口服抗凝药物汇总

口服抗凝药物异同目前国内上市的口服抗凝药物包括①维生素K拮抗剂华法林；②直接凝血酶抑制剂达比加群；③直接Xa因子抑制剂利伐沙班、阿哌沙班及艾多沙班。其中非维生素K拮抗剂类口服抗凝药物在各类指南中的推荐优先级别越来越高，在临床实践中也许久不见一个使用华法林的患者。下面就从药学特点到临床应用的角度一起分析一下这两类药物的异同。一、药学特点不同1、 药效学不同华法林通过干扰维生素K代谢，非特异性抑制维生素K依赖性凝血因子11（凝血酶原）、VII、IX、X的肝脏合成发挥抗凝作用。直接IIa因子抑制剂（达比加群酯）和直接Xa因子抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班及艾多沙班）分别针对性地抑制凝血瀑布中单个凝血因子Ila和Xa而发挥抗凝作用。Ila因子抑制剂达比加群酯以浓度依赖的方式强效、可逆、特异性地直接抑制凝血酶活性而发挥抗凝作用。而直接Xa因子抑制剂通过抑制各种状态的Xa因子，减少凝血酶的生成，对体内已经存在的凝血酶无干扰作用，因此，对机体正常的生理性止血功能和凝血酶凝血以外的其他功能影响较小。由于Xa因子处于凝血瀑布的上游，因此抑制Xa因子较抑制IIa因子更加高效和安全。2、 药动学不同华法林代谢易受食物、药物等因素影响，药物起效、失效时间长；个体对华法林的治疗反应与基因型有关；华法林治疗窗口窄，需频繁监测患者凝血功能来滴定剂量，以最大限度地平衡抗凝效果与出血风险，从而导致患者服药依从性差。但是对于特殊类型患者如肝肾功能不全或者依从性差的患者，可以依据国际标准化比值（INR）调整药物的剂量。相比于华法林，NOACs的药代动力学特性更稳定，受药物、食物等因素的影响小，而且起效与失效速度快，不需要检查患者凝血指标来调整剂量，使用更为方便。但是目前无特效的实验室监测指标。表1华法林与NOACs药代动力学二、1、适华法二、1、适华法NOAC均VTE的预以及房颤塞预防。各大指南先选用不是华法颤患者的是房颤管理对于房颤机械心脏重度二尖药动学指标华法林达比加群利伐沙班阿哌沙班艾多沙班是否前药否是否否否食物影响否否15和20mg需与食物同服否否口服生物利用度90-95%3-7%空腹66%与食物同服80-100%50%62%血药浓度达峰时间4h1.25-1.5h2-4h3-4h1-2h血浆蛋白结合率99%35%92-95%87%50%半衰期34-44h12-17h年轻人：5-9h老年人：11-13h12h10-14h肾脏清除0%80%36%27%50%非肾清除100%20%64%73%50%P-糖蛋白底物否是是是导实验室监测指标INRTT，ECTAnti-Xa活性特异性逆转剂维生素K依达赛珠单抗Andexanetalfa临床应用应证不同林和可以用于防和治疗，患者的栓最近两年均推荐优NOAC而林用于房管理。但2020ESC指南推荐合并人工瓣膜或中瓣狭窄（通常是风湿性的）的患者，禁止使用NOAC替代华法林。尽管生物瓣膜、二尖瓣修复或经导管主动脉瓣置换的相关数据有限，但这些患者使用NOAC是可以接受的。肥厚型心肌病患者使用NOAC的经验有限，但从病理生理学角度，这些患者可以使用该类药物（2016年ESC房颤管理指南已废除“非瓣膜性房颤”的概念）。另外，近两年低剂量利伐沙班尚被批准用于急性冠状动脉综合征，稳定冠心病及外周动脉疾病的治疗。表2列出了各口服抗凝药物的适应证。表2口服抗凝药物的适应证药物名称VIE预防VIE治疗房颤非房颤机械瓣膜中重度二尖瓣狭窄严重主动脉瓣狭窄生物瓣膜（术后3个月）二尖瓣修复术后3个月PIAV和TAVI肥厚性心肌病ACSCADPAD风湿性二尖瓣狭窄退行性二尖瓣反流华法林寸寸寸寸寸寸寸寸寸寸XXX达比加群寸寸XX数据有限（PE-LY除外）大多数人会接受干预不建议使用寸一些患者被纳入部分NOAC试验尚无预期数据可能需要与1种或2种抗血小板药物联合数据很少，但患者可能有NOAC使用指证无数据无数据无数据利伐沙班寸寸XX不建议使用寸寸寸寸阿哌沙班寸寸XX不建议使用寸XXX艾多沙班寸寸XX不建议使用寸XX数据有限注：VTE：静脉血栓栓塞症；PTAV,经皮腔内主动脉瓣膜成形术；TAVI,经导管主动脉瓣植入术，ACS，急性冠状动脉动脉综合征，CAD：稳定型冠心病，PAD，外周动脉疾病.表3不同适应证下的口服抗凝药的常规剂量推荐图*对于体重W60kg，CrCLW50ml/min以及使用强效P糖蛋白抑制剂使用30mgqd的剂量：ACS，急性冠状动脉动脉综合征，CAD：稳定型冠心病，PAD，外周动脉疾病.（机械瓣是二尖瓣的，华法林INR2.5-3.5,主动脉瓣的是2-3）2、 在肝肾功能不全患者的应用不同对于肾功能不全的患者，华法林可以通过监测INR值调整指导个体患者的用药剂量。而NOAC在临床试验阶段排除了部分肾功能中重度受损（CrClW30ml/min）的患者，再加上临床监测手段的受限，因此，在肾功能中重度受损的患者中应谨慎使用NOACs。从前文的可知，不同NOAC经肾脏消除的比例不同，在临床中如果遇到CrClW30ml/min的患者，应优选选用经肾排泄较少的阿哌沙班或者方便监测疗效的华法林。表4为各口服抗凝药在肾功能不全时的剂量调整方案。同样，对于肝功能不全的患者，华法林可以通过监测INR值调整指导个体患者的用药剂量。而NOAC在中重肝功能不全患者中的应用数据也较少，对于这一部分患者建议使用经肝脏清除较少的达比加群或者方便监测疗效的华法林（表5）。表4口服抗凝药肾功能不全的剂量调整方案图注：不建议艾多沙班在CrCl>95ml/min患者中使用，可能会增加栓塞风险。“绿色”表示“推荐使用”；“黄色”表示“谨慎使用”；“红色”表示“不推荐使用”。*美国食品药品监督管理局（FDA）批准的利伐沙班在严重肾功能不全或透析患者中的剂量为15mgqd，但是由于临床证据有限，应权衡利弊后使用。表5各口服抗凝药在肝功能不全时的应用推荐图注：“绿色”表示“推荐使用”；“黄色”表示“谨慎使用”；“红色”表示“不推荐使用”3、 围手术期停药及恢复用药时机不同术前使用华法林抗凝的患者若术前需要暂停用药，建议术前5d开始停用药物，术后12~24h（手术当日夜间或术后第一日晨）在止血彻底的前提下恢复使用华法林。血栓栓塞风险高危的患者建议进行抗凝桥接治疗，桥接治疗的方案为在停用华法林后，监测INR低于治疗范围后开始低分子肝素治疗剂量给药，在术前24h停用治疗剂量的低分子肝素，手术当日复查INR，若INR<1.5则可进行择期手术，否则静脉给予维生素K（1mg）。大多数服用NOAC的患者术前停药24〜48小时，可以安全地接受手术治疗，服用达比加群的慢性肾脏病患者可能需要更长的停药时间。NOAC治疗的患者不需要桥接肝素。一旦出血风险降低到适当范围，术后72小时内可恢