典型产品的分离纯化工艺-扑热息痛合成分离纯化工艺（药物分离纯化课件）

药物分离与纯化技术课程典型产品的分离纯化工艺--对氨基苯酚的生产工艺对氨基苯酚的生产工艺—典型产品的分离纯化工艺大纲1.对硝基苯酚的制备2.对氨基苯酚的制备对氨基苯酚的生产工艺—典型产品的分离纯化工艺对于扑热息痛的生产，国内主要采用的是对硝基苯酚钠法合成其关键中间体对氨基苯酚。对氨基苯酚的生产工艺—典型产品的分离纯化工艺(1)工艺原理：对硝基苯酚钠用酸中和，即析出对硝基苯酚，它易溶于热水中。因此向对硝基苯酚钠中加入强酸，中和到pH<4以后，放置冷却，可使对硝基苯酚结晶析出。1.对硝基苯酚的制备对氨基苯酚的生产工艺—典型产品的分离纯化工艺(2)工艺过程配料比：65%对硝基苯酚钠溶液:工业盐酸:水的质量比为1:0.5:1.77。操作方法：在酸化釜中加入水及部分盐酸，开动搅拌后，将对硝基苯酚钠加入，搅拌下加热到48-50℃，滴加盐酸，调pH2-3后，升温至75℃，复调pH2-3，保温0.5h后降温到25℃。放料，过滤，得对硝基苯酚湿品。注意：冷却速度宜低，以防结晶挂壁。1.对硝基苯酚的制备对氨基苯酚的生产工艺—典型产品的分离纯化工艺(1)工艺原理：用铁屑将对硝基苯酚还原为对氨基苯酚。(2)工艺过程配料比：对硝基苯酚(湿品):工业盐酸:铁粉(60~80目):上批母液:亚硫酸氢钠:活性炭的质量比为1:0.23:0.88:0.11:0.031:0.067。2.对氨基苯酚的制备对氨基苯酚的生产工艺—典型产品的分离纯化工艺操作方法：向反应釜中投入约一半量的母液，开动搅拌加热升温到80℃，加入约1/4~1/3量的铁粉及盐酸全量，继续升温至95℃，分批投入对硝基苯酚和铁粉，通过渗圈实验观察反应终点。2.对氨基苯酚的制备渗圈实验：用试棒沾取反应液滴在洁净滤纸上，观察尚未反应的对硝基苯酚的黄色渗圈，可以据此判断反应终点。对氨基苯酚的生产工艺—典型产品的分离纯化工艺达到终点后，用母液或水使体积增加1倍，然后用碳酸钠调pH7.5~8.0，加活性炭，搅拌脱色10min，静置0.5h后放料过滤，滤液中加亚硫酸氢钠，冷却至40℃后，转入结晶釜中，温度降至30℃时离心分离，得对氨基苯酚粗品。上述粗品再用热水溶解，加入活性炭脱色。冷却结晶，抽滤得精品。再用气流干燥得成品对氨基苯酚。2.对氨基苯酚的制备药物分离与纯化技术课程典型产品的分离纯化工艺—扑热息痛合成原理及方法扑热息痛合成原理及方法—典型产品的分离纯化工艺大纲1.概述2.几种合成路线扑热息痛合成原理及方法—典型产品的分离纯化工艺解热镇痛药是临床上常用的一类药物，有的已人工合成100多年，至今仍被广泛使用(如阿司匹林)。此类药物种类繁多，有水杨酸类、酚类和乙酰苯胺类等。它们能使体温降至正常水平，并可解除某些躯体疼痛。其解热原理是作用于下丘脑的体温调节中枢，通过皮肤血管扩张，散放出汗，而使升高的体温恢复正常。1.概述扑热息痛合成原理及方法—典型产品的分离纯化工艺（一）概述扑热息痛(对乙酰氨基酚，Paracetamol，Acetaminophen)，属于乙酰苯胺类解热镇痛药。扑热息痛于上世纪40年代开始在临床上广泛使用，现已收入各国药典。扑热息痛合成原理及方法—典型产品的分离纯化工艺合成对氨基苯酚是合成扑热息痛的关键。下面介绍几种合成路线。1.以对硝基苯酚钠为原料的合成路线对硝基苯酚钠也是染料、农药中间体，其合成方法较成熟，产量很大，成本低廉。可由氯苯经硝化、水解等反应制得。对硝基苯酚钠经酸化、还原和酰化可制得扑热息痛。（二）几种合成路线。扑热息痛合成原理及方法—典型产品的分离纯化工艺此路线反应经典，适合大生产，但原料供应常常受染料、农药生产的制约；制备对硝基苯酚钠的中间体/对硝基氯苯毒性又很大，且用铁屑/盐酸还原后，产生的铁泥在“三废”防治和处理上也存在困难。

此法是目前我国扑热息痛生产采用的方法。

扑热息痛合成原理及方法—典型产品的分离纯化工艺2.以苯酚为原料的合成路线(1)苯酚亚硝化法苯酚在0-5℃下与亚硝酸钠、硫酸反应，生成对亚硝基苯酚，再经还原可得对氨基苯酚。此法较成熟；收率为80-85%，但使用硫化钠作还原剂，成本高。扑热息痛合成原理及方法—典型产品的分离纯化工艺(2)苯酚硝化法由苯酚硝化可得对硝基苯酚，反应时需冷却(0-5℃)，且有二氧化氮气体产生。因此，设备要求较高。2.以苯酚为原料的合成路线扑热息痛合成原理及方法—典型产品的分离纯化工艺(3)苯酚偶合法苯酚与苯胺重氮盐在碱性环境中偶合，然后将混合物酸化得对羟基偶氮苯，再用钯/炭为催化剂在甲醇溶液中氢解得对氨基苯酚。本法原料易得，收率可达95--98%。但氢解反应需用昂贵的钯/炭作催化剂，从成本考虑，这条路线并不理想。2.以苯酚为原料的合成路线扑热息痛合成原理及方法—典型产品的分离纯化工艺硝基苯价廉易得，它可由铝屑还原、电解还原、催化加氢等方法直接还原成中间体/对氨基苯酚。工艺流程较短。(1)铝屑还原法苯胺是中间产物，不分离。此路线流程短，所得对氨基苯酚质量较好，副产物氢氧化铝可通过加热过滤回收。3.以硝基苯为原料的路线扑热息痛合成原理及方法—典型产品的分离纯化工艺(2)电解还原法此法也是经苯胲一步合成对氨基苯酚。一般采用硫酸为阳极溶剂，铜作阴极，铅作阳极，反应温度为80--90℃。其优点是可对还原过程进行控制，收率较高，副产物少。除日本某些公司采用外，本法在工业生产中应用不多，一般仅限于实验室合成或中型规模生产。原因是电解设备要求高，须用密闭电解槽防止有毒的硝基苯蒸气溢出，且电极腐蚀较多等。3.以硝基苯为原料的路线扑热息痛合成原理及方法—典型产品的分离纯化工艺(3)催化加氢法此法同样是经苯胲一步合成对氨基苯酚。但苯胲能继续还原为苯胺，这是本法最主要的副反应，其副产物生成量约为10--15%。铁、镍、钴等金属有利于苯胲转化成苯胺，而铝、硼、硅等元素及其卤化物可使硝基苯加速转化成对氨基苯酚，并使苯胺的生成量降至最少。苯胺等副产物可加少量氯仿或氯乙烷处理除去。此法一般采用活性炭负载的贵金属作催化剂，如铂、钯或铑等，反应可在常压或低压下进行。此外，还可以用