年DETAIL2004轻－中度高血压伴2型糖尿病和早期肾病患者(N=250)替米沙坦vs.依那普利主要终点：5年时GFR变化5年MARVAL2002年有微量蛋白尿的2型糖尿病患者(N=332)缬沙坦vs.氨氯地平尿白蛋白排泄率的变化24周DROP2007年高血压伴2型糖尿病白蛋白尿患者(N=391)缬沙坦160mg、320mg及640mg/天尿白蛋白排泄率的变化30周VIVALDI2008高血压伴2型糖尿病肾病患者(N=885)替米沙坦vs.缬沙坦12个月后24h蛋白尿的变化12月AMADEO2008年高血压伴2型糖尿病肾病患者(N=860)替米沙坦vs.氯沙坦晨尿白蛋白/肌酐比较基线的变化324天CCB治疗慢性肾病高血压独具优势,中国专家共识的剖析长效二氢吡啶类CCB在慢性肾脏病高血压中应用的专家共识长效二氢吡啶类CCB的优势降压效果明确、迅速，个体差异较小适用于肾动脉狭窄患者、老年人等高危人群耐受性好,对钾、尿酸、糖、脂代谢没有不良影响在肾功能受损时,长效CCB无需减低剂量具有抗动脉粥样硬化作用,减少心脑血管并发症β受体阻滞剂在糖尿病肾病中的作用

由于β受体阻滞剂对糖、脂肪代谢有一定的影响,可降低胰岛素敏感性,掩盖低血糖症状,升高甘油三脂等,故在糖尿病肾病中的应用研究较少。在UKPDS研究中,用选择性受体阻滞剂阿替洛尔和卡托普利治疗Ⅱ型糖尿病病人可同样有效地降低微量白蛋白尿和白蛋白尿的发生。在一项对Ⅱ型糖尿病合并高血压及蛋白尿病人的研究发现,阿替洛尔在抑制肾小球滤过率下降方面和赖诺普利作用相似,而降低蛋白尿的作用却比赖诺普利差。利尿剂在糖尿病肾病中的作用由于其对糖、脂肪及电解质代谢有潜在的不良作用,如降低糖耐量,增高甘油三脂及胆固醇,降低血钾,增加血尿酸,

故被列入糖尿病高血压病人慎用药物。但一些研究表明,小剂量的噻嗪类利尿剂（氢氯噻嗪＜25mg/d）比较适合用于糖尿病伴高血压病人中,可减少心血管事件并延缓肾病进展。在这一剂量下对糖、脂代谢及电解质紊乱的不良作用较小。对肾功能不全的病人,则可选用拌利尿剂。吲哒帕胺为一种非噻嗪类利尿剂,还有钙离子拮抗作用,降压温和且疗效确切,具有心脏和肾脏的保护作用。利尿剂对早期或晚期糖尿病肾病的防治作用尚需大规模随机化的临床试验进一步观察证实。糖尿病肾病合并冠心病的治疗

（二）冠心病的治疗概况实际上冠心病的治疗除了血管介入和纠正心律失常外，常用的治疗药物与降压药物基本相同。

故RAAS系统药物、β受体阻滞剂、CCB不再重复。他汀调脂治疗阿司匹林等抗血小板凝集治疗JAmSocNephrol2006;17:2006–201627项研究，39,704名受试者荟萃分析：他汀类治疗