作用于心血管系统的药物-调血脂药

教学单元十七调血脂药

动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）：是导致冠心病、脑血管病的主要病因。其发生与脂质代谢紊乱和高脂血症关系密切

常用药分类：调血脂药抗氧化药多烯脂肪酸类保护动脉内皮细胞药调血脂药类型升高的脂蛋白血脂变化动脉粥样硬化的危险ICMTC↑TG↑↑↑–IIaLDLTC↑↑

–高度IIbLDL+VLDLTC↑↑TG↑↑高度IIIβVLDLTC↑↑TG↑↑中度IVVLDL–TG↑↑中度VCM+VLDLTC↑TG↑↑–原发性高脂血症类型调血脂药凡能使LDL、VLDL、TC、TG、ApoB降低，或使HDL、ApoA升高的药物都有抗动脉粥样硬化作用，统称为调血脂药。降低TC和LDL的药物HMG-CoA还原酶抑制药胆汁酸结合树脂降低TG和VLDL的药物苯氧乙酸类烟酸及其衍生物HMG-CoA还原酶抑制剂，可竞争性抑制胆固醇合成过程中的限速酶（即HMG-CoA还原酶），而降低体内内源性胆固醇合成的水平。该类药物选择性强，疗效确切，能显著降低LDL中胆固醇水平，并能提高HDL中胆固醇水平，使胆固醇形式从有害到无害。是目前治疗高胆固醇血症中疗效良好的药物,主要药物有洛伐他汀(Lovastatin)、辛伐他汀(Simvastatin)等。一、羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂一、羟甲戌二酰辅酶A还原酶抑制剂1987年，洛伐他汀(Lovastatin)是第一个投放市场的HMG－CoA还原酶抑制剂，是当年投放市场最有效的品种，对原发性高胆固醇血症具显著疗效，明显降低冠心病发病率和死亡率。辛伐他汀(Simvastatin)的结构与洛伐他订相似，均为前体药物，须在体内（主要在肝脏）水解转化为β-羟基酸后显效。辛伐他汀比洛伐他汀多一个甲基，具有长效、强效的特点。

洛伐他汀(Lovastatin)六元内酯环羟基固体状态羟基可被空气氧化，生成吡喃衍生物水溶液，特别是在酸、碱催化下，其内酯环能迅速水解贮存应注意防潮、密闭洛伐他汀（lovastatin）1.竞争性抑制HMG-CoA还原酶，降低血中胆固醇及LDL；2.减少VLDL的合成；3.可轻度升高HDL【药理作用】1.原发性高胆固醇血症；2.杂合子家族性高胆固醇血症；3.以胆固醇增高为主的混合性高脂血症;4.Ⅱ型糖尿病伴有多种脂蛋白代谢异常患者【临床应用】洛伐他汀（lovastatin）

不良反应较轻，可有胃肠道反应、皮疹、头痛等;严重的可出现横纹肌溶解症;有肝病史者慎用。孕妇和哺乳期妇女也不宜应用【不良反应】洛伐他汀（lovastatin）相关链接

胆固醇的生物合成与HMG-CoA还原酶抑制剂胆固醇的生物合成主要在肝脏中进行，其合成量几乎占全身合成量3/4以上。HMG-CoA还原酶是合成胆固醇的限速酶，抑制其活性则阻断肝脏的胆固醇合成，并可耗竭胆固醇贮存。这一作用可诱导LDL受体mRNA在肝脏合成LDL受体。HMG-CoA还原酶抑制剂类药物的开发成功，是降血脂药研究的一个突破性进展第一个HMG-CoA还原酶抑制剂是1987年投放市场的洛伐他汀，是从土曲霉菌培养基分离出来的化合物，对原发性高胆固醇血症具显著疗效，可明显降低冠心病发病率和死亡率。

洛伐他汀辛伐他汀洛伐他汀和辛伐他汀均是前体药物，分子中具有内酯环，口服后可被水解（主要在肝脏），内酯环打开，转化为β-羟基酸显效。辛伐他汀的结构与洛伐他汀相似，仅在侧链酰基α-碳原子相差一个甲基。

相关链接胆固醇的生物合成与HMG-CoA还原酶抑制剂

考来烯胺（cholestyramine，消胆胺）考来替泊（cholestipol，降胆宁）

胆固醇代谢：胆固醇→胆汁酸→随胆汁排入肠腔→参与脂肪消化吸收→肝肠循环，被重新利用二、影响胆固醇吸收药（胆汁酸结合树脂）1.不溶于水，在消化道内不被吸收；2.抑制肠道内胆固醇吸收；3.促进胆固醇向胆汁酸的转化；4.降低血中低密度脂蛋白（LDL）和胆固醇水平【作用特点】1.总胆固醇及LDL升高的高胆固醇血症（Ⅱ型）2.对杂合子家族性高脂血症效果好3.与氯贝丁酯或普罗布考合用有协同作用【临床应用】不良反应较多，主要为胃肠道反应、脂肪痢、脂溶性维生素和叶酸缺乏等。【不良反应】苯氧乙酸类（贝特类）—氯贝丁酯（clofibrate）促进极低密度脂蛋白（VLDL）和甘油三酯分解；轻度抑制胆固醇在肝脏的合成；减少血栓的形成（长期用）【药理作用】三、主要降低TG和VLDL的药物

主要用于甘油三酯及VLDL升高的高脂血症的治疗（Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型）【临床应用】

胃肠道反应、头痛、脱发、过敏和肌炎样综合征；可见肝、肾功能异常；长期用胆石症发病率增高，且有致癌倾向；孕妇、哺乳期妇女及肝、肾功能不全者禁用【不良反应】四、烟酸类及其衍生物1.抑制甘油三酯和VLDL合成，减少LDL水平；2.促进胆固醇经胆汁排泄，阻止胆固醇的酯化3.适度升高高密度脂蛋白（HDL）水平【药理作用】烟酸（nicotinic尼克酸）为广谱调血脂药，可用于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型高脂血症的治疗有一定的抗动脉粥样硬化和冠心病作用。【临床应用】【不良反应】胃肠道刺