侵袭性真菌感染诊断治疗新进展

天津市人民医院ICU田卓民真菌感染是目前临床很常见的疾病，但许多医生不认识。既使在临床上遇到（如从各种细菌学检查报告得到的信息），对其治疗不知所措。鉴于对此类疾病治疗的好坏直接影响病人的预后，在，我侵袭菌的治题加的兴趣考欢迎提出批评共同。1.真菌1.1概念真菌属微生物范畴，基本形态为多细胞丝状分枝 （菌丝）及孢子。按感染类型分类，可分为病性和致菌原菌菌具病致真（皮癣菌病）和深部真（织脏器菌）。条件致病真菌：本身不致病，如存在于口腔肠道量孢子或空气的孢，在机体疫力吸入大量孢子或大量应用广谱抗生素后，正常菌群失调，真菌大量繁殖，并发生形态学改变，形成菌丝体，释放毒素，破坏组织产生疾病。1.2真菌分类：单细胞真菌，细胞呈圆形或椭圆形，不产菌丝，包括酵母菌和类酵母样菌。酵母菌是由母细胞以芽生方式繁，新隐菌而酵样菌芽方繁，不离细胞延长芽体称为丝称假丝母为念。多胞，状菌孢成要菌霉霉等双相真即真在不环件生酵或状两态条件改变而互变，如组织胞浆菌、皮炎芽生菌、球孢子菌、副球孢子菌、马尔尼菲青霉菌等。细菌样真菌，如放线菌、诺卡菌属浅部真菌：侵犯角蛋白组织如甲、毛发、皮肤角质层表面的癣菌以及粘膜的念珠菌。深部真菌：多由于外伤所致，可由许多种真菌引起。系统性真菌：侵犯粘膜、皮下组织、内脏的真菌。（1组织胞浆菌、球、副、菌菌。（2件部真情力常病，疫受损或丧失了常皮功发的感。有菌珠曲、毛菌在深部真菌病中病性菌感染占要地位。.2.条件致病真感染的途：外源感染，如吸：环境空、埃土壤），白色念珠菌（鸟禽和哺乳动排泄物），隐球菌存在粪，菌孢子存于物皮毛、书、料中经吸吸入。食物医务人员的手内源感：人体正菌群如色念菌），由于某原因致群调而感染 （肺），内源性染散血行。3. 侵袭真感染3.1定义：侵袭性真菌病真菌侵犯无菌组织并经病理学或菌定量（ >10万/1克组织）证实。真菌血症（）自血培分出菌。散真病：同一真侵多非邻近器官。系统性真菌感染：为一类由真菌引起的，侵犯深部脏器和 /或血液的严重感染。3.2导致侵袭性真菌感染的危险因素主要指糖尿病肾脏病肝脏病慢性阻塞性肺病血液病恶性肿瘤、红滋病等。血病尤是性胞少常念、染恶液的菌感染率高报在255例肺毛霉菌病中，恶性血液病占35.5%；在艾滋病者中，念珠菌感染占85-90%,隐球菌感染占10-15%曲霉菌感染占1-6%急性肝衰竭者念珠菌感染率938%曲霉菌感率6.2%。许多展国家，爱滋病者新型隐球脑炎次于核脑炎，为第2。间＞》3，94念珠菌引起的菌血症曾接受广谱抗生素治疗,78例真菌感染临床分析资料显示应用抗菌药物（主要是三代头孢菌素、泰能，用药时间平均5.2天后，发生的真菌感染占同期感染的60.9%，其中，白念感染占60.6%留置深脉导管、气管管、尿管及各引流管等，使受破坏，血管上皮损伤，即增加了珠菌附着的机；营养液输入进念珠菌生长 ,一般认为，深静脉导留置＞48h，真菌性败血症的生率为 1%以念珠菌属为主。机制：抑制炎症反应，减弱吞噬细胞功能，稳定PMs溶膜止释使细胞体出减，延缓维及伤修影巴结功， 抗生少主抗原—体应低抑了扰的成活。见器移及性瘤者在官移植感如1998年美国器管移植真菌感染率分别为肾移植0%-20、肝移植4%-42、心肺移植10%-35、胰腺6%-38、小肠移植33%-53%ICU:入住ICU使真菌感染率明显增加的原因实际上不是ICU本身，而大部分与上述情况有关，即手术创伤、严重疾病、广谱抗生素应用、导管留置等。念珠菌仍然是最常见病原菌，据上海瑞金医院SICU统计，真菌感染率26.7%，其中白念80，真菌血症占40。4.侵袭真菌感染流病：4.1美国败血症病因变化趋势:图1.1981年-92年国例引势图 图2.美国非艾滋病患者致死性真菌感染的发生率与菌毒，界适人境长菌多否成，要取决主的免近年滋疫功的增植制免疫功能的医普及，SFI迅在国已成或第五常见性图2显示两种主要真菌病——念珠菌病和曲霉菌病在美国非艾滋病患者中的发病情况，可见，这两种疾病的发病率都有增高的趋势，而进入上世纪 90年代后，曲霉菌病发病率上升的速率增加很快。4.2我国侵袭性真菌感染发病率:近年来我国院内侵袭性真菌感染发病率也日趋增高据中华医学杂志2003年3月第83卷第5期报道，图

在149菌中，134例为侵袭性真菌感染，最后5年5例袭.近年来我国院内侵袭性真菌感染的发病率日趋增高

图35.常见的侵性菌染5.1常见的侵袭性真菌感染包括念珠菌病、曲霉病、隐球菌病和组织胞浆菌病。5.2真菌感染部位:全身广泛组织器官均可发生，即下呼吸道（肺部）、消化道（包括口腔、食管、肠道）、中枢系） 性））、。6.侵袭真菌感染诊：诊断以括为一个字“难。侵袭性真感在世界围，在“高内染率和高死亡率和病恶快的特点。6.1诊断标准：依据宿主、临床表现、组织学证据和真菌学证据四方面。1.宿主方面要虑者的础病有否导致菌染的诱因如期用广抗素糖皮质激素，免疫制超过2周疗2个疗程等。2.临床表现具下主要床现的一项或要床表现中两。主要床现包括，a呼吸道感时肺的 CT示新气透亮；b；c；d.染的：； e慢性播散性念珠菌感染时，肝脏和脾脏的牛眼状损害。次要临床表现包括a达不标； b鼻窦感染：鼻分泌物、鼻塞、鼻溃疡、焦痂或鼻钮、眶周水肿上颌骨压痛、硬颚黑色坏死性损伤或穿孔； c中枢神经系统感染：脑脊液无病原体，无恶性细胞生化指标异常，细胞计数异常。神经病灶表现为癫痫发作轻偏瘫颅神经瘫痪，精神变化脑膜刺激征。3．组织学检查：活体组织检查或尸检证实真菌侵入性感染证据。选择适当染色法检出不同真菌，或利用荧光显微镜特异性，显示真菌。4真菌学检查：（1）真菌培养：仍然是确诊的金标准。a.沙氏培养法pH4.0-6.0温度22-28°）——小米粉培养、生化确定念珠菌的种类。 b念珠菌显色定位培养法：近年来，引进的新方法，一步培养法，根据菌落不同颜色，鉴定念珠菌的种属，只需 2-3天。取血培养标本时，为避免细菌（金葡菌）污染，穿刺抽血后，更换针头后再注入到培养瓶里。（2）直接镜检：标本：痰液、血液、体液、尿液、大便、骨髓，组织活检等。痰标本采集，因10-20%健康人口腔有少量真菌的孢子，为了避免假阳性或上呼吸道的污染，应先用清水或 3%双氧水含漱数次，取第口。源性播散病例应取血、尿、脑脊液等。H隔卵。（3：半或R技术病的。ELISA检测：在免疫受损患者中的抗原检测结果令人振奋。 Pasorex曲霉菌试盒，特异性可达90-100，而敏感性可达26-76。PlteLiaR曲霉菌试剂盒，在中性粒细胞减少患者中，敏感性为80-100，特异性〉90。因血清中半甘露聚为暂时，建议周检测次。6.2本来测结析：-痰便菌丝假、丝）：说真殖期 真感染治菌真息态 -者根症状存在其-程度再情给予经验性疗。根据一次真菌阳性结果确诊并用抗真治疗是不可取！培养：致病性菌（+）确诊养（+），按标本部位判断如下①密闭体腔如胸液、组织、血培养（+诊断真菌感染。②痰、咽拭子等开放部位 （+）,如为多次同一部位分离出同一菌种，且菌落数量较多即诊断真菌感染。镜检培养更有助诊断。血培养或无菌组织活检什）-诊断最可靠！6.3要器的CT扫描-， ，1. 肺CT：a肺念珠菌弥散性， ，节样损害晕环征b肺曲霉病孤立性周边有低密度带的圆形较大损害区,此特征性图象称为晕环（osign）.后期特征为原病灶增大,部分出现新月形空泡征（airrescentsgn和/或偏心的镰刀状空泡。c肝、脾呈多发性低密度可在CT穿刺确诊。d脑区像周围是低密度水肿区脑曲霉病常伴发付鼻窦破坏图象。在肺、肝、 脾、脑CT扫描的基础上，对型C菌。虽异性状或在某价情。6.4诊线：1发热（80%）2白细胞升高（50）。3.多重4.一般不立即出现危重病情或感染性休克。5虽然血培养阳性可以确诊，但血培养阴性不能否定真菌感染。约90%出真菌性炎只20%发生全身血行播散，7.全身反应往往有以下表现：寒战高热稽留或不规则热），甚至中毒性休克体温也可以不高（同时使用免 疫抑制剂或激素），精神状态改变出现昏睡,淡漠谵语一过性意识障碍等。8.肺是真菌感染侵犯机会最多的器官括X至CT分重。6.5诊断难点：1临床和X，更，继病或药物（免疫抑制剂素）等所掩盖与混淆。2.继发性真菌病呈重感染或合感，常实性查很难揭所致病微生，易导致处理上的偏。3.条件致病性真常体内常居，常痰标甚经支镜吸标分到此类真很难确定其病原性。4.经验足病人高烧时

临床生真菌感染认度够，,首先想到的是菌染，拼命地更换多种抗菌素，而想不到真菌感染。医院化验室检测真菌的经验同样不足。7.抗真菌治疗7.1抗真菌治疗策略在临床上，抗真菌治疗主要有以下四种类型： a预防性治疗、疗c早期积极（先发性（preie））治、疗7.2侵袭性真菌感染的治疗原则无根据的预防性治疗易造成真菌定植，因此，不能作为常规。经验性治疗用于考虑深部念珠菌病，而无组织学、微生物学或血清学证据的患者。适应证包括： （1）有可能导致念珠菌生长的皮肤破损；（2）病情不稳定和病情恶化的早产新生儿；（3）.尿显微镜检或培养阳性的；（4）当高危病人临床情况恶化，同时有念珠菌尿者。先发性（remtie）治疗是对有定植高危险的病，防止真菌袭播而采的疗 ,尤其对中性细缺者有意义确性治疗的适应：（1）高危人培阳性；（2）任无部位尿外分离出真；（）自无菌部标，显微镜证真；（4）在高危病的织标本中到母或菌的织证据。8. 抗真药8.1多烯类:素B（AmhoernB）b素B）素B含脂复合体（静脉）素B））素B安必素）（。8.2吡咯类:唑;唑,（e），cnecne。8.3棘白菌素类（Echioadis）:（Cn（Cancids）已上市有两即将上市Micafngin,和Anidlafngin8.4抗真菌药物的药理：（1）普通两性霉素B抗菌谱广，几乎对所有真菌均有较强抗菌作用，于各种深部真菌感染，疗效与剂量相关，毒性及其他副反应发生率高。（2）两性霉素B80年代开发，是两性霉素B素B渗素B。（3（flcoaole）作用机制：抑制真菌细胞主要成分-麦角固醇的合成抗菌谱窄：酵母菌病、对白念珠菌新球最对柔菌光珠效，曲无效毒低：穿透脑障透眼。(4)曲唑(Iraoazle)抗菌谱：白念珠菌及其他念珠菌、新生隐球菌、青霉和曲霉以及双相型真菌。目前已有静脉制剂及口服剂型，属广谱三唑类，代表药物--斯皮仁伊曲康唑)。适病(A)病(Canidisis)球菌病(Cryptocccois)织胞浆菌病(Histoplasmsis)斯皮仁静脉制剂的用与用量：第1、2天：每日2次，每次1个小时，静滴200m，第三天起：每日1次，每次1个小时，静滴200mg。一个疗程4。能是在 1天内进入治疗浓度区间(250~50Ong/ml。斯皮仁诺(注射剂及口服)均采用专利的羟丙基-B溶使药品的生物利用度明显提高。斯皮仁诺IV在不同患者中的药代动力学研究结果表明， 1、2日接受伊曲康唑静脉注射200mg/次每日2次第3-7天减为20d续2唑口液200m，每日1-2。在静输入治的最初 2天里达到目血浆浓度(>250且个脉疗可持浓。每日2次口服液(400mgd)，连用2周或者在某些病例中增加剂量每日1次(200mg/d也可达到伊曲康唑的次优血浆浓度。斯皮仁诺的副作用：常见可耐受的胃肠道不适，偶见头痛，肝酶升高，几乎没有肾毒性。()伏立康唑：作用机制：抑制真菌细胞膜中的14a甾醇去甲基酶，因而影响麦角固醇的合成。抗菌谱：同伊曲康唑药效学：口服吸收迅速，但呈非线性药代特性。个体差异大与遗传有关 (亚洲人<15%20为低代谢型—将致个重性差增加毒副用代谢：在肝中经CYP2C9，CYP2C19，CYP3A4代谢清除：本品不能经透析清除尿排出78%—88％(原形<5粪18%—2％剂量第一天:400gQ12;第二天：200mgQ12h(6)净菌括孢子虫抑菌作用，实感染亦有，对球菌属、镰刀菌毛孢菌、合菌无效作用机制：真菌胞壁分3—1,—D葡聚糖合成酶抑制剂使葡聚糖耗竭，不能合成细胞壁，其他抗真菌药无交叉耐药。卡泊芬净的药物相互作用对细胞色素P450系统的任何酶都没有抑制作用与下列药物没有相互作用，即抗排异药物---酯，他克莫司，抗真菌药物--两性霉素B，伊曲康唑，其他药物--非那韦，利福平。不推荐与环孢素合用，除非对于患者而言利大于弊剂量与使用方法