吡啶丙氨酸及其衍生物的合成

吡啶丙氨酸及其衍生物的合成

根据这项研究，磺酰胺-氨基丙烯酸可取代氨基丙烯酸对酶活性的重要影响，并可改变氨基丙烯酸的生物活性以及这些氨基酸的酶分解产物。为此,合成化学家对吡啶丙氨酸及其衍生物的合成进行了研究。研究得比较多的是合成2-吡啶丙氨酸和3-吡啶丙氨酸及其N-Fmoc和N-Boc保护的衍生物。而对4-吡啶丙氨基酸及其N-Fmoc和N-Boc保护的衍生物的合成报道则非常少见,更未见全合成的报道。现在,我们报道以4-氯甲基吡啶和2-乙酰氨基丙二酸二乙酯为原料,经缩合、水解、拆分及上保护基等一系列反应,合成N-Fmoc-D-4-Pyridylalanine、N-Fmoc-L-4-Pyridylalanide、N-BocD-4-Pyridylalanine及N-BocL-4-Pyridylalanide,并对结构进行旋光度、核磁共振、红外、元素分析测试得到确证。1红外光谱测试实验所用的试剂均为化学纯。用WRS-1型熔点仪(上海物理光学仪器厂)测试熔点,温度计未经校正;旋光光度仪为PERKIN-ELMER;用日本岛津LC-9A高效液相色谱仪测定光学纯度;在BrukerUX-500(500MHz)仪上测定核磁共振氢谱,以TMS为内标;红外光谱仪为NICOLETMAGNA-IR550,KBr压片。TLC展示剂(V/V)A:氯仿∶甲醇∶乙酸=85∶10∶5;B:正丁醇∶冰醋酸∶水=4∶1∶2233.12基丙二酸二乙酯溶液干燥的无水乙醇450ml和金属钠14.0g(0.60mol)搅拌反应,钠作用完后,冷却至60～65℃,加乙酰氨基丙二酸二乙酯72.8g(0.335mol)。搅拌30min,加入50g4-氯甲基吡啶盐酸盐,回流30min。过滤,滤液浓缩至干,加氯仿溶解。用6mol/L盐酸提取,酸液中和至pH=6.用乙酸乙酯提取3次,无水硫酸镁干燥,浓缩,析出针状晶体,过滤得白色固体52.2g(55.8%),mp:120～122℃,Rf=0.67(展开剂为A),3.22氯氧化纳的制备2-(4’-吡啶甲基)-2-乙酰氨基丙二酸二乙酯195.3g(0.634mol)溶解在乙醇1395ml和6mol/L氯氧化纳116ml中,室温搅拌2h,加6mol/L的盐酸111ml,回流4h,蒸去溶剂,加水溶解。调pH=7,用乙酸乙酯提取,无水硫酸镁干燥,过滤,滤液浓缩至小体积,析出颗粒状晶体,过滤得白色固体121.0g(80.0%),mp:94～96℃,Rf=0.42(展开剂为A),3.3糜蛋白酶蛋白提取2-乙酰氨基-3-(4’-吡啶基)丙酸乙酯57.0g(0.241mol)溶于磷酸缓冲液2000ml中,用2mol/L的氢氧化钠调pH=6.5～7,温度为26～30℃,加糜蛋白酶0.25g,保持pH不变,稳定一段时间,再补加糜蛋白酶0.1g,搅拌3h,用TLC检测终点,终点到后,浓缩至小体积,用氯仿提取。然后分别对两相进行处理:(1)氯仿相用冷水洗涤一次,无水硫酸镁干燥,过滤,浓缩得到黄色的油状物为D-2-乙酰氨基-3-(4’-吡啶基)丙酸乙酯(3)35.5g,通入Hcl气体得其盐酸盐,mp:179～180℃,Rf=0.51(展开剂为B),[α](2)水相用盐酸酸化至pH=6.0,浓缩,乙醇提取,除去溶剂,得到带粘性的固体L-2-乙酰氨基-3-(4’-吡啶基)丙酸(4)30.0g,重结晶,得白色固体,mp:192～194℃,Rf=0.27(展开剂为B),[α]3.4mol/l-4-mol/l的合成D-2-乙酰氨基-3-(4’-吡啶基)丙酸乙酯6.5g(0.027mol)和6mol/L的盐酸70ml加热,搅拌回流1h,浓缩至干,得白色固体5.5g(83.5%),mp:210～221℃,Rf=0.12(展开剂为B),光学纯度ee=99.7%,[α]3.5l-4-甲基苯基-2-,l,4-四氢-3,5.6%的合成L-2-乙酰氨基-3-(4’-吡啶基)丙酸5.1g(0.024mol)和6mol/L的盐酸50ml,搅拌回流45min,浓缩至干,得到白色固体5.6g(95.6%),mp:236～240℃,Rf=0.12(展开剂为B),光学纯度ee=99.2%,[α]3.6植生混凝土中n-fmp-4-lm-2-ms,ld50-1,3,4-l-4-甲基苯磺酸酯2-芳环甲基振动D-4-吡啶丙氨酸盐酸盐15g(0.063mol)溶于水和丙酮溶液270ml中,用4mol/L氢氧化钠溶液调pH8～9,滴加Fmoc.osu20.1g(0.060mol)的丙酮溶液,滴完后,再搅拌4h,用乙醚洗一次,用4mol/L盐酸调pH2-2.2,析出细粒状白色固体,过滤,得白色固体23.9g(98.1%),mp:212～214℃,Rf=0.25(展开剂为A),[α]红外谱图:KBr压片芳环骨架振动V元素分析计算值:C71.13%,H5.15%,N7.22%测定值:C71.45%,H5.10%,N7.29%3.7n-fmoc-l-4-压片芳环骨架振动-1,3,4-l-4-芳环-5-芳环-5-芳环-5-芳环-5-芳环-5g7.5g-7,5.7%-4-芳环-5g-5g-7.5g-7.5g-7.5g-7.5g-7.5g-7.5g-7.5g-7.5g-7.5g-7.5g-7.5g-7.5g-7.5g-7.5g-7-芳环-5g-7-芳环-5g-7.5g-7.5g-7.5g-7.5g-7.7%-吡啶氢-7-羟基甲基-4-芳环-5g-7-芳环-5g-7.5g-7.5g-7.5g-7.5g-7.5g-7.5g-7.5g-7.5g-7.5g-7.5g-7.5g-7.5g-7.5g-7.5g-7.5g-7.5g-7.5g-7.5g-7.5g-7.5g-7.5g-7.5g-7.5g-7.5g-7.5g-7.5g-7.5g-7.5g-7.5g-7.5g-7.5g-7.5g-7.5g-7.5g-7.5g-7.5g-7.5g-7.5g-7.5g-7.5g-7.5g-7.5g-7.5g-7.5g-7.5g-7.5g-7.5g-7.5g-7.5g-7.5g-7.5g-7.5g-7.5g-7.5g-7.5g-7.5g-7.5g-7.5g-7.5g-7.5g用合成化合物(7)相同的方法,D-4-吡啶丙氨酸盐酸盐6.5g(0.027mol)得化合物(8)9.5g(89.6%),mp:216～218℃,Rf=0.25(展开剂为A),[α]红外谱图:KBr压片芳环骨架振动V元素分析计算值:C71.13%,H5.15%,N7.22%测定值:C71.45%,H5.10%,N7.29%3.8调控ph89D-4-吡啶丙氨酸盐酸盐28.8g(0.121mol)溶于水和叔丁醇120ml,用4mol/L氢氧化钠溶液调pH8～9。滴加(Boc)红外谱图:KBr压片芳环骨架振动V元素分析计算值:C58.65%,H6.77%,N10.53%测定值:C58.68%,H6.78%,N10.55%3.9n-fmo-n-l-4-芳环骨架振动元素2,5,5-芳环-3-甲基-4-芳环-5,5,5-芳环-3-芳环-5-芳环-5-芳环-5-芳环-5-芳环-5-芳环-5-芳环-5-芳环-5-芳环-5-芳环-5-芳环-5-芳环-5-芳环-5-芳环-5-芳环-5-芳环-5-芳环-5-芳环-5-芳环-5-芳环-5-芳环-5-芳环-5-芳环-4-芳环-5-芳环-4-芳环-5-芳环-5-芳环-5-芳环-4-芳环-5-芳环-5-芳环-4-芳环-5-芳环-4-芳环-5-芳环-4-芳环-5-芳环-5-芳环-5-芳环-4-芳环-5-芳环-5-芳环-4-芳环-5-芳环-5-芳环-5-芳环-4-芳环-5-芳环-5-芳环-5-芳环-4-芳环-5-芳环-5-芳环-4-芳环-5-芳环-5-芳环-5-芳环-4-芳环-5-芳环-5-芳环-5-芳环-4-芳环-5-芳环-5-芳环-4-芳环-5-芳环-5-芳环-5-芳环-4-芳环-5-芳环-5-芳环-5-芳环-4-芳环-5-芳环-5-芳环-5-芳环-4-芳环-5-芳环-5-芳环-5-芳环-4-芳环-5-芳环-5-芳环-5-芳环-5-芳环-4-芳环-5-芳环-5-芳环-5-芳环-5-芳环-4-芳环-5-芳环-5-芳环用合成化合物(9)相同的方法,L-4-吡啶丙氨酸盐酸盐10g(0.042mol)得化合物(10)6.3g(56.6%),mp:224～226℃(文献值217℃红外普图:KBr压片芳环骨架振动V元素分析计算值