中成药调剂技术-中成药调剂常规

任务四药品不良反应监测管理和报告制度一、药品不良反应(一)中药不良反应（ADR）分类中药不良反应是指合格中药在正常用法、用量时出现与用药目的无关的或意外的有害反应，即在预防、诊断、治疗疾病或调节生理功能过程中，人接受正常剂量药物时出现的任何有伤害的和与用药目的无关的反应，包括中成药和中药饮片引起的不良反应。不良反应有毒性作用、副作用、后遗反应、过敏反应、继发反应、特异质反应、药物依赖性、致畸、致癌等。1.毒性作用药物引起的生理生化机能异常和结构的病理变化。2.副作用在治疗剂量下伴随药物治疗作用而发生的一些与防治目的无关的作用。3.过敏反应又称“变态反应”，即少数易致敏的患者对某些药物所发生的抗原抗体结合反应。4.特异质反应指少数人应用某些药物后发生与药物的作用无关的反应。目前医学认为，特异质反应大多是由于个体酶缺陷所致，且与遗传有关。5.致畸作用在妊娠期药物作用于胎儿，影响其正常发育，又称为胎儿毒性或妊娠毒性。6.致癌作用可引起人体发生癌症的物质称为致癌因子，致癌因子一般可以分为遗传因子和环境因子两大类。7.药物依赖性是指某些药物经长期重复应用，停药后产生心理上的渴求，但有些药物停药后会产生病理表现，通常称为“成瘾性”。如罂粟壳等麻醉中药。8.后遗反应是指停止用药后遗留下来的生物学效应，遗留的时间有长有短。

1.药物自身的毒性及用量不当

2.品种混用

3.药材未经炮制或炮制不当

4.配伍不当

5.用药不当或时间过长

6.过敏反应

7.忽视个体差异（二）不良反应原因1、药物自身的毒性及用量不当

在中医药发展的几千年进程中，我们的先人不断地总结经验，早在西汉时期就出现了一部中药学专著《神农本草经》，上面收载有365种中药材，并根据药性把他们分成了上、中、下三品，上品120种，为君，能补养，无毒，可多服久服；中品120种，为臣，能治病补虚，无毒或有毒，斟酌使用；下品125种，为佐使，专治主病，能除寒热邪气破积聚，多毒，不可久服。

《中国中药杂志》曾报道过1例马钱子治疗椎间盘突出而致死亡的病例。患者前后三次口服含制马钱子的中药粉末，其中制马钱子的含量分别为1g、1.5g、2g，前两次口服后未有任何不适症状，第三次口服后出现心慌、胸闷、抽搐、心率加快等症状，继而心搏骤停，经抢救无效死亡。

马钱子主含生物碱，生品含士的宁，约1.20%～2.20%，成人1次服士的宁5～10mg即可发生中毒现象，30mg可致死亡，而且其治疗剂量与中毒剂量十分接近。但在上例中，患者3次的用药量已超出了中毒量。由此可见，在临床应用时对某些有毒的中药应严格控制剂量。2、品种混用

中药来源广泛、品种繁多、成分复杂，而不同科属的同名中药在毒性上也有差异。

（1）关木通为马兜铃科植物东北马兜铃的干燥藤茎，所含马兜铃酸亦称木通甲素是关木通的主要成分之一，长时间低剂量给药可在体内蓄积而导致肾损害，而川木通为毛茛科植物小木通或绣球藤的干燥藤茎，主要成分为绣球皂苷和糖苷等；木通来源于木通科植物木通或其同属植物的干燥藤茎，主含木通皂苷有利尿作用，无肾毒性。（2）桑寄生本无毒，但寄生在有毒植物上的桑寄生就会含有相应的有毒成分。

3、药材未经炮制或炮制不当

（1）某患者因风湿性关节炎服草乌散，其中含未经炮制的生草乌2g，出现肢麻、口唇紫绀、呼吸急促、四肢厥冷而入院急救脱险。草乌、川乌主要含毒性成分乌头碱，乌头碱中毒主要是针对神经系统，一般中毒量为0.2mg

，致死量为2～4mg。（2）炮制不当：以朱砂为例，其加工时需要水飞，即不断加水研磨，才能得到红色细粉的正品，而现在采用机械加工，使用球磨机研磨后，所得细粉发黑，说明已有游离汞产生，会起中毒反应。4、配伍不当

（1）中药配伍禁忌的“十八反、十九畏”中所列的药物不能混合使用，否则会产生毒性或严重的不良反应。（2）中西药也有配伍不当的情况，导致药效降低，甚至产生不良反应。特别是中西药配伍上处于无章可循状态，可能会有配伍不当的情况，导致药效降低，甚至产生不良反应。①有资料表明，复方丹参注射液与0.9%氯化钠溶液合用会使不溶性微粒明显增多；②双黄连与氨苄青霉素混合后颜色变深；

③刺五加注射液、参麦注射液与0.9%氯化钠溶液混合后，混合液中2～10μm的微粒数明显增加。④一些含有机酸的中药如山楂、乌梅生脉散、五味子、保和丸等药物不宜与磺胺类西药合用，因这些药物可酸化尿液，使磺胺类药物的溶解度降低，致使尿中有结晶析出，引起泌尿道损伤或出血⑤含钾的中药如夏枯草、白茅根与安体舒通、氨苯喋啶合用时，易产生高血钾；⑥大黄及其制剂不宜与复方甘草合剂同服，因大黄中的鞣质与甘草酸反应生成沉淀，影响疗效。⑦含朱砂（含Hg2+)的中成药，如朱砂安神丸、健脑丸、梅花点舌丸、人丹、七珍丹、七厘散、紫雪丹、苏合香丸，冠心苏合丸等不宜与具有还原性西药，如溴化钾、溴化钠、碘化钾、碘化钠、硫酸亚铁、亚硝酸盐等同服；因为它们在胃肠道中可生成具有毒性的溴化汞或碘化汞沉淀物，引起赤痢样大便，导致药源性肠炎。⑧含激素成分的中药主要有甘草、鹿茸、人参，以及鹿茸片、参茸丸、甘草浸膏片、脑灵素等均有糖皮质激素样作用，可使血糖升高（人参作用较弱），减弱降血糖药的疗效；故不宜与降血糖药合用。⑩麻黄和氨茶碱均为平喘药，有松弛支气管平滑肌作用，但两者合用效果不如单一使用，而且毒性增加1～3倍，可引起恶心、呕吐、心动过速、心律失常等；麻黄及其制剂也不宜与洋地黄、地高辛等强心药配伍，因麻黄碱能兴奋心肌而致心律加快，故可增加强心药对心脏的毒性。

5、用药不当或时间过长

中药用药方法、途径不当，煎服等因素比较麻烦，容易引起问题。（1）某患者，因关节疼痛服药，其中有川乌、地龙、南星、生地等，因服药后大量饮酒，约90min后出现肢体强直、阵发性抽搐、牙关紧闭、口唇紫绀，抢救无效死亡。（2）一般毒性中药长时间煎煮可以降低毒性，如乌头宜久煎。但也有例外，如山豆根煎煮时间越长，毒性越强。。（3）很多中药服用时间过长，易出现依赖性和蓄积中毒。如以大黄为君药的排毒养颜胶囊长期服用会导致继发性便秘。（4）服用朱砂安神丸可以降血压、安神，但服用过久，可以造成慢性汞蓄积中毒，损害肝肾功能。又如含有朱砂的中成药活络丸、冰硼散、安宫牛黄丸、紫雪丹、冠心苏合丸等，长期服用可出现慢性汞中毒症状:失眠多梦、记忆力减退、蛋白尿、甲状腺肿大等，严重者可出现心、肝、肾及脑中毒。6、过敏反应

一般情况下使用中药较少发生过敏反应，但近年来也有相关的报道。（1）资料报道，4岁女孩因咳嗽，用急支糖浆发生过敏反应。患者眼睑及口唇肿胀，面部、躯干及四肢散在大小不等的红色丘疹，瘙痒，经抗过敏治疗后症状消失。临床上急支糖浆的使用已有许多年，发生过敏反应的病例极其罕见，其致病机制尚待进一步研究。

云南白药、牛黄解毒丸、羚翘解毒丸、六神丸等，易引起过敏反应，轻者出现皮肤瘙痒、固定性红斑等，严重者可出现剥脱性皮炎、上消化道出血和内脏损害。

（2）临床上对静脉滴注清开灵注射液产生过敏反应的报道已有多起，从资料分析，可能与药物组成、个体差异有关。静脉滴注路路通和刺五加注射液产生过敏反应的致病机制也可能与此有关。

因此，临床上使用中药、中成药特别是中药注射液也应注意观察，对产生过敏反应及时发现，及时停药，及时治疗，同时应进行中药不良反应的临床检测，确保用药的安全、合理、有效。7、忽视个体差异

个体对中药的耐受性差异很大，尤其是病理状态或疲劳营养不良时更为明显，另外妇女哺乳期就对许多药物反应敏感。婴幼儿：肝功能、肾功能、中枢神经系统等发育尚未完善，对药物的处理功能不如成年人，容易产生不良反应。应小量应用，选用作用较缓和的药物。老年人：肾功能下降，肾血流量减少，影响体内药物的排泄；而肝药酶活性降低，使血中药物浓度增高或消除延缓，再者老年人有多发疾病和营养欠佳倾向，用药品种较多导致不良反应率增高。用量应减量，慎用毒性、作用剧烈药物。孕期妇女：慎用中药，特别是作用剧烈或含毒性的药物，以防引起对胎儿的致畸或流产等不测，另外，哺乳期妇女用药也要注意。防止中药、中成药不良反应的方法1、对中药进行全面评价与认识2、提高中药质量和研究水平3、合理用药4、不良反应预防与监测

1、对中药进行全面评价与认识（1）经研究发现，有一些药材中的毒性成分可使人体内某些酶系统失活，造成组织内细胞机能和代谢发生障碍而引起中毒反应，如氰苷类果仁可抑制细胞色素氧化酶活性，造成细胞窒息。（2）某些生物碱通过使神经递质的释放、灭活或使受体功能发生障碍引起中毒，如毒蕈碱、毒扁豆碱等抑制体内胆碱酯酶，使神经突触和运动终板部位的乙酰胆碱蓄积，使神经由过度兴奋而转为衰竭等。（3）含重金属元素的矿物类药材较易引起不良反应。

2、提高中药质量和研究水平

中药材在采集、炮制过程中都有严格的要求，如果处理不当就会影响中药材的质量。

中药制剂的选择应根据临床的需要、药物的性质、用药对象及用药剂量为依据，经预试验后确定。药物随剂型的改变，其毒性、理化性质和药效也随之改变。

中药不良反应尤其是过敏反应增多的一个主要原因就是中药剂型增多，特别是注射剂。许多药物在传统用法中无过敏反应，改为注射剂后出现过敏反应。这可能是在传统方剂上各味中药的药效与毒性在相互作用下，使其药效增强而毒性降低。因此，在临床上使用方剂较使用注射剂出现的不良反应少。

对中药有效成分、药性、毒理作用等不甚明了的情况下，轻易改变剂型，特别是在缺乏科学依据和有效的内在质控的情况下制成的注射剂，应用后易发生不良反应。3、加强合理用药

首先在诊治时要辨证施治，严格按照配伍要求合理用药，在方剂中要注重疗效，合理组方，组方越大（药味越多），则发生不良反应的几率也越大。使用毒性较大的药时，在剂量上要慎重。在确定疗效的情况下，组方小和用药的剂量适当，可减少不良反应的发生。

在中西药合用时应审慎，使用不当更易引起不良反应且易引发药源性疾病。如在使用治疗剂量的消渴丸致低血糖昏迷的报道，就是因为其配方中除中药成分外，还含有优降糖（格列苯脲），在糖尿病患者肾功不全时，易引起蓄积中毒而发生低血糖昏迷。

在治疗时，药物剂量的使用应因人而异，如老年人、婴幼儿、孕妇等，应根据药物代谢特点用药，对过敏体质人群应更加慎重，以防出现严重后果。

4、不良反应预防与监测

健全药品不良反应监测，及时获得第一手临床资料及ADR资料，加强重点科室的ADR监测。ADR（AdverseDrugReaction）在按规定剂量正常应用药品的过程中产生的有害而非所期望的、与药品应用有因果关系的反应。(一)药品不良反应监测的概念及意义药品不良反应监测是对合格药品在正常用法、用量时出现与用药目的无关或意外的有害反应进行的监督和考察。

药品管理法规定：国家实行药品不良反应报告制度。药品生产企业、药品经营企业和医疗机构必须经常考察本单位所生产、经营、使用的药品质量、疗效和反应。发现可能与用药有关的严重不良反应，必须及时向当地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门和卫生行政部门报告。国家药品不良反应监测中心承办全国药品不良反应监测技术工作，在国家食品药品监督管理局的领导下履行以下主要职责： （一） 承担全国药品不良反应报告资料的收集、评价、反馈和上报工作；   （二） 对省、自治区、直辖市药品不良反应监测中心进行技术指导；   （三） 承办国家药品不良反应信息资料库和监测网络的建设及维护工作；  （四） 组织药品不良反应宣传、教育、培训和药品不良反应信息刊物的编辑、出版工作；   （五） 参与药品不良反应监测的国际交流；   （六） 组织药品不良反应监测方法的研究。

我国的药品不良反应监测体系的建立1985年

ADR监测工作列入正式法规：药品法1989年国家ADR监测中心正式成立，随后陆续建立各级监测组织、机构1994年重点监测医院达85家1997年正式申请为WHOADR监测中心成员国，次年批准1999年发布《ADR监测工作管理办法（试行）》2001年新版药品法，强制报告制度2002年药品法实施条例、药品不良反应信息通报2004年发布《ADR监测工作管理办法》2007年药品不良反应/事件应急预案2011年修正后的药品不良反应报告和监测管理办法近年来我国主要药物不良事件2001年，乙双吗啉治疗银屑病→白血病2002年，苯甲醇→儿童臀肌挛缩症2003年，甘露聚糖肽-+严重不良反应(死亡)2004年，葛根素注射液→溶血现象2005年，“莲必治注射液”、“穿琥宁注射液”“非甾体类抗炎药”等品种，修改药品说明书的措施近年来我国主要药物不良事件2005年，“千柏鼻炎片”、氯霉素眼药水”等12个品种，由非处方药转换为处方药2006年5月，齐二药事件2006年6月，暂停鱼腥草注射液等7个注射剂品种的使用和审批2006年9月，通报“警惕加替沙星引起血糖异常、阿昔洛韦与急性肾功能衰竭有关联、利巴韦林的安全性问题”你认为可疑药品不良反应/事件请尽快报告！报告的原则可疑即报①新药的一切可疑反应,包括轻微反应在内,许多国家把批准上市5年以内的仍作为“新药”对待。②既有的或熟知(注:药品上市>5年)的药品所有的严重或非预期(不寻常)的可疑ADR(注:我国是指致死、致癌、致畸、致敏、致残、危及生命者)。③某种已知ADR的发生率呈现上升时。④所有可疑的药品－药品相互作用、药品－食物或药品－食物添加剂(包括草药与辅料)的相互作用。⑤特殊的有意义的ADR和药品滥用、妊娠与哺乳期的用药。报告的时限死亡病例

严重的或新的一般的随访信息立即报告15日内30日内及时《药品不良反应报告和监测管理办法》第17条药品生产、经营企业和医疗机构应当配合药品监督管理部门、卫生行政部门和药品不良反应监测机构对药品不良反应或者群体不良事件的调查，并提供调查所需资料。第18条药品生产、经营企业和医疗机构应当建立并保存药品不良反应报告和监测档案。档案：纸质报表或者电子报表，按照报告编码保管。与原办法报告要求比较：报告单位不变（19条）ADR的报告范围不变（20条）ADR的报告时限有所变化（21条）明确了各级监测机构对个例报告的评价责任和时限要求（24-26条）增加了对死亡病例的调查评价要求（企业22条、监测机构24-25条）个例报告报告单位及基本要求：第19条药品生产、经营企业和医疗机构应当主动收集药品不良反应，获知或者发现药品不良反应后应当详细记录、分析和处理，填写《药品不良反应/事件报告表》（见附表1）并报告。个例报告药品生产企业药品经营企业医疗机构市县监测机构严重:3个工作日内审核评价其他:15个工作日内审核评价个例药品不良反应的报告及评价程序严重:7个工作日评价

死亡:评价SFDA/MOH省级监测机构国家监测中心报告时限（21条）死亡：立即严重：15日新的：15日一般：30日随访：及时个例报告个例评价要求（24-26条）市县卫生市县ADR省卫生国家ADR卫生部医疗机构经营企业生产企业调查15个工作日报告及时评价，必要时现场调查调查报告

15日内死亡病例调查及评价程序（第22、24-26条）市县药监国家局省级ADR省级药监个例报告医院信息：***医院公告栏：公告通知和预警信息提醒信息：反馈的上级要求补充材料对象：药品、器械所有功能树药品不良反应/事件报告管理首次报告严重跟踪报告报告表检索报告表评价（监测机构）报告查重暂存报告补充材料管理修改申请管理国家药品不良反应监测系统药品不良反应/事件报告表的基本信息报表正文内容信息药品不良反应/事件报告表的基本信息报告类型：新的□一般□严重□编码（自动生成）:*************报告单位类别：医疗机构□经营企业□生产企业□个人□其他□新的：是指药品说明书中未载明的不良反应或说明书中已有描述，但不良反应发生的性质、程度、后果、频率等与说明书描述不一致甚至更严重的，按照新的药品不良反应处理。

符合：1、时间关系

2、是否符合已知反应类型3、停药后反应减轻4、是否再次使用怀疑药品出现相同不良反应

5、不能用病程进展等因素解释；排除输液反应评价结论：很可能严重不良反应跟踪报告

严重跟踪报告：即对已上报的同一药品的严重不良反应报告进行后续新增病例报告，报告时，在弹出的对话框搜索到原始报告后，在原始报告上进行修改、补充资料后保存即可提交。选择原始报告药品群体不良事件定义：是指同一药品在使用过程中，在相对集中的时间、区域内，对一定数量人群的身体健康或者生命安全造成损害或者威胁，需要予以紧急处置的事件。同一药品：指同一生产企业生产的同一药品名称、同一剂型、同一规格的药品。药品群体不良事件医疗机构经营企业生产企业调查结果7日内报告县级药监县级卫生省级药监省级卫生市级药监市级卫生电话、传真、在线，立即报