生物碱与苷类（药物化学课件）

模块八

生物碱和苷类药物的

性质与合成学习单元单元一、生物碱和苷类药物的性质单元二、生物碱和苷类药物的性质鉴别

单元一

生物碱和苷类药物的性质（上）

一、托品衍生物二、苯烃胺衍生物三、黄嘌呤衍生物四、喹啉衍生物五、苷M胆碱受体阻断剂。药理作用：松弛内脏平滑肌，抑制腺体，散瞳等。临床应用：平滑肌痉挛而致的内脏绞痛，消化性溃疡和散瞳检查眼底及验光。又称解痉药。按来源和结构分为莨菪生物碱和合成药。一、托品衍生物1.托品衍生物作用2.来源2.来源2.来源莨菪碱（阿托品）山莨菪碱樟柳碱东莨菪碱主要药物结构3.主要药物结构特点含有叔氮原子具有莨菪烷基本母核莨菪醇与酸结合成的酯类化合物莨菪烷莨菪醇4.构效关系三元桥氧增强药物亲脂性，使中枢作用增强。羟基使中枢作用减弱。

莨菪碱（阿托品）山莨菪碱樟柳碱东莨菪碱中枢作用哪个最强哪个最弱？中枢作用强弱顺序：东莨菪碱>阿托品>樟柳碱>山莨菪碱三元桥氧羟基三元桥氧羟基5.结构改造丁溴东莨菪碱（解痉灵）

季铵化后的药物不易进入血脑屏障，中枢副作用减少，胃肠道平滑肌解痉作用较强，适宜做解痉药。6.典型药物(土)-

-(羟甲基)-苯乙酸-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]-3-辛醇酯硫酸盐-水合物

12345678a手性碳的个数？硫酸阿托品1.性质无色或白色结晶性粉末。极易溶于水，水溶液呈中性反应。外消旋体：分子内4个手性C。（-）-莨菪碱→消旋体（±）即阿托品，变旋后使作用稳定，毒性降低。药典规定旋光度不得超过-0.40。碱性较强，水溶液易使酚酞变红色。酯键易水解，pH3.5-4.0稳定，碱性条件下易水解。制备注射液时注意调整pH，加1％氯化钠作稳定剂，注意灭菌温度。2.鉴别（1）Vitali反应：+发烟硝酸△→+KOH醇液+KOH（S）→紫堇色→暗红色→颜色消失（莨菪酸的专属反应）

Vitali反应呈阳性的化合物是（）

A.莨菪碱B.东莨菪碱

C.山莨菪碱D.樟柳碱

（2）+硫酸+重铬酸钾△→苯甲醛（苦杏仁味）（3）+氯化汞→黄色氧化汞↓△→氧化汞（红色）（4）可与多数生物碱显色剂和沉淀剂反应3.药理作用

解除平滑肌痉挛，抑制腺体分泌，散瞳。临床用于胃肠道及肾、胆绞痛，麻醉前给药、心动过缓，眼科用于散瞳。还用于有机磷中毒的解救。氢溴酸东莨菪碱有哪些结构特点和化学性质？1.性质与鉴别东莨菪碱是粘稠液体，氢溴酸盐是白色结晶，左旋体活性是消旋体的2倍。酯类化合物易水解→生成莨菪酸。有Vitali反应。与氯化汞反应→白色复盐。2.应用M胆碱受体拮抗剂，散瞳和抑制腺体作用比阿托品强。对中枢神经系统有抑制作用。全身麻醉前给药；治疗晕动症；也用于有机磷中毒的解救。合成的M胆碱拮抗剂酰基部分取代基大小影响抗胆碱作用。合成多种季铵和叔胺类抗胆碱药。盐酸苯海索3-（1-哌啶基）-1-环己基-1-苯基丙醇盐酸盐又名安坦。1231.性质+苦味酸→黄色沉淀。呈现氯化物的特殊反应。2.应用用于帕金森（震颤麻痹）。也可用于斜颈、颜面痉挛与其他运动障碍等。二、苯烃胺衍生物1.来源2.作用中药麻黄用作发汗药和兴奋止咳药，疗效显著。以麻黄碱为主要成分，占生物碱量的40-90%。其他生物：伪麻黄碱、甲基麻黄碱、甲基伪麻黄碱等。盐酸麻黄碱(1R，2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐。又名麻黄素。1233.典型药物1.性质白色针状结晶或结晶性粉末。溶于水、醇中，难溶于乙醚、氯仿中。无酚羟基，性质稳定，不易氧化破坏。2.鉴别（1）侧链胺基醇结构：水溶液+氢氧化钠+硫酸铜→形成蓝紫色络合物。加乙醚振摇，醚层呈紫红色；水层呈蓝色。（2）

碳原子上-OH易被氧化：+碱性高锰酸钾或铁氰化钾→甲胺与苯甲醛，使红色石蕊试纸变蓝，具有苦杏仁的气味。（3）二硫化碳硫酸铜反应在甲醇中与二硫化碳作用→氨荒酸衍生物+硫酸铜→黄色的氨荒酸铜盐+氢氧化钠→黑棕色。

3.应用松弛平滑肌、收缩血管及中枢兴奋作用，治疗支气管哮喘、过敏性反应、低血压等用量过大或长期连续服用，会产生焦虑、失眠、心悸等中枢的不良反应知识拓展盐酸麻黄碱和伪麻黄碱是制备甲基苯丙胺的原料冰毒知识拓展三、黄嘌呤衍生物咖啡因茶碱

可可豆碱黄嘌呤中枢兴奋作用：咖啡因>茶碱>可可碱；咖啡因主要用作中枢兴奋药，用于中枢性呼吸衰竭，循环衰竭和神经抑制。茶碱主要用于平滑肌松弛(治疗哮喘)、利尿及强心药。咖啡因化学名：1，3，7-三甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮一水合物，又名三甲基黄嘌呤。1.性质白色或带极微黄绿色柔韧有丝光的针状结晶。有风化性，受热易升华。易溶于热水，水溶液呈中性。碱性极弱，与强酸成盐易水解与有机酸盐或其碱金属盐，如苯甲酸钠、水杨酸钠等可增加其在水中溶解度2.成盐安钠咖与苯甲酸钠成盐分子间形成氢键，故水溶度增大，可制成注射剂。中枢兴奋药，一类精神药品。服用过量，可致死亡。①内酰胺结构，对碱不稳定，可被热碱分解为咖啡亭。②遇碘试液不产生沉淀，+稀盐酸→红棕色沉淀，沉淀可溶于稍过量的氢氧化钠试液。3.鉴别③紫脲酸铵反应：咖啡因+盐酸+氯酸钾Δ蒸干，残渣遇氨气→紫色四甲基紫脲酸铵；加氢氧化钠试液，则紫色消失。黄嘌呤生物碱共有的反应。4.药理作用小剂量大脑皮层的兴奋性提高，振奋精神，消除疲劳，改善思维活动，提高工作效率。加大剂量使呼吸加深加快，血压上升。用于抢救各种疾病所引起的呼吸、循环衰竭，促进病人从昏迷中苏醒。还可在头痛时应用，多和解热镇痛药合用。功能性饮料茶碱和乙二胺形成的盐，增加茶碱的水溶性氨茶碱其水溶液为碱性，易吸收空气中的二氧化碳析出茶碱沉淀。对平滑肌的舒张作用较强，主要用于支气管哮喘。四、吲哚类生物碱毒扁豆碱：从西非洲出产的毒扁豆中提取的一种生物碱，是最早用于临床的可逆性胆碱酯酶抑制剂，曾在临床上使用多年，用于青光眼的治疗。

四、吲哚类生物碱毒扁豆碱：胆碱酯酶抑制剂；使乙酰胆碱的积聚，从而延长并增强乙酰胆碱的作用毒扁豆碱水杨酸盐：第一个抗胆碱酯酶药，属氨基甲酸芳酯类。无季铵结构，易通过血脑屏障，发挥中枢拟胆碱作用。毒扁豆碱不稳定性毒扁豆酚依色林红毒扁豆碱毒扁豆碱结构改造

三环结构并不是必需的，可以用芳香胺代替引入季铵离子可以增强与胆碱酯酶的结合，同时可降低中枢作用

酯基水解后，则失去抑酶活性，因此甲基氨基甲酸酯部分是抑酶活性结构三环可简化活性结构N原子季铵化溴新斯的明化学名：溴化3-[[(二甲氨基)甲酰]氧基]-N,N,N-三甲基苯胺结构：增强与胆碱酯酶的结合、降低中枢作用芳香环代替三环结构N,N-二甲基氨基甲酸酯不易水解溴新斯的明性质白色结晶性粉末，无臭，味苦，有引湿性，在水中极易溶解，在乙醇或氯仿中易溶，在乙醚中几乎不溶，是可逆性的胆碱酯酶抑制剂在碱性溶液中不稳定红色间二甲氨基苯酚钠重氮苯磺酸溴新斯的明应用本品为季铵类化合物，口服胃肠道难于吸收，非肠道给药后，迅速以原药和水解产物由尿道排出。本品为可逆性的胆碱酯酶抑制剂，临床上主要用于重症肌无力及手术后腹气胀，尿潴留等症。溴新斯的明合成溴新斯的明同型药物溴新斯的明NeostigmineBromide溴吡斯的明PyridostigmineBromide苄吡溴铵BenzpyriniumBromide其他天然产拟胆碱药毛果芸香碱化学名为(3S，4R)-3-乙基-4-[(1-甲基咪唑基-5)甲基]-3H-二氢呋喃酮-2，又名匹鲁卡品植物毛果芸香的叶子中分离出的一种生物碱，本品也可用合成法制得毛果芸香碱性质本品为粘稠的油状液体或结晶，mp.34℃。具吸湿性，本品结构中有两个手性碳原子，具有旋光性。由于五元内酯环上的两个取代基处于顺式构型，空间位阻较大，不甚稳定。在加热或碱中温热时可迅速发生差向异构化，生成无活性的异毛果芸香碱。在稀NaOH溶液中，可被水解开环，生成无活性的毛果芸香酸钠而溶解。

毛果芸香碱失活毛果云香酸钠盐异毛果云香碱毛果芸香碱的结构改造眼组织酯酶氨甲酸酯类似物，水解失活慢，作用时间长前药生物利用度高，化学稳定性强槟榔碱M胆碱受体激动剂槟榔碱结构改造修饰，主要包括四氢吡啶环及其氮原子上取代基及酯基的变化。槟榔碱米拉美林伊他美林沙可美林呫诺美林第一个进入临床研究的槟榔碱噻二唑类衍生物小结M胆碱受体拮抗剂的基本结构和构效关系。托品烷类生物碱、吲哚类生物碱结构特点及结构修饰苯烃胺类及黄嘌呤类生物碱结构特点代表药物：硫酸阿托品、氢溴酸东莨菪碱、盐酸苯海索、盐酸麻黄碱、咖啡因、氨茶碱、毒扁豆碱、溴新斯的明讨论思考1.比较硫酸阿托品和氢溴酸莨菪碱在结构上的异同点，它们具有哪些相同的化学性质？2.安钠咖和氨茶碱的组成各是什么？临床上有何应用？3.用化学方法区别下列各组药物：麻黄碱和莨菪碱咖啡因和山莨菪碱阿托品和东莨菪碱4.M胆碱受体拮抗剂的基本结构和构效关系？模块八

生物碱和苷类药物的性质学习单元单元一、生物碱和苷的性质单元二、生物碱和苷的鉴别

单元一

生物碱和苷的性质（下）

一、托品衍生物二、苯烃胺衍生物三、黄嘌呤衍生物四、吲哚类生物碱五、异喹啉衍生物六、苷五、异喹啉衍生物

（一）黄连生物碱的来源盐酸小檗碱（盐酸黄连素）水溶性or脂溶性性质与应用黄色结晶性粉末，味极苦。季铵碱→水溶性→难通过胃肠道上皮细胞膜→肠道中浓度较高→治疗肠炎。（二）阿片生物碱的来源阿片生物碱阿片生物碱中的主要成分吗啡。对吗啡进行结构修或结构简化→合成镇痛药。中枢性镇痛药又称麻醉性（或成瘾性）镇痛药。1805年从阿片中分离出吗啡，1923年确定了吗啡的化学结构，1952年完成了化学全合成工作。吗啡生物碱ABCDE盐酸吗啡吗啡酸碱性?

吗啡具有哪些可用于鉴别的性质?结构盐酸吗啡1.结构特点①A环为苯环，3位有酚羟基；B环为环己烷；C环为环己烯，6位连有醇羟基。A、B和C环构成部分氢化的菲核。②D环为哌啶环，N上连有甲基；连接A环与C环的氧桥，形成E环氢化呋喃环。③有5个手性碳原子：C5、C6、C9、C13、C14。药用的盐酸吗啡为左旋体，比旋度为-110.0°~-115.0°。

2.理化性质1）酸碱两性2）还原性3）脱水及分子重排4）鉴别反应

1）酸碱两性叔氮原子呈碱性，能与酸生成稳定的盐。如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等。。

3位酚羟基显弱酸性，可与NaOH及Ca(OH)2溶液成盐溶解。碱性酸性2）还原性结构中有酚羟基，易被氧化变质。生成毒性较大的伪吗啡（双吗啡）和N-氧化吗啡。本品在酸性条件下较稳定（pH4时最稳定），日光（紫外线）、重金属离子可催化此反应。制备注射剂防氧化措施：调pH3-5，充氮、二氧化碳驱氧，加亚硫酸氢钠、焦亚硫酸氢钠、抗坏血酸及EDTA-2Na作稳定剂。

双吗啡N氧化吗啡3）脱水及分子重排本品在酸性溶液中加热，发生脱水、分子重排，生成阿扑吗啡。阿扑吗啡用作催吐药。

阿扑吗啡

阿扑吗啡中加入碘试液，可被氧化显翠绿色，再加入乙醚强力振摇后静置分层，水层仍显绿色，而醚层显红色。利用这个反应可检查吗啡中有无杂质阿扑吗啡的存在。

4）显色鉴别反应

与三氯化铁试液反应显蓝色。+稀铁氰化钾试液+三氯化铁试液→蓝色的亚铁氰化铁。区别可待因。与甲醛硫酸试液反应呈紫堇色后变为蓝色。

3.体内代谢肝脏首过效应明显，故常用皮下注射给药方式。体内代谢的主要途径为3或6位羟基与葡萄糖醛酸结合，少量发生N-去甲基反应，少量以原药形式经肾脏排出体外。

4.临床应用作用于阿片受体，产生镇痛、镇咳、镇静作用。临床上主要用于抑制剧烈疼痛，亦用于麻醉前给药。已证实在肠道中存在阿片受体，故能产生便秘的不良反应。因易成瘾，严禁滥用。

以吗啡为先导化合物进行了多方面的结构修饰与改造半合成吗啡衍生物对部分官能团的结构修饰合成镇痛药简化吗啡的结构增强镇痛作用的专属性,降低成瘾性改造部位：3位酚羟基；6位醇羟基；7、8位间双键和17位环状叔氨基。1.半合成吗啡衍生物可待因

吗啡3位酚羟基烷基化通常导致镇痛活性降低：可待因为镇咳药。与吗啡比较,稳定性如何?海洛因3、6位两羟基酯化，其二乙酸酯称为海洛因。镇痛作用强于吗啡，受体激动作用强于吗啡二氢吗啡酮（氢吗啡酮）7、8位间双键氢化还原，6位醇羟基氧化成酮，镇痛作用为吗啡3-5倍。羟基二氢吗啡酮（羟吗啡酮）二氢吗啡酮14位引入羟基，镇痛作用为吗啡10倍，成瘾性也增大。纳洛酮羟基二氢吗啡酮氮原子上甲基换成烯丙基，为吗啡的专一性拮抗剂。丙烯吗啡17位甲基换成烯丙基；镇痛作用降低；有较强的中枢拮抗作用；无成瘾性，可作为吗啡中毒的解毒剂。埃托啡6位与14位之间引入乙烯基桥链；动物实验其镇痛效果为吗啡的1000-10000倍，临床实验为吗啡的200倍。吗啡结构修饰及构效关系3位酚羟基的存在对吗啡的镇痛活性是重要的6位羟基氧化成酮，7,8位双键氢化，14位引入羟基一般使活性增强，毒性也增强N-甲基被烯丙基、环丙甲基、环丁甲基取代得到拮抗剂典型药物盐酸纳洛酮

化学名：17-烯丙基-4,5α-环氧基-3,14-二羟基吗啡喃-6-酮盐酸盐二水合物。

结构中有酚羟基，易被氧化，能与稀铁氰化钾试液反应显蓝绿色；遇三氯化铁试液显淡蓝紫色。与枸橼酸醋酐试液在80℃~90℃水浴共热3~5min，即显紫红色。阿片受体完全拮抗剂，是研究阿片受体的重要工具药物。临床上用于解救吗啡类药物中毒和急性乙醇中毒。

盐酸纳洛酮性质与作用2.合成镇痛药哌啶类氨基酮类吗啡喃类苯吗喃类其他类（1）哌啶类μ受体激动剂，镇痛作用吗啡的l/6～l/8，作用时间较短吗啡和吗啡的构象比,保留了哪几个环?哌替啶第一个合成镇痛药。仅保留A和D环。哌替啶结构修饰镇痛作用增强

改变酯键结构哌替啶结构修饰N上甲基以较大基团取代镇痛作用增强

芬太尼为μ阿片受体激动剂，镇痛作用约为哌替啶的500倍，吗啡的80倍哌啶环与苯环间插入N原子哌替啶结构修饰镇痛作用极大增强

（2）苯基丙胺类（或称氨基酮类）形成类似哌替啶的构像左旋体镇痛作用强，为μ受体激动剂，作用与吗啡相当成瘾性较慢，可应用于吗啡、海洛因的解毒海洛因戒断药——美沙酮1mg美沙酮大概相当于2mg海洛因、4mg吗啡和20mg杜冷丁的效力。与海洛因不同的是，美沙酮在血液内维持一定浓度的时间较长（2-3天），吸毒者服用美沙酮后，可在24至36个小时之内，不会有渴求毒品的感觉。其副作用远远小于海洛因,不会让人过度镇静和产生快感（3）吗啡喃类（去除E环）B／C环呈顺式，C／D环呈反式，与吗啡立体结构相同

C9，C13和C14

的绝对构型与天然吗啡相同，B／C环顺式，与吗啡构象相似

亲脂性增加镇痛作用约为吗啡的4倍

（4）苯吗喃类（去除E、C环）喷他佐辛，为κ受体激动剂，为μ受体弱拮抗剂，具有激动—拮抗双重作用非那左辛，为μ受体激动剂，镇痛作用约为吗啡10倍氟痛新，镇痛作用强于喷他佐辛，并具有安定和肌肉松弛作用典型药物11）化学名：1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐，又名度冷丁。盐酸哌替啶

盐酸哌替啶性质本品为白色结晶性粉末，味微苦、易吸潮，遇光易变质。易溶于水或乙醇，溶于氯仿，几乎不溶于乙醚。mp.186~190℃。本品水溶液用碳酸钠试液碱化，有哌替啶生成，初呈油滴状，放置后渐凝为固体，mp.30~31℃。与苦味酸的乙醇溶液反应，生成黄色沉淀。

盐酸哌替啶的合成典型药物2：枸橼酸芬太尼N-苯基-N-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]丙酰胺枸橼酸盐

具有酰胺键，但由于苯基空间位阻的影响，不易水解，性质较稳定。具有叔胺结构，能与三硝基苯酚试液反应，生成黄色苦味酸盐沉淀，mp173℃~176℃。与甲醛硫酸试液反应，显橙红色。主要在肝脏代谢，代谢产物及约10%的原型药物经肾由尿排出。镇痛作用比吗啡强80倍，比哌替啶强500倍，作用迅速，维持时间短，有成瘾性。适用于术前、术中麻醉，术后镇痛以及各种肿瘤疼痛和慢性疼痛。

枸橼酸芬太尼性质与作用盐酸美沙酮6-二甲氨基-4，4-二苯基-3-庚酮盐酸盐。又名盐酸美散痛，盐酸阿米酮（-）>（+），临床使用（±）。具有叔胺结构，遇甲基橙试液，即生成黄色复盐沉淀。在体内主要代谢途径是N-氧化、N-去甲基化、苯环羟化及羰基还原等。代谢产物仍具镇痛作用且作用时间较长。镇痛效果强过吗啡和哌替啶。适用于各种剧烈疼痛，并有显著镇咳作用。有效剂量与中毒剂量比较接近，安全度小，但成瘾性较小，临床上用于戒除海